DVT最常发生于下肢或骨盆的深静脉( 腿部深静脉.)。也可发生于上肢深静脉(占DVT病例的4%~13%)。
下肢DVT更可能引起肺栓塞 (PE),可能是因为较高的凝血块负荷。大腿的股浅静脉、腘静脉和小腿的胫后静脉是最常受累的静脉。小腿静脉DVT较少可能是大栓子的来源,但可引起重复的小栓子倾注或散播到近侧的大腿静脉再从那里引起PE。约50%的DVT患者有隐匿的肺动脉栓塞(PE),至少30%的PE患者有明显的DVT。
病因
许多因素可导致DVT( 静脉血栓形成的危险因子)。癌症是DVT的危险因素之一,尤其在老年患者及有反复血栓的患者中。分泌黏液的血管内皮细胞瘤与DVT的相关性最强,如肠或胰脏肿瘤。在明显自发DVT患者中可能存在潜在癌症,但不推荐对患者进行广泛的癌症相关检验,除非患者有重大的癌症风险因素或者是暗示某种隐匿性癌症的症状。
病理生理
下肢DVT 最常由以下因素引起:
上肢DVT 最常由以下因素引起:
上肢DVT偶尔表现为上腔静脉(SVC)综合 征的一部分。或由高凝状态、胸廓出口部锁骨下静脉受压所引起。压迫可能是由于正常的或附加的第一肋骨或纤维束带(胸廓出口综合征)所致或在臂部用力活动时发生(劳力性血栓形成或PagetSchroetter综合征,这约占上肢 DVT病例的1%~4%)。
深静脉血栓形成通常开始于静脉瓣的瓣尖部。血栓由凝血酶、纤维素和红细胞伴有相对少量的血小板(红色血栓)所组成;如果未经治疗,血栓可能向近侧播散或随血流至肺部。
并发症
深静脉血栓形成的常见并发症包括
在不常见的情况下,急性DVT导致股白肿或股青肿,此两种现象,除非迅速诊治,不然可引起静脉坏疽。
股白肿作为妊娠时DVT的罕见并发症,腿部转变成乳白色。病理生理学尚不明确,但水肿可能使软组织的压力超过毛细血管灌注压,导致组织缺血及湿性坏疽。
在股青肿中,大片髂股静脉血栓形成引起近全静脉阻塞;腿部变得缺血、异常疼痛和青紫。病理生理学可能包括下肢静脉和动脉血流完全淤滞,因为静脉回流被阻塞或大面积水肿阻断了动脉血流。可能引起静脉坏疽。
罕见情况下,静脉血栓会继发感染。颈静脉脓性血栓性静脉炎(Lemierre综合征),一种颈内静脉及其周围的软组织的细菌性感染(通常为厌氧菌),可能随扁桃体咽炎之后发生,且常并发菌血症和脓毒血症。在骨盆败血症性血栓性静脉炎中,骨盆血栓发生在产后并且继发感染,引起间歇性发热。化脓性血栓性静脉炎,一种表浅外周静脉的细菌感染,通常是由于静脉导管操作导致感染及血凝块形成。
症状和体征
DVT可能会发生在卧床患者中,或作为手术或重大内科疾病的并发症。在高危住院患者中,大多数深静脉血栓形成发生在小腿静脉,通常无症状,可能不被检出。
当存在DVT时,症状和体征通常是非特异性的(如模糊的疼痛,沿静脉分布的压痛、水肿、红斑),频度和严重度上有差异,发生在上臂的情况和腿部相类似。扩张的侧枝浅表静脉可能变得易见并能被扪及。由踝背屈伴膝伸展引出小腿不适(Homan征),偶尔见于远侧腿部的DVT患者,但这既不敏感也不特异。压痛、整条腿肿胀、小腿之间周径的差异>3cm、凹陷性水肿、侧枝浅表静脉显露可能是最特异的体征。在无其他可能诊断的情况下出现≥3个因素的组合提示有DVT的可能( 基于临床因素的深静脉血栓形成的可能性)。
DVT可能出现低热;在原因不明发热的患者中DVT是可能的病因,特别是手术后的患者。肺动脉栓塞的症状,如果它发生了,包括气短和胸膜性胸痛。
基于临床因素的深静脉血栓形成的可能性
类似DVT的无症状腿部肿胀的常见原因是软组织创伤、蜂窝织炎、骨盆静脉或淋巴管阻塞和阻塞静脉回流的腘部滑囊炎(Baker囊肿)。阻塞静脉或淋巴回流的腹部或骨盆肿瘤是少见的原因。引起体位性水肿的药物应用(如双氢吡啶类钙通道阻滞剂、雌激素、高剂量阿片)、静脉高压(通常由右心衰竭引起)和低白蛋白血症引起对称性双侧小腿肿胀;如果合并静脉功能不全,肿胀可能是不对称的,一侧小腿肿胀更严重。
类似急性DVT的小腿疼痛的常见原因包括静脉功能不全和静脉炎后综合征,引起小腿疼痛性红斑的蜂窝组织炎,腘部(Baker’s)囊肿(假性DVT)破裂引起小腿肿胀、疼痛和有时在内踝区域的青紫,以及小腿肌肉或肌腱的部分或全部撕裂。
诊断
病史和体格检查有助于在进一步检查前评估DVT的概率( 基于临床因素的深静脉血栓形成的可能性)。诊断通常是靠带有多普勒血流检查的超声波检查(多普勒超声检查)。是否需要附加检查(如d-二聚体检查)及如何选择和顺序取决于检查前DVT的概率以及有时取决于超声检查的结果。没有任何一个单独检查方案是最好的。诊断流程见图 对疑似的深静脉血栓形成检查的一种方法.。
超声检查
d D-二聚体
d-二聚体是纤维蛋白溶解的附产物,其水平升高提示新近有血栓存在和溶解。d-二聚体检测方法敏感性和特异性存在差异,但一般都是高敏感性低特异性。只推荐使用最准确的测试方法。例如,酶联免疫吸附试验法(ELISA)是一个高度敏感的测试方法,敏感性约有95%。
如果预计DVT的可能性是较低的 ,高敏感性的d-二聚体结果正常,则可安全地除外DVT。因此,阴性d-二聚体检测足以鉴别低危DVT而无需超声检查。但是,阳性检查结果是非特异的,因为其他原因亦可导致其升高(如肝脏疾病、创伤、怀孕、类风湿因子阳性、炎症、近期手术、癌症),需要进一步检查。
如果预检DVT的概率是中度或高度,可以在做多普勒超声检查时同时做d-二聚体检查。无论d-聚体水平如何,阳性超声结果可确诊。如果超声检查未见深静脉血栓形成的证据,正常的d-二聚体水平有助于排除DVT。d-二聚体水平升高的患者,应在几天内复查超声,或根据临床情况进行其他的检查,如静脉造影。
静脉造影
其他检查
病因诊断
确诊DVT和有明显原因(如制动、手术操作、腿部创伤)的患者不需要做进一步检查。对检测高凝状态的检验有争议,但是有时会在有特发性(或不明原因)或反复发作DVT的患者中,在有DVT个人或家族史的患者中和在年轻无明显易患因素的患者中做该项检查。有些证据提示高凝状态的存在不能预测DVT的复发,亦不能作为临床危险因素。
在DVT病人中进行恶性肿瘤筛查获益不大。根据全面病史、体格检查以及常规的基本检查(血常规、胸片、尿常规、肝功能、电解质、肾功能)来筛查癌症可能足够了。此外,患者应该根据年龄和性别进行癌症筛查(如乳房X光检查,结肠镜检查)。
预后
治疗
治疗主要旨在 肺栓塞的预防,其次旨在减轻症状和预防DVT复发、慢性静脉功能不全和静脉炎后综合征。下肢和上肢DVT的治疗基本相同。
所有DVT病人都给予抗凝剂,开始可注射肝素(普通肝素或低分子量肝素),其后24~48小时起开始长期口服抗凝药物(如华法林)。患者可选择继续使用低分子量肝素,而不是切换到口服药物治疗。在最初的24-48小时中抗凝不充分可能增加肺栓塞的危险性。急性DVT可在门诊基础上治疗,除非症状严重需要应用胃肠道外镇痛剂,或患有妨碍门诊安全离院的其他疾病,或其他因素(如功能性的、社会经济学的)可能会导致患者难以坚持处方治疗。
一般支持治疗包括用镇痛剂控制疼痛,可能包括短期使用非甾体抗炎药(3至5天)。应避免联合应用阿司匹林和非甾体类药物,因为它们的抗血小板作用可能增加出血并发症的风险。此外,推荐在制动期间抬高腿部(用一个枕头或其他表面柔软的东西支持以避免静脉受压)。病人可以进行他们能够耐受的身体活动;并无证据提示早期活动会增加血块脱落和肺栓塞危险性,相反其有助于减少静脉炎后综合征的风险。
抗凝药
最常用的抗凝剂 ( 抗凝血剂和作用位点。)如下:
LMWH (如,依诺肝素、达肝素、亭扎肝素— 血栓栓塞性疾病治疗中低分子量肝素*的选择)是起始治疗选择,因为它们可在门诊基础给药。LMWHs对减少DVT复发、血栓延伸和由肺栓塞致死的危险,可像UFH一样有效。像UFH一样,LMWH催化抗凝血酶的作用(可抑制凝血因子蛋白酶),导致凝血因子Xa失活,导致较低程度的Ⅱa因子失活。LMWHs也有一些抗凝血酶Ⅲ介导的抗炎症特质,这有利于血块机化和症状及炎症的消除。
一般基于体重给予标准剂量的LMWHs皮下注射(如,依诺肝素1.5mg/kg皮下注射,1次/日,或1mg/kg皮下注射,1次/12小时;或达肝素200U/日,每日1次皮下注射)。肾功能不全的病人可以用UFH或者减量的LMWHs治疗。监测是不可靠的,因为LMWH并不明显延长凝血检测总体结果。而且,他们具有可预测的剂量反应,LMWH过量和出血之间也无明确的关系。治疗持续到使用华法林达到充分的抗凝(通常约为5天)。然而,证据提示LMWH对高危患者如癌症患者的长期DVT治疗是有效的。因此,LMWH可能对某些患者可作为华法林的替代,然而华法林因其价格低廉、可口服给药,对多数患者仍是首选。
对住院患者和肾功能不全或衰竭的患者(肌酐清除率10~30mL/min)可用普通肝素 来代替LMWH,因为UFH不从肾脏清除。普通肝素给予一次注射和随后滴注 ( 根据体重计算的肝素治疗剂量) 以达到充分抗凝(如,aPTT达到参考范围的1.5~2.5倍)。对于门诊患者,普通肝素首剂333U/kg推注,随后250U/kg每12小时皮下注射1次,可替代静脉UFH给药以便于门诊病人活动,剂量无需根据aPTT调整。治疗持续至华法林达到充分抗凝作用。
肝素的并发症包括出血、血小板减少症(LMWHs少见)、荨麻疹、罕见的血栓形成和过敏反应。长期应用UFH引起低钾血症、肝酶升高和骨质疏松症。UFH皮下注射可引起皮肤坏死这一罕见的并发症。对住院病人和有条件的门诊病人应检测全血细胞计数和粪便隐血试验以筛查出血情况。
肝素过量化所致的出血 可用硫酸鱼精蛋白拮抗。剂量是每1mg LMWH给予1mg鱼精蛋白,配成1mg/20ml生理盐水溶液缓慢输注10~20分钟。如果需要第2次给药,应给予第1次剂量的一半。不过,需要的鱼精蛋白无法精确定量,因为其仅部分中和LMWH对凝血因子Xa的失活作用。在整个输注期间,应观察病人低血压和过敏样反应。由于静脉给予普通肝素的半衰期为30~60分钟,鱼精蛋白无需用于接受普通肝素的患者(当肝素给药已超过>60分钟),也可以根据普通肝素半衰期估计血浆中剩余的普通肝素剂量来给予适量的鱼精蛋白。
磺达肝素,一种选择性Xa因子抑制剂,可以作为普通肝素或LMWH的替代用于首次接受治疗的DVT或PE。用法为固定剂量7.5mg每天皮下注射1次(体重>100kg者10mg,体重<50kg者5mg)使用。其优势在于剂量固定且不易导致血小板减少症。
肠外直接凝血酶抑制剂 (阿加曲班,比伐卢定,地西卢定)亦可供选择,但没有治疗预防 DVT或PE的作用。对肝素诱导的血小板减少症的患者,阿加曲班可用于治疗DVT。
除妊娠妇女(应继续接受肝素治疗)和癌症相关VTE的患者(应继续接受LMWH治疗),维生素K拮抗剂 ,如华法林,是所有需长期抗凝治疗病人的一线选择。可在开始使用肝素时立即开始华法林5~10mg口服,因为需要约5天达到预期治疗效果。老年病人和有肝病的患者一般所需的华法林剂量较低。治疗目标为国际标准化比值(INR)达到2.0-3.0。华法林治疗的前1~2个月每周监测INR,以后每月1次;增减0.5~3mg华法林的剂量以维持INR在治疗区间。应告知服用华法林的患者可能的药物相互作用,包括与食物或非处方的草药的相互作用。
直接口服抗凝剂 (DOACs),可替代华法林作为DVT和PE的一线治疗方案;但不是所有DOACs都获得FDA批准用于该适应症( 口服抗凝药)。这类药物包括凝血因子Xa抑制剂(利伐沙班,阿哌沙班)和直接凝血酶抑制剂(达比加群)。与华法林相比,这些药物对复发 性DVT的保护作用相似,且有相似的(用阿哌沙班 可能略低)严重出血的风险 (1)。也有新近的证据表明选择性DOACs可用于癌症相关VTE的患者。
它们的优点是可于几个小时内生效(因 此除达比加群外,无需肝素桥接处理),且用量固定(因此无需持续实验室检测)。
缺点是这些药物价格昂贵,并且在出现大出血或需要紧急手术时,目前仍没有可用的解毒剂以拮抗其抗凝作用。
如使用利 伐沙班,在诊断后应立即开始每日2次,每次15mg的口服治疗至3周, 随后每日1次,每次20mg口服9周。如果使用阿哌沙班,在诊断后立即开始每日2次,每次10mg的口服治疗至7天,随后每日2次,每次5mg口服6月。达比加群的用法是:初始5至7天LMWH桥接后每日2次,每次150mg口服。
治疗时间因具体情况而不同。对具有暂时性DVT危险因素的病人(如制动、手术)治疗3~6个月后可停用华法林。具有不可逆的危险因素的病人(如高凝状态),无已知危险 因素的特发性DVT(或不明原因)或复发性DVT的病人应 服用华法林至少6个月;对某些病人,若无出血并发症建议终身抗凝。选择性高凝状态(例如抗磷脂抗体综合征,蛋白C/蛋白S或抗凝血酶缺乏症)的患者也应考虑延长抗凝时间。
出血是最常见的并发症。严重出血(定义为致命性出血或在≤7天内失血≥2个单位)的危险因素包括:
对于活动性出血或出血风险增加的患者,可用维生素K逆转抗凝作用;如果INR在5~9之间,维生素K用量为 1~2.5mg口服;如果INR>9,则口服2.5~5mg;如果发生出血则予5-10mg静注(缓慢给药以防过敏)。如果出血严重,应输入凝血因子、新鲜冷冻血浆或应同时给予凝血酶原复合物。特定的过度抗凝患者(INR 5~9),本身既无活动性出血也无出血风险增加,处理时可以停止应用1到2次华法林,更频繁地检测INR,然后给予低剂量华法林。
在罕见的情况下,蛋白C或S缺乏的患者及凝血因子Ⅴ Leiden突变的患者应用华法林可引起皮肤坏死。
对于服用达比加群的出血患者,艾达珠单抗是达比加群的人源化单克隆抗体,是一种有效的解毒剂。目前正在开发用于其他直接口服抗凝血剂的解毒剂(例如andexanet alfa、ciraparantag)。在应用DOACs期间如果发生致死性出血,凝血酶原复合物(PCC)可以试用,以减少利伐沙班和阿哌沙班的抗凝作用,此外活化的PCC在无法获得解毒剂时可以用于达比加群过量。罕见情况下,血液透析或血液超滤用于减少达比加群的抗凝作用,这是因为达比加群蛋白结合率不高;但这些措施对于利伐沙班和阿哌沙班无效。在接受DOAC治疗患者的多数出血事件中,静脉输液和红细胞输注等支持治疗已足够。
下腔静脉滤网(IVCF)
IVCF可帮助存在抗凝禁忌及经充分抗凝仍有复发性DVT(或栓 塞)的下肢DVT病人预防肺栓塞。IIVCF经颈内静脉或股静脉入路,置于下腔静脉内肾静脉的下方。有些IVCF是可拆除的,因此可以临时应用(例如使用至抗凝治疗的禁忌因素改善或消除)。
IVCF可减少急性或亚急性血栓并发症的危险,但也可产生远期并发症(如静脉侧枝形成、并成为栓子绕过IVCF的一个通道,以及使复发性DVT风险增加)。而且,IVCF可脱位或被一个血凝块堵塞。因此,复发性DVT 的病人或存在不可逆DVT的危险因素者,尽管装有IVCF, 可能仍需要抗凝。被血块堵塞的滤网可能导致双下肢静脉淤血(包括急性股青肿)、下体缺血和急性肾损伤。对于脱落的滤网可行造影下滤器摘除或手术摘除。尽管IVCF广泛地应用,但对预防肺栓塞的效果还未被研究和证明。在必要时,IVCF应该移除。
溶栓(纤溶)药物
溶栓药物,包括阿替普酶、替奈普酶、链激酶可溶解血凝块,且对于部分患者似乎比单用肝素更有效,但出血的危险性更高。对于DVT患者,最近的一项临床试验表明溶栓治疗与常规抗凝治疗相比,并不能降低静脉炎后综合征的发生率(2).因此,只有严格筛选的DVT患时才考虑使用溶栓药物。可能受益于溶栓药物的患者包括:年轻(年龄<60岁)且无出血危险因素的髂股动脉DVT患者。对于发生或存在肢体缺血的大面积深静脉血栓患者(例如股青肿),应考虑溶栓治疗。对于PE患者,如果患者有临床上大面积PE,应定义为伴有全身性低血压(收缩压<90 mm Hg),心源性休克或呼吸衰竭的PE,应考虑进行溶栓治疗。大多数次大面积PE的患者似乎不能从溶栓治疗中获益。然而,对于选择亚大面积PE患者,如果在常规抗凝治疗下仍有临床恶化时,可考虑使用溶栓治疗。亚大面积PE和右心功能不全患者,不应常规使用溶栓治疗。
不论对DVT或PE,局部(直接)导管插入进行溶栓治疗(在经皮介入血栓切除术中)较静脉溶栓并无优势。
外科治疗
治疗参考文献
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1.Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al:Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism.N Engl J Med Dec 12, 2017.doi: 10.1056/NEJMoa1711948.
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2.Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al:Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis.N Engl J Med 377:2240–2252, 2017.doi: 10.1056/NEJMoa1615066.
预防
DVT的预防应优于治疗且更安全,尤其对于高危患者 外科病人DVT和PE的危险度).以下为常用预防方式(有关更完整的讨论,请参阅 DVT预防).