默沙东 诊疗手册

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医学科学

作者:

Oren Traub

, MD, PhD, Pacific Medical Centers

最后一次全面审校 9月 2015| 内容末次修改日期 9月 2018
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几千年来,医生总是在治病救人。最早的医疗文献来源于古埃及,至今已逾 3500 年。甚至在更早的时候,巫医神汉就以草药和其他办法治疗伤病者。几种疗法(如用于单纯性骨折和轻微创伤的方法)是有效的。不过,直到最近,许多药物治疗无效,有些甚至有害。

200 年前,治疗各种疾病的常见疗法包括切开静脉放血一品脱或更多以及让病人服用不同毒物催吐或导泻——对于病者或伤者都有危险。100 多年前,默克手册记载了一些有效药物如阿司匹林和洋地黄,同时还记载了使用可卡因治疗酗酒、使用砷和烟草烟雾治疗哮喘和使用硫磺酸鼻腔喷雾治疗感冒。医生认为自己在帮助患者。当然,希望以前医师了解现在的认识有失公正,但是,为什么医师曾经认为吸烟对哮喘有益?

有多种理由可解释为什么医生向患者推荐无效和有时有害的治疗,以及为什么病人会接受:

  • 通常,人们别无选择。

  • 医患往往更倾向于采取某些措施而不是无所作为。

  • 求助于权威人物使患者得到慰藉。

  • 医生常会提供急需的支持和保障。

不过,最重要的是医生不能判定何种治疗有效。

治疗和康复:因果关系?

如果一个事件在另一事件发生前即刻出现,则人们自然认为首次事件是第二次的原因。例如,一个人按动墙上一个无标示的按钮,附近电梯门打开,则此人自然推定此按钮控制该电梯。如此判断事件间关联的能力是人类智慧的一个关键部分,也是我们理解世界的主宰。不过,人们常观察到并不存在的因果关联。这就是运动员为什么一直穿着“幸运”短袜(此前赢得重大比赛时所穿),或学生坚持使用相同含义的“幸运”钢笔参加考试。

这种思考方式也是为什么一些无效疗法却被认为有效的原因。例如,如果一位发热患者在放血一品脱或巫医诵念咒语后好转,那么人们很自然地认为这些措施本应为发热中止的原因。对于一个极力寻求解脱者来说,病情好转是全部所需证据。不幸的是,早期医学中这些明显的因果关系很少是正确的,然而,人们对它的信仰却足以使那些无效疗法持续数世纪之久。怎么会这样呢?

病情会自然好转。不像“患病”的无生命物体(如折断的斧子或撕裂的衬衫),除非修补,否则仍旧破损,如果机体自愈或疾病病程结束,患者常会自己恢复(或不用医生照顾)。感冒在一周内恢复,典型偏头痛持续一两天,食物中毒症状在12小时内缓解。许多患有严重疾病的病人甚至可不治而愈,如心脏病或肺炎等。慢性病症状(如哮喘或镰刀细胞病)可自然缓解。所以,如果给予足够时间,许多疗法看起来就是有效的,其实只要给予自然恢复大约所需的时间,任何治疗似乎都会极其有效。

可能归咎于安慰剂效应。通常对治疗效果的信念足以使人感觉好转。虽然信念不会使诸如骨折或糖尿病等基础疾病消失,但是通常人们因相信自己正在接受强有效的治疗而感觉病情好转。即使所服药物不含活性成分并且没有任何可能的益处,比如医学上称为安慰剂的糖丸,疼痛、恶心、虚弱和诸多其他症状也会消失。起作用的是信念

自信满满的医生为一名对其充满信任与希望的患者所开治疗方案即使无效甚至有害也常会使患者症状明显改善。这称为安慰剂效应。所以,患者会看到治疗的真实效果(不单是误以为有效),而该治疗对疾病本身并无真正作用。

为什么这很重要? 有人说,治疗使人感觉好转,是唯一重要的事情。一种治疗是否真正有效即影响基本病变无关紧要。诸如疼痛或感冒这类疾病,往往可以自愈,其症状即为问题,那么这种论点可能是合理的。在这些情况下,医生为患者所开治疗方案仅产生安慰剂效应。然而,当出现任何危险或潜在性严重病变时,或治疗本身存在副作用时,医生不要错失处方具有实效的疗法,这至关重要。

医生如何尽力认知是什么起了作用

因为很久以前有些医生认识到患者能自行好转,他们自然就试图比较患同一疾病的不同个体在接受治疗和不接受治疗的情况下表现如何不同。然而,直到 19 世纪中叶,进行比较仍非常困难。那时对疾病了解甚少,以至于很难弄清多名(2 个以上)患者何时患上相同疾病。

使用同一个约定术语的医生常在谈论完全不同的疾病。例如,在18世纪和19世纪,“水肿”诊断指人的腿部肿胀。现在,我们知道水肿可由心衰、肾衰或严重肝病造成,这些疾病差异很大,并不能用同一种方法治疗。相似的情况还有,许多发热和呕吐患者被诊断为“胆性热”。现在,我们知道,很多不同疾病都能引起发热和呕吐。

直到大约 100 年前,精确、科学的诊断普遍出现,医生才开始能够有效评估治疗。然而,他们仍须确定如何最好地评价一种治疗。

样本大小

首先,医生认识到必须观察多个患者对治疗的反应。一个病例好转或恶化也许是一种巧合。在众多患者身上获得好的结果则不太可能是巧合。病例越多(样本量越大),观察效果越真实。

对照组

医生即使发现一种新疗法对一大群人疗效较好,也不能确定数量相同或更多的另一群人是否会自愈或通过不同疗法获得更好疗效。所以,通常,医生会将接受研究性治疗的小组(治疗组)和接受以下处理方法的小组(对照组)做结果对比

  • 旧疗法

  • 虚拟疗法(安慰剂,如糖丸)

  • 不治疗

涉及对照组的研究称为对照性研究

时间框架

首先,医生用一种新疗法为患同样疾病的所有患者进行治疗,然后将治疗结果与相同或不同医生先前治疗的对照组患者相比较。先前治疗的患者称为历史对照组。例如,如果医生发现接受新方法治疗后,有 80% 的疟疾患者生存,而接受先前治疗的疟疾患者仅有70%能存活,则医生断定,新疗法更为有效。

与先前时间的结果做对比的一个问题是,在新旧治疗间总体医疗水平上的进步也可能是结局有改善的原因。将分别在 2015 年和 1985 年接受治疗患者的结果作比较并不公平。

为了避免历史对照组的这个问题,医生尝试将对照组和治疗组设在同一时间并随着治疗的开展对治疗结果进行观察。这种研究称为前瞻性研究。

苹果与苹果比较(相似组间比较)

然而,对于包括历史性研究在内的所有类型医学研究而言,最大的担忧是对比的患者的组间相似性问题。

就前述示例来说,如果疟疾治疗组是由绝大多数病情轻的年轻人构成,而对照组则由老年重症患者组成,那么治疗组效果会更好,这仅因为该组患者年轻和相对健康。所以,一种新治疗显示出疗效较好的假象。

除了年龄和疾病严重程度外,也必须考虑如下其他诸多因素

  • 所研究患者的总体健康状况(慢性病如糖尿病或肾衰患者比无此类病的患者预后差)

  • 提供医疗保健的专科医师和专科医院(有些技术更熟练,设施条件更好)

  • 研究组男性和女性比例(男女性对治疗反应可以不同)

  • 研究对象的社会经济状态(较多资源支持的患者倾向于好转)

医生尝试多种不同方法来确保所比较的各组尽可能相似,常用方法有以下两种:

  • 病例对照研究:在尽可能多地考虑各种因素(年龄、性别、健康等)的基础上对接受新疗法的患者(研究对象)与不接受新疗法的患者(对照对象)进行精确配对

  • 随机试验:为每个研究组随机分配样本

病例对照研究看起来是合理的。例如,如果医生正在研究高血压新疗法,其治疗组有一位患者42岁并患有糖尿病,那么医生应尽力确保对照组安排一位年龄在 40 来岁并有高血压和糖尿病的患者。但是,个体之间存在很大差异,甚至包括医生考虑不到的差异,有意地为研究中每一位患者都创建精确匹配几乎是不可能的。

随机试验使用完全不同的方法解决了这一难题。也许奇怪,保证两组间匹配最好方式一点也不费劲。相反,医生借助于概率法则将患有相同疾病的个体随机(通常借助计算机程序)分配到不同组中。如果对一个足够大的样本群进行随机化分组,则每组样本很可能就会有相似的特征。

前瞻性随机研究是确保治疗或试验的比较在对等组间进行的最好方式。

排除其他因素

一旦医生创建了对等的分组,就必须确保组间唯一差别是研究疗法本身。这样,医生就能确定结果的任何差异都是产生于疗法差异,而不是诸如个体质量或后续护理频率等其他因素造成的。

安慰剂效应是另一重要因素。通常,与未接受治疗、接受旧疗法治疗或接受推测无效的疗法治疗的患者比较,知晓正在接受新的真实疗法治疗的患者有望感觉好转。另一方面,预期接受新试验性治疗的某些人会出现较多副作用。不论哪种情况,这些预期都会夸大所研究疗法的作用,或者认为它更有效,或者断定它存在更多其实并没有的并发症。

盲法是一种用于避免安慰剂效应所出现问题的技术。研究对象不能知晓是否正在接受新治疗。即他们对此信息处于“盲态”。通过给予对照组个体外观相同的物质(常为安慰剂,无药物效应)来实现盲法。

但是,当一种疾病已存在有效治疗方法时,给予对照组安慰剂是不合伦理的。如此情况下,就要给予对照组一种既定治疗,即某种已知对治疗此病有效的方法。但是无论使用安慰剂还是既定药物,该制剂外观务必与研究药物相同,只有这样患者才不知道是否在服用研究药物。如果治疗组服用红色苦味的液体,则对照组也必须服用红色苦味液体。如果治疗组注射澄清溶液,则对照组应接受相似注射。

双盲法在盲法基础上更深一步。鉴于医护人员可能会无意中让患者知晓其正在接受何种治疗,因此如果全部相关医疗保健从业人员都对实施治疗不知情则会更好。双盲法过程中通常有一位人员(如药剂师)从研究中脱离出来,以便准备外观相同的制剂,并仅通过专门编码标记。数据编码仅在研究完成后开盲。

双盲的另一理由是安慰剂效应甚至能影响医生,会使其下意识地认为接受治疗的个体的情况会优于未予治疗者,尽管双方的表现完全相同。并非所有医学研究都可采用双盲法。例如,外科医生研究两种不同外科术式,显然知晓正在进行哪种手术(尽管接受手术患者不知情)。在这样的情况下,医生确信,评估治疗结果的人事先不知情,这样避免评价结果的人为偏倚。

选择临床试验设计

最佳临床试验类型是

  • 前瞻性的

  • 随机的

  • 安慰剂对照的

  • 双盲的

这种设计能够得出一种治疗效果的最清晰判定。不过,在某些情况下,这种试验设计不大可能。例如,对于非常罕见疾病,常常很难找到足够病例进行随机化试验。鉴于此,常实施回顾性病例对照试验。

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