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药物吸收

作者:

Jennifer Le

, PharmD, MAS, BCPS-ID, FIDSA, FCCP, FCSHP, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of California San Diego

最后一次全面审校/修订者 11月 2017| 内容末次修改日期 12月 2017
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(也见 药动学概述

药物的吸收取决于药物的物理化学性质、组方以及用药的途径。按组方由药物加上其他成分组成的药剂(如:片剂、胶囊剂、溶液剂)是通过各种途径(如:吞服、口腔含服、舌下、直肠、肠胃外、局部的、吸入)使用的。不论是何种用药途径,药物必须成为溶液才能被吸收。因此,固态的形式(如:片剂)必须能被崩解和分散。

除了静脉注射应用之外,药物在到达循环系统之前必须穿过若干半渗透性的细胞膜。细胞膜是生物屏障,它选择性地抑制药物分子通过。细胞膜主要是由双分子的脂质基质组成,后者决定了膜的通透性特点。药物可以通过下述方法穿过细胞膜

  • 被动扩散

  • 易化被动扩散

  • 主动转运

  • 胞饮作用

有时,各种嵌入在基质中的球状蛋白有受体样的功能,帮助转运分子通过膜。

被动扩散

药物跨过细胞膜从浓度高的一侧(如胃肠液体)扩散到浓度低的一侧(如血液)。扩散率直接与浓度梯度成比例,但也与分子的脂溶性、大小、离子化的程度以及吸收表面积相关。由于细胞膜是脂质,脂溶性的药物扩散最为迅速。分子小的要比分子大的穿过膜更快。

大多数药物均为弱有机酸或碱,以非离子和离子的形式存在于水相环境。非离子型通常为脂溶性的(亲脂),能很快通过细胞膜扩散。离子型的脂溶性低(但水溶性高――即亲水),电阻大,不易穿过细胞膜。

而非离子型的存在(亦即药物穿过膜的能力)的比例是由环境的pH和药物的pKa(酸解离常数)决定的。pKa是离子型与非离子型的浓度相等时的pH。当pH比pKa低时,对于弱酸是非离子型的占优势,对于弱碱,则是离子型的占优势。因此,在血浆中(pH7.4)弱酸(如:pKa为4.4)的非离子型与离子型的比值为1﹕1000;在胃液中(pH1.4)这一比值就反了过来(1000﹕1)。于是,当口服弱酸时,大多数在胃中的药物呈非离子型的,有利于扩散通过胃粘膜。对于pKa为4.4的弱碱,结果相反,大多数在胃中的药物呈离子型的。

理论上,弱酸性的药物(如阿司匹林)比弱碱性药物(如奎尼丁)更易从酸性介质(如胃)中被吸收。但是,不论药物是酸性还是碱性,大部分吸收都是在小肠中进行,因为小肠的表面积更大,膜更易透过( 口服)。

易化被动扩散

某些低脂溶性的分子(如葡萄糖)穿过膜比预期的快。其理论是易化被动扩散:膜上的载物分子与细胞膜外的底物分子可逆性地结合,载体-底物复合物迅速地扩散通过膜,将底物释放于另一侧。只有那些具有比较特殊的分子构型的底物才能进行这样的膜的转运,载体的可获得性也限制了这一过程。这一过程不需要消耗能量,也不可能发生逆浓度梯度的转运。

主动转运

主动转运是选择性的,需要消耗能量,可以逆浓度梯度地转运。主动转运似乎局限于与内源性物质(如:离子、维生素、糖、氨基酸)在结构上相似的药物。这些药物通常在小肠的特殊的位点被吸收。

胞饮作用

胞饮时,液体或是颗粒被细胞吞入。细胞膜内陷,围住液体或颗粒,再融合生成小囊,然后分开,移向细胞内侧。这一作用需要消耗能量。除了蛋白类药物,胞饮在药物的转运中很可能只起很小的作用。

口服

为了能被吸收,药物口服后必须处在一个低pH和许多胃肠分泌物包括可降解的酶的环境中。肽类药物(如胰岛素)特别容易降解,因而不能口服应用。口服药物的吸收涉及在胃肠道中上皮细胞膜的穿越。影响吸收的有

  • 胃肠道各段腔内的pH

  • 每一腔的表面积

  • 血液灌注

  • 胆汁与黏液的存在

  • 上皮细胞膜的性质

口腔黏膜是一层有利于吸收的富集血管的薄薄的上皮,但对于物质吸收来说,接触时间通常太短。处在牙龈和颊部间(口腔含服),或是在舌下(舌下含服)的药物,停留的时间较长,增加吸收。

胃有相对较大的上皮细胞的面积,但黏膜层厚、通过时间短,均限制了吸收。由于大部分的吸收都发生在小肠,胃排空通常成为限制吸收速率的一步。食物,尤其是脂肪食物减慢胃排空(和药物的吸收速率),说明了为何有些药物在空腹时应用可加快吸收。影响胃排空的药物(如:副交感神经阻滞药)会影响其他药物的吸收速率。食物可增加难溶性药物(如:灰黄霉素)被吸收的程度,减少在胃中降解的药物(如:青霉素G),的吸收,或是极少甚至没有作用。

在胃肠道中,小肠具有药物吸收最大的表面积,其膜也比胃中的更易穿透。因而,大多数药物主要是在小肠中吸收。即使是酸性药物,尽管作为非离子型有穿过膜的能力,在肠中也比在胃中吸收得更快。十二指肠管腔内的pH为4至5,往下逐渐碱化,在回肠下部接近8。胃肠道的微生物可减少吸收。血流下降(如休克时)可降低肠黏膜两侧的浓度梯度,因而通过被动扩散方式的吸收减少。

药物在肠内的通过时间会影响药物的吸收,尤其是通过主动转运吸收的(如:维生素B属)、溶解慢的(如:灰黄霉素)或是极性的(脂溶性低的,如:许多抗生素)药物。

为了达到最大化的遵从性,临床医生应该对八岁以下儿童处方口服混悬剂和咀嚼片。在青少年和成年人中,大多数药物以片剂或胶囊剂口服应用,主要是方便、经济、稳定性好,易为患者接受。由于固体形式的药物在被吸收之前必须溶解,溶解的速率决定了要吸收的药物能被得到的程度。溶解如果比吸收慢,就变成限制速度的步骤。改变组方(即:药物的盐、晶体或水化物等形式)可改变溶解速率从而从总体上控制吸收。

胃肠道外应用

静脉注射的药物直接进入体循环。但是肌内注射或皮下注射的药物,必须通过一至多层生物膜才能到达体循环。如果肌内或皮下注射分子量>20 000g/mole的蛋白类药物,透过毛细血管膜就很慢,以至大部分在淋巴系统被吸收。在这样的情况下,药物进入体循环慢,且由于在淋巴系统中被蛋白酶首过代谢(药物代谢发生在到达体循环之前),进入体循环也是不完全的。

灌注(血流/克组织)对小分子的药物在肌内或皮下注射后的毛细血管吸收有很大影响。因此,注射部位能影响吸收率。难溶性碱和酸的盐以及外周灌注差的患者(如:低血压或休克)在肌内或皮下注射后,吸收延迟或不稳定(如:苯妥英的注射剂)。

控释制剂

控释制剂是设计来减少消除半衰期短和作用时间短的药物的用药次数的。这样的剂型也可抑制血浆药物浓度的波动,提供更为均衡的治疗效应。用蜡或其他非水溶性材料对药物颗粒包衣;将药物包埋入基质中,在穿过胃肠道时再慢慢释放;或是用与离子交换树脂络合的办法,都可减慢吸收速率。这些剂型的吸收大部分都发生在大肠。弄碎或是用其他的方法破坏控释的片剂或胶囊常常会有危险。

透皮控释制剂设计来延长药物的释放时间,有时可达几天。透皮给药的药物必须有适宜的穿过皮肤的特性且要有高效能,因为穿过率和使用的面积都是有限的。

许多非静脉胃肠外的制剂的设计是为了维持血浆药物的浓度。抗微生物药物可以通过肌内注射其相对难溶的盐的剂型(如苄星青霉素G)的方法来延长吸收时间。至于其他药物,可设计混悬液或是非水性载体的溶液(如:胰岛素的晶体混悬液)来延长吸收。

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