默沙东 诊疗手册

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概述

作者:

Paul M. Maggio

, MD, MBA, Stanford University Medical Center

最后一次全面审校/修订者 1月 2020| 内容末次修改日期 1月 2020
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主题资源

脓毒症是一种威胁到生命的器官功能障碍综合征,感染后机体调节异常是发病的关键。脓毒性休克时,组织灌注显著下降,可发生急性的多脏器功能衰竭,包括肺、肾脏和肝脏。对于免疫正常患者,常见病因包括各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。对于免疫功能受损患者,病因可能是不常见的细菌或真菌。症状包括发热、低血压、少尿和意识障碍。诊断主要依靠临床和病原体培养结果。早期识别和早期治疗至关重要。治疗包括积极的液体复苏、应用抗生素、外科清除感染或坏死组织、并行脓液引流,以及支持治疗

(见♦休克♦和♦静脉液体复苏♦)

脓毒症 包含一大类疾病,疾病死亡风险从10%到> 40%不等,取决于病原体和宿主因素,以及能否及时识别并提供适当治疗。

脓毒性休克 是一种严重的脓毒症,循环和/或细胞代谢的严重紊乱导致其死亡率明显升高。脓毒性休克存在持续性低血压(指尽管进行了充分的容量复苏,但仍需要使用升压药维持平均动脉压≥65mmHg,以及血清乳酸水平仍然> 18mg/dL[2mmol/L][1]) .

全身炎症反应综合征(SIRS)的定义包含了特定的生命体征异常和实验室检查异常,一直用于识别早期脓毒症。然而,把SIRS标准作为患者死亡风险增加与否的依据,其敏感性和特异性都不好,这是使用SIRS时最需考虑的问题。SIRS通常是生理性反应而非病理性反应,这可能是特异性不好的原因。

参考文献

病因

大多数脓毒性休克是院内感染导致的,感染病原体包括革兰氏阴性杆菌和革兰氏阳性球菌,常发生于免疫功能受损、合并慢性病以及虚弱的患者。念珠菌 Candida或其它真菌感染导致的脓毒性休克罕见。近期有过手术的患者,如果发生脓毒性休克,术后感染(深部或浅表感染)是可能的病因。金黄色葡萄球菌和链球菌的细菌毒素可以导致休克,但极为罕见,临床表现也极为特别,称为中毒性休克综合征

脓毒性休克常易发生于新生儿(见♦新生儿脓毒症♦、老人和孕妇。易感因素包括

  • 白细胞减少症(尤其是与癌症相关或细胞毒性药物治疗所致)

  • 有创设备(包括气管内导管,血管内导管或导尿管,引流管,及其他异物)

  • 之前使用过抗生素或糖皮质激素治疗

常见的感染部位包括肺、泌尿道、胆道和胃肠道。

病理生理

脓毒性休克的发病机制尚不明确。炎症刺激(如细菌毒素)触发促炎介质的产生,包括肿瘤坏死因子(TNF)和白介素(IL)-1。这些细胞因子促使中性粒细胞与内皮细胞黏附,从而激活凝血机制,生成微血栓。炎症刺激也会导致其它许多介质的释放,包括白三烯、脂质氧化酶、组胺、缓激肽、5-羟色胺和白介素-2。抗炎介质如白介素-4和白介素-10,与上述促炎因子对抗,产生负反馈机制。

早期,动脉和小动脉扩张,外周动脉阻力下降,心排出量明显增加,此阶段称为“暖休克”。继之心排出量减少,血压下降(伴或不伴有外周阻力增加),出现典型的休克特征。

需要指出,即使在心排出量增加阶段,由于血管活性介质的作用,血流绕过毛细血管交换床(分布性缺失)产生分流。分流和微血栓阻塞使毛细血管血流量下降,减少氧气输送,二氧化碳及代谢废物的清除能力下降。血流灌注的减少引起肾、肺、肝、脑和心脏在内的一个或多个脏器功能障碍,有时候甚至导致脏器衰竭。

无论是血管内凝血造成大量凝血因子消耗,还是继发性纤溶亢进,或者更多时候两者协同作用,都会加重凝血功能紊乱。

症状和体征

脓毒症的症状与体征可以很轻微,容易被误认为是其他疾病(如谵妄、原发性心功能不全和肺栓塞)的表现,尤其是对于术后患者。脓毒症患者一般有发热、心动过速、大汗和呼吸急促,但血压正常。患者还会有原发感染的相关体征。当脓毒症恶化或脓毒性休克发生时,患者的早期表现可能是意识混沌或反应迟钝,特别是老人或年轻患者。开始时,血压下降,但皮肤仍温暖。接着,肢端逐渐变冷、苍白,出现周围性紫绀和皮肤花斑。当发生器官功能障碍时,会出现相应的症状和体征(如少尿、呼吸困难)。

诊断

  • 临床表现

  • 血压(BP),心率和氧饱和度监测

  • 全血细胞计数(CBC)与分类、电解质、血肌酐、乳酸

  • 有创中心静脉压(CVP),PaO2 和中心静脉氧饱和度(ScvO2)

  • 血、尿及其它潜在感染部位的培养,包括手术病人伤口培养

对于有明确感染的患者,出现全身炎症或器官功能不全时应怀疑脓毒症。同样,当患者出现难以解释的全身炎症体征时,应从以下几个方面评估是否存在感染:病史、体检和实验室检查,包括尿常规和尿培养(特别是留置导尿管患者)、血培养及其它怀疑感染的体液的培养 。脓毒症患者怀疑外科或隐匿感染时,根据可疑感染部位行超声、CT或MRI检查。严重脓毒症患者的血中C-反应蛋白和降钙素原水平通常升高,可能有助于诊断,但并非特异性的。最终诊断还是依靠临床。

应结合病史、体格检查、心电图和血清心肌标志物等除外其他类型的休克(如低血容量或♦心肌梗死♦[MI])。即使无心肌梗死,脓毒症所致低灌注也可导致心电图心肌缺血样表现,包括非特异性ST-T波异常、T波倒置、室上性和室性心律失常。

尽早发现器官功能障碍极其重要。已有许多评分系统,但序贯器官衰竭评分(SOFA评分)和快速SOFA评分(qSOFA)证实可反映死亡风险,且操作相对简单。快速SOFA评分基于血压,呼吸频率和格拉斯哥昏迷评分量表,无需等待实验室检查结果。对于重症监护病房(ICU)以外的疑似感染患者,qSOFA评分比全身炎症反应综合征(SIRS)和SOFA评分更好地预测了住院患者死亡率。对于重症监护病房(ICU)中疑似感染的患者,SOFA评分比全身炎症反应综合征(SIRS)和qSOFA评分更好地预测了住院患者死亡率(1)。

以下标准中≥2项的患者符合SIRS标准,应进行进一步的临床和实验室检查:

  • 体温 > 38°C(100.4°F)或<36°C 96.8°F

  • 心率>90次/分

  • 呼吸频率>每分钟20次,或PaCO2 <32 mmHg

  • 白细胞计数> 12,000 / mcL(12 X 109/ L),<4,000 / mcL(4 X 109/ L或> 10%未成熟(杆状核)形式

≥2项qSOFA标准的患者应进行进一步的临床和实验室检查:

  • 呼吸频率≥22次/分

  • 神智改变

  • 收缩压≤100mmHg

从ICU环境中,SOFA评分 更可靠,但需要实验室检查(见表♦序贯器官功能衰竭评分♦).

表格
icon

序贯器官衰竭(SOFA)评分

参数

评分:0

评分:1

评分:2

评分:3

评分:4

Pao2/FiO2

≥400mmHg(53.3kPa)

<400mmHg(53.3kPa)

<300mmHg(40kPa)

呼吸支持下<200mmHg(26.7kPa)

呼吸支持下<100mmHg(13.3kPa)

血小板

≥150×103/ mcL(≥150×109/L)

<150×103/ mcL(<150×109/L)

<100×103/ mcL(<100×109/L)

<50×103/ mcL(<50×109/L)

<20×103/ mcL(<20×109/L)

胆红素

≥1.2mg/dL(20μmol/L)

1.2-1.9mg/dL(20-32μmol/L)

2.0-5.9mg/dL(33-101μmol/L)

6.0-11.9mg/dL(102-204μmol/L)

> 12.0mg/dL(204μmol/L)

心血管

MAP≥70mmHg

MAP <70mmHg

多巴胺 <5μg/kg/min)≥1h

使用任意剂量的多巴酚丁胺

多巴胺 5.1-15 ug/kg/min, ≥1h

肾上腺素 ≤ 0.1ug/kg/min, ≥1h

去甲肾上腺素 ≤ 0.1ug/kg/min, ≥1h

多巴胺 > 15ug/kg/min, ≥1h

肾上腺素 > 0.1ug/kg/min, ≥1h

去甲肾上腺素 > 0.1ug/kg/min, ≥1h

15分

13-14分

10-12分

6-9分

<6分

肌酐

<1.2 mg/dL(110 μmol/L)

1.2-1.9 mg/dL(110-170 μmol/L)

2.0-3.4 mg/dL(171-299 μmol/L)

3.5-4.9 mg/dL(300-400 μmol/L)

> 5.0 mg/dL(440 μmol/L)

尿量

<500mL/天

<200mL/天

*GCS评分越高,表明神经系统功能越好。

FIO2 =吸氧O2浓度;kPa=千帕斯卡; MAP =平均动脉压;Pao2 =动脉血氧分压。

摘自Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al: The third international consensus definitions for sepsis and septic shock(sepsis-3).JAMA 315:801-810, 2016.

监测CBC、动脉血气分析(ABGs)、胸片、血清电解质、尿素氮(BUN)、肌酐、PCO2及肝功能。监测血清乳酸水平或中心静脉氧饱和度(SO2),或两者都监测,可以用来指导治疗。白细胞(WBC)计数下降(< 4,000/μL [< 4 × 109/L] )或升高(> 15,000 /μL [> 15 × 109/L]),多形核细胞可能低至20%。在脓毒症病程中,白细胞计数的变化取决于脓毒症或休克的严重程度、患者的免疫状态、以及感染的病因。发病时使用糖皮质激素可能使白细胞计数升高,从而掩盖由于疾病进展导致的白细胞变化。

为了代偿高乳酸血症,早期有过度通气伴呼吸性碱中毒(PaCO2降低、动脉血pH升高)。血清碳酸氢盐浓度通常较低,血清及血乳酸水平上升。随着休克进展,代谢性酸中毒加重,动脉血PH下降。早期低氧血症型呼吸衰竭导致氧合指数(PaO2:FIO2 )下降,有时导致明显的低氧血症,即PaO2< 70mmHg。出现 急性呼吸窘迫综合症时(ARDS),胸片表现为肺部弥漫性渗出。出现肾功能不全时,尿素氮和肌酐常进行性升高。尽管明显的肝衰竭在基础肝功能正常的患者中不常见,但胆红素和转氨酶可见升高。

许多严重脓毒症患者可出现相对性肾上腺功能不全(即基础皮质醇水平正常或稍高,但应激或外源性促肾上腺皮质激素[ACTH]刺激时无明显增加)。晨8点查血清皮质醇水平可以检测肾上腺功能,若皮质醇水平<5mg/dL说明存在肾上腺功能不全。也可在注射250ug合成ACTH 前后测定皮质醇水平,若升高<9μg/dL也应考虑肾上腺功能不全。然而,对于难治性脓毒性休克患者,糖皮质激素治疗前无需检测皮质醇水平。

当休克类型不明或需要大量扩容时(如,6~8小时内补充生理盐水>4~5L),使用中心静脉或肺动脉导管行血流动力学监测。

在ICU,床旁心超是实用的无创血流动力学监测措施。脓毒性休克时,心排出量增加,外周血管阻力下降;而在其他类型休克时,心排出量通常降低,外周阻力增加。

与低血容量性,阻塞性或心源性休克不同,败血性休克的CVP和肺动脉闭塞压(PAOP)都可能没有异常。

诊断参考文献

  • 1.Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al: Assessment of clinical criteria for sepsis: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3).JAMA 215(8):762–774, 2016.

预后

脓毒性休克患者总体死亡率在下降,目前平均为30%-40%(根据患者特征波动在10%~90%之间)。不良预后主要归因于早期未能积极治疗(如,在怀疑脓毒症诊断的6小时内)。一旦代谢性酸中毒失代偿,出现严重的乳酸酸中毒,特别在合并多器官衰竭时,脓毒性休克很难逆转,最终死亡。可以用包括MEDS评分在内的不同评分来估计死亡率。多器官功能障碍评分可测量6个器官系统的功能障碍,并与死亡风险有很强的相关性。

治疗

  • 给予静脉补液恢复灌注,有时需使用血管升压药

  • 氧疗

  • 广谱抗菌素

  • 控制感染源

  • 有时需给予其他支持治疗(如糖皮质激素、胰岛素)

脓毒性休克患者应收入ICU治疗。以下指标需每小时监测:

  • CVP、PAOP及ScvO2

  • 脉搏血氧饱和度

  • 动脉血气分析

  • 血糖,乳酸,和电解质水平

  • 肾功能

排尿量是判断肾血流灌注的良好指标,应加以监测(一般除非必要,否则应避免留置导尿管)。一旦出现少尿(<0.5 ml/kg/h)或无尿,或肌酐逐渐上升,提示是肾功能衰竭的先兆。

建议遵循循证指南和推荐方案及时诊断和治疗脓毒血症, 因为近期有证据表明这样可以降低死亡率、缩短住院时间。

恢复灌注

静脉补液是恢复灌注的首要方法。优先使用等渗晶体(如0.9%氯化钠)。对于严重脓毒症或脓毒性休克患者,有医生也在初始负荷补液时加用白蛋白。白蛋白比晶体液昂贵,但作为晶体液的补充,一般来说比较安全。淀粉类液体(如羟乙基淀粉)与死亡率增加相关,不应使用。

最初,应快速补充1L晶体液。大部分患者在第一个4〜6小时至少需要补液30ml/kg。然而,治疗目标并不是给予一个特定的液体量,而是实现组织再灌注。但有个前提,因避免液体超负荷引起的肺水肿。

再灌注成功与否的评估指标包括ScvO2和乳酸清除率(即血清乳酸水平变化值的百分比)。ScvO2 ≥70%提示再灌注成功,乳酸清除率在10%至20%之间亦提示再灌注成功。可通过优化前负荷来控制肺水肿风险。除非CVP达到8mmHg(10厘米水柱)或PAOP达到12-15mmHg,否则应继续补液。但是,机械通气患者可能需要达到更高的CVP水平,所需液体量通常远超过正常血容量,在4-12h后可能达到10L。通过PAOP或超声心动图可以了解左心室功能,以及早期识别液体负荷过重导致的肺水肿。

对于脓毒性休克患者,如果经治疗后CVP和PAOP已达标,但仍有低血压,可使用去甲肾上腺素(剂量高度个体化)或血管加压素(最高为0.03U/min),以使平均血压至少升到65mmHg。如果需要联合使用升压药,可加用肾上腺素。然而,大剂量使用这些药物会引起血管收缩,从而导致器官灌注不良和酸中毒。

氧气支持

可通过面罩或鼻导管提供氧气出现呼吸衰竭后需气管插管和机械通气(详见 ARDS的机械通气).

抗生素

血、体液和伤口标本完成取样、革兰氏染色和培养送检后,应尽早静脉使用抗生素。如果怀疑脓毒症,及时启动经验性治疗非常重要,与改善患者的生存率息息相关。需合理选择抗生素,考量因素包括:可疑感染源(如肺炎、尿路感染)、临床表现、已知或可疑的病原微生物、病房或医疗机构常见病原体药敏状况、患者既往的培养结果。

一般来说,初始治疗使用广谱抗生素覆盖革兰氏阳性及革兰氏阴性细菌,免疫功能损害患者还应开始经验性抗真菌治疗。起始方案有多种选择。如果可以得到,医疗机构的常见病原微生物的药敏状况和趋势应该用来指导经验性治疗。总的来说,常用的覆盖革兰氏阳性菌的经验性抗生素包括万古霉素和利奈唑胺。经验性覆盖革兰氏阴性菌的抗生素选择较多,包括广谱青霉素类(如哌拉西林/他唑巴坦),三代或四代头孢菌素,亚胺培南和氨基糖苷类。应根据培养及药敏结果逐渐缩窄覆盖范围。

经验与提示

  • 了解医疗机构和监护室常见感染病原体和它们对抗菌药物的敏感性这些知识, 对经验性选择治疗用抗生素非常重要。

控制感染源

应尽早控制感染源。如果可能,应拔除或更换静脉内导管、导尿管和气管插管。脓肿须切开引流,坏死和失活组织必须手术切除(如胆囊坏疽和软组织坏死感染)。如果无法切除(如由于合并症或血流动力学不稳定),手术引流可能会有帮助。如果感染源不得到控制,即使使用抗生素,患者的病情仍将继续恶化。

其他支持措施

将血糖控制在正常水平可改善危重患者的预后,即使对非糖尿病患者也该如此,因为高血糖可降低机体对感染的反应。连续静脉滴注胰岛素(起始剂量1~4U/h),使血糖维持在110~180mg/dL(7.7~9.9mmol/L)。这种方法需要频繁(如每1~4小时)监测血糖。

经过静脉补液、控制感染源、使用抗生素和血管升压药治疗后,如果患者仍有低血压,使用糖皮质激素可能有益。开始治疗前无需监测皮质醇水平。激素替代本身是治疗关键,而非药物剂量。其中一种方案包括氢化可的松50mg IV q6h(或100mg q8h)。是否继续治疗基于患者对激素的反应。

治疗参考文献

关键点

  • 脓毒症和脓毒性休克是威胁到生命的器官功能障碍综合征,后者更加严重,感染后机体调节异常是发病的关键。

  • 组织灌注急剧减少是病情进展的重要环节,导致急性多脏器功能衰竭,包括肺、肾和肝。

  • 早期识别和早期治疗对提高生存率极为关键。

  • 进行静脉液体复苏,有时需使用升压药,通过滴定达到最佳中心静脉血氧饱和度(ScvO2)和前负荷,降低血清乳酸水平。

  • 通过拔除留置导管、清除感染和坏死组织以及引流脓液来控制感染源。

  • 给予经验性广谱抗生素治疗,覆盖可疑病原体,尽快根据培养和药敏结果调整抗生素。

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