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Stevens-Johnson综合征 (SJS) 和中毒性表皮坏死松解症 (TEN)

作者:

Mercedes E. Gonzalez

, MD, University of Miami Miller School of Medicine

最后一次全面审校/修订者 5月 2017| 内容末次修改日期 7月 2017
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Steven-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)是严重的皮肤过敏反应。药物,尤其是磺胺类药物、抗癫痫药和抗生素是最常见的原因。斑疹迅速扩展并融合,导致表皮水疱、坏死和松解。根据原发皮损表现和临床综合征可得到明确诊断。治疗主要是支持治疗;环孢素,血浆置换或IVIG,以及早期糖皮质激素冲击治疗均已用于治疗。儿童死亡率高达7.5%,成人中高达20%~25%,早期治疗可降低死亡率。

Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的临床表现类似,只是皮损分布有所不同。依照普遍接受的定义,SJS受累面积<体表面积的10%,而TEN则>体表面积的30%;15%~30%体表面积受累的认为是SJS/TEN重叠。

本病的发生率为1~5人/100万。在 Pneumocystis jirovecii接受骨髓移植者、肺孢子菌感染的HIV患者、系统性红斑狼疮患者和其他慢性风湿性疾病患者中,此二病的发生率及严重程度均更高。

病因

超过50%的SJS和95%的TEN由药物引起。最常见的致敏药物包括:

  • 磺胺类药物(比如:磺胺甲基异噁唑、柳氮磺胺吡啶)

  • 其他抗生素(比如:氨基青霉素【通常是氨苄西林或阿莫西林】、氟喹诺酮类、头孢菌素)

  • 抗癫痫药(比如:苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸盐、拉莫三嗪)

  • 其他单药(比如:吡罗昔康、别嘌呤醇、氯美扎酮)

除药物之外,其他病因有:

  • 感染(多数是Mycoplasma pneumoniae肺炎支原体感染)

  • 疫苗接种

  • 移植物抗宿主疾病

有少数病例无法确定病因。

病理生理

SJS和TEN确切的发病机制尚未明确;有一种理论认为,某些患者体内药物代谢异常(比如无法清除活性代谢产物)诱发针对角质形成细胞内药物抗原的T细胞介导的细胞毒反应。CD8 + T细胞已被确定为水疱形成的重要介质。

近期研究发现细胞毒T细胞和NK细胞释放的粒溶素可能影响角质形成细胞的死亡;疱液内粒溶素浓度与疾病严重程度相关。另一种理论是Fas(一种诱导凋亡的细胞表面受体)和其配体,尤其是来自单一核细胞的可溶性Fas配体之间的相互作用,导致细胞死亡和水疱形成。已认为SJS / TEN有遗传倾向。

症状和体征

在开始服药后的1~3周内,患者可出现一系列的前躯症状,包括发热、不适、头痛、咳嗽以及角膜结膜炎。随后突然出现斑疹,常呈靶样,多分布于面部、颈部和躯干上部。这些斑疹可同时发生于身体任何部位,融合成松弛大疱,1~3天后剥脱。指甲与眉毛可能随表皮一起脱落。掌跖部位可受累。皮肤、黏膜及眼睛疼痛是常见的表现。有些病例中,弥漫性红斑是TEN的首发皮肤异常。

重症TEN患者可出现压迫部位大片表皮从体表剥脱(尼氏征),暴露出湿润、疼痛、潮红的糜烂面。除皮肤剥脱外,90%的患者同时伴有疼痛性的口腔结痂和糜烂、角膜结膜炎和外生殖器受累(比如:尿道炎、包茎、阴道粘连)。支气管上皮亦可能脱落,引起咳嗽、呼吸困难、肺炎、肺水肿和低氧血症。此外,还可能出现肾小球肾炎和肝炎。

诊断

  • 临床评估

  • 常需皮肤活检

根据皮损形态及症状的快速进展可作出明确诊断。松解皮肤的组织学检查可显示表皮坏死这一特征性改变。

SJS和早期TEN的鉴别诊断包括多形红斑、病毒疹和其他药疹;随着病程进展,临床上常可鉴别出SJS/TEN,以剧烈疼痛和皮肤剥脱为特点。TEN后期,鉴别诊断包括以下内容:

儿童TEN相对少见,需与 葡萄球菌性烫伤皮肤综合征鉴别,需注意黏膜是否受累和危险因素,比如用药史和临床可疑的金黄色葡萄球菌感染。

预后

重度中毒性表皮坏死松解症与大面积烧伤相似;患者急性起病,可能无法进食或睁眼,丢失大量体液和电解质。发生感染、多器官衰竭乃至死亡的风险极大。通过早期治疗,生存率可达90%。TEN的严重程度评分( {blank} 中毒性表皮坏死松解症疾病严重度评分(SCORTEN))根据入院24小时内的表现,通过7项独立危险因素进行系统评分,进一步评估患者个体的死亡率。

表格
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中毒性表皮坏死松解症疾病严重度评分(SCORTEN)

危险因素*

评分

0

1

年龄

<40岁

40岁

合并肿瘤

心率(次/分)

<120

120

血清尿素氮,mg/dl(mmol/L)

28 (10)

> 28 (10)

皮肤松解面积

<10%

10%

血清碳酸氢盐,mEq/L(mmol/L)

≥ 20 (20)

< 20 (20)

血糖, mg/dl(mmol/L)

250 (14)

> 250 (14)

*危险因素越多,评分越高,死亡率越高:

  • 0–1=3.2%(CI:0.1~16.7)

  • 2=12.1%(CI:5.4~22.5)

  • 3=35.3%(CI:19.8~53.5)

  • 4=58.3%(CI:36.6~77.9)

  • 5=>90%(CI:55.5~99.8)

CI=可信区间

数据来自于Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M等:SCORTEN:中毒性表皮坏死松解症疾病严重度评分。Journal of Investigative Dermatology_115:149-153,2000.

治疗

  • 支持治疗

  • 环孢霉素

  • 可血浆置换或者静脉滴注免疫球蛋白(IVIG)

如果SJS或TEN能及早诊断,在皮肤科病房或ICU进行治疗,治愈率是最高的;而重度患者则可能需要在烧伤病房治疗。眼科会诊和专业的眼部护理对眼部受累的患者必不可缺。立即停用可疑致敏药物。患者需要隔离以减少感染源暴露,同时应积极补充水电解质、血液成分和营养支持。皮肤护理应及时处理继发的细菌感染,按重度烧伤做日常护理。是否预防性系统使用抗生素存在争议,一般避免使用。

Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的药物治疗仍存在争议。环孢素(3~5mg/kg po qd)抑制CD8细胞,缩短进展病程2~3天,从而可能降低死亡率。糖皮质激素的使用一直存在争议,很多专家认为会因增加感染几率和掩盖败血症风险而增加死亡率。然而,最近报道显示早期糖皮质激素冲击治疗可改善眼部预后。

可以考虑血浆置换用以去除活性药物代谢物或抗体。早期大量IVIG 2.7g/kg,3天以上可以阻断抗体和Fas配体。虽然使用高剂量IVIG治疗TEN有显著疗效,但一些小样本队列的临床试验结果却与之相反,一项回顾性研究显示对死亡率没有改善,甚至比预期更高(1)。

治疗参考文献

  • Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al: Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine.(对比静脉注射免疫球蛋白和环孢菌素用于治疗Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解的回顾性研究)J Am Acad Dermatol71(5):942-947,2014.DOI:10.1016 / jaad.2014.07.016

关键点

  • > 50%的SJS和高达95%的TEN由药物引起,但感染,疫苗接种,和移植物抗宿主疾病也是潜在的原因。

  • 如果缺乏典型的临床表现(如靶形损害进展为大疱,眼粘膜受累,尼氏征,大片脱屑),可通过活检(显示坏死上皮)确诊。

  • 早治疗降低死亡率。

  • 除轻症病例,需在烧伤病房治疗SJS / TEN,并加强支持治疗。

  • 如果眼睛受到影响,请咨询眼科。

  • 考虑环孢素,对于危重症病例可能需要血浆置换。

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