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人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的药物治疗

作者:

Edward R. Cachay

, MD, MAS, University of California, San Diego

最后一次全面审校 8月 2019| 内容末次修改日期 8月 2019
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用于治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的抗逆转录病毒药物旨在:

  • 将血液中 HIV RNA(病毒载量)的数量减少到无法检测的数量

  • 将 CD4 计数恢复到正常水平

若干种抗逆转录病毒药物可联合用于治疗 HIV 感染。这些药物阻止 HIV 进入人体细胞或阻断 HIV 在人体细胞内复制和/或将其遗传物质整合到人类 DNA 中所需的其中一种酶的活性。

根据这些药物对 HIV 的作用机制,可将它们分为以下几类:

  • 逆转录酶抑制剂可阻止 HIV 逆转录酶将 HIV RNA 转录成 DNA。这些药物有三种类型:

  • 蛋白酶抑制剂可阻止蛋白酶将新生病毒内的某些蛋白激活。这导致新生的病毒不成熟,存在缺陷,从而无法感染新细胞。

  • 病毒进入(融合)抑制剂可阻止 HIV 进入细胞。要进入人体细胞,艾滋病病毒必须和CD4受体和另外的受体,如CCR-5受体结合。有一类病毒进入抑制剂叫作 CCR-5 抑制剂,它可以阻断 CCR-5 受体,从而阻止 HIV 进入人体细胞。

  • 附着后侵入抑制剂也可防止 HIV 进入细胞,但与融合抑制剂不同。这些药物主要用于对其它几种药物耐药的 HIV 感染。

  • 整合酶抑制剂可阻止 HIV DNA 整合至人 DNA 中。

这类药物可阻止 HIV 在细胞内进行复制,从而在几天至几周时间内显著降低血液中的 HIV 数量。如果复制速度减慢到一定程度,HIV 对 CD4+ 淋巴细胞的破坏会相应减少,CD4 计数也会开始回升。这个结果也能逆转HIV对免疫系统的多种损害作用。医生可通过测量 CD4 计数来监测这一逆转,CD4 计数可在数周到数月内开始出现回升。然后,CD4 计数会持续回升数年,只不过速度更慢一些。

早期诊断 HIV 感染很重要,因为它可以让医生在 CD4 细胞计数减少过多之前确定 HIV 感染者的情况。越早开始服用抗逆转录病毒药物,他们的 CD4 计数可能增加越快,计数可能越高。

Did You Know...

  • 用于治疗 HIV 感染的药物只有在持续服用时才有帮助。漏服药物可使病毒复制并产生耐药性。

不管是单独服用上述哪种药物,HIV 病毒都会毫无例外地对其产生耐药性。耐药发生在应用某种药物数日到数月后,其发生早晚因药物和患者不同而不同。HIV 之所以产生耐药性,是因为它在复制过程中发生了突变。

最有效的治疗是联合使用两种或更多种药物。这些药物联合方案常被称作联合抗逆转录病毒疗法 (cART)。之所以推荐 cART 是因为

  • 首先,联合用药比单一用药在降低血中 HIV 含量方面更有效。

  • 联合用药可防止耐药性的发生。

  • 有些抗 HIV 药物(如利托那韦)可通过延缓其它药物的清除来提高其它药物(包括大多数蛋白酶抑制剂)的血药浓度,从而增强它们的药效。

cART 可提高 HIV 感染者的 CD4 计数,从而增强其免疫系统功能并延长其寿命。

抗逆转录病毒治疗的副作用

联合使用抗逆转录病毒药物的副作用可能令人不快且严重。不过,通过对患者定期体检和做血液化验,医生可预防很多严重副作用(如贫血、肝炎、肾脏问题和胰腺炎)。血液化验可在副作用变严重之前发现它们,并便于医生按需调换抗逆转录病毒药物。对于大多数患者,医生可找到一种副作用极小的联合用药方案。

脂肪代谢紊乱可能主要是由蛋白酶抑制剂导致。以下可能会导致:

  • 它表现为患者面部、手臂和腿部的脂肪逐渐减少,而腹部和乳房部位逐渐出现脂肪堆积(称作向心性肥胖)。

  • 患者的身体对 胰岛素的敏感度下降(称作 胰岛素抵抗)

  • 血液中的胆固醇和甘油三酯(血液中的两种脂肪)水平升高。

这些问题的组合(称作代谢综合征)可增加心脏病发作、卒中和痴呆的风险。

皮疹(皮肤反应)是许多药物的副作用。有些皮肤反应可以非常危险,特别是如果引发反应的药物是奈韦拉平或阿巴卡韦。

核苷类逆转录酶抑制剂可破坏线粒体(细胞内产生能量的结构)。它们的副作用包括贫血、神经损伤所致足痛(神经病变)、肝损害(偶可进展为重度肝衰竭)以及可导致心脏衰竭的心脏损害。但具体到每种药物,它们导致这些问题的风险互不相同。

cART 可导致骨密度下降,引发骨质减少或骨质疏松。大多数出现这些问题的人并无任何症状,但他们具有更高的骨折风险。

免疫重建炎症综合征

当 cART 成功时,有时会发生免疫重建炎症综合征 (IRIS)。

在 IRIS 中,各种感染的症状加重或首次出现,因为免疫反应得到改善(重构),从而增加了感染部位的炎症。有时候,症状的加重是因为死亡病毒的残骸持续存在于体内,触发了免疫反应。

这种综合征有两种形式:

  • 矛盾的 IRIS 指的是医生已经诊断出的感染症状恶化

  • 未被注意的 IRIS 指的是首次出现医生以前未诊断过的感染症状

矛盾的 IRIS 通常发生于治疗的最初几个月内,并通常可自行消退。如果不消退,短期给予皮质类固醇激素药物通常有效。在开始机会性感染治疗后立即开始 cART 时,矛盾的 IRIS 更有可能引起症状,症状更可能变得严重。因此,对于某些(但并非全部)机会性感染,应等机会性感染治疗减量或感染消除后再启用 cART。

在未被注意的 IRIS 患者中,医生使用抗菌药物治疗新发现的机会性感染。偶尔,当症状严重时,也可使用皮质类固醇。通常,当未被注意的 IRIS 发生时,cART 会继续。例外情况是隐球菌感染影响大脑。然后,暂时中断 cART,直到感染得到控制。

抗逆转录病毒药物的相互作用

抗逆转录病毒药物与其它药物之间或两种抗逆转录病毒药物之间可能会发生药物相互作用。因此,人们应该确保他们的医生知道他们正在服用的所有药物。

抗逆转录病毒药物之间的相互作用可能增加或减少药物的有效性。

此外,其它物质会影响身体如何使用某些 HIV 药物。这些物质包括:

  • 葡萄柚汁可增加沙奎那韦的血药浓度,从而增加它的副作用风险。

  • 圣约翰草(一种草药)可加快身体对蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂的代谢速度,从而降低它们的效果。

抗逆转录病毒药物的使用

只有在按时服用药物的情况下,抗逆转录病毒治疗才有益处。漏服药物可使病毒复制并产生耐药性。

治疗并不能完全清除体内的病毒,尽管通常可将血液或其它体液或组织中的 HIV 病毒水平降低至检测不出的水平。检测不出病毒是治疗的目标。一旦停止治疗,HIV 病毒水平会再次升高,而 CD4 计数也会开始下降。

开始药物治疗的最佳时间是越快越好,即使人们没有生病并且其 CD4 计数仍高于 500(正常值为 500 到 1,000)。医生曾经等待 CD4 计数低于 500,以开始药物治疗。但研究显示,立即使用抗逆转录病毒药物治疗的患者不太可能出现并死于艾滋病相关并发症。

在治疗方案开始之前,人们会被告知以下方法的必要性:

  • 按照指示服用药物

  • 不遗漏任何剂量

  • 终生服用这些药物

终生遵医嘱服药是非常费劲的事情。有些患者会故意漏服或停服一段时间(称作药物假期)。这些行为是很危险的,因其会使 HIV 对药物产生耐药性。

由于服用抗HIV药物的不规律往往会导致药物耐药性,保健医生试图确保患者自愿能够坚持的治疗方案。为简化服药方案,并提高患者的用药依从性,医生常选择属于三联制剂或多联制剂且每天只需服用一次的药物。

如果患者出现另一种需要治疗的疾病,或者如果副作用严重且医生必须确定导致副作用的是哪种药物,则医生可能会暂时停止治疗。如果所有药物都在同一时间停止,停止治疗通常是安全的。一旦引起问题的药物剂量已经改变或使用其他药物替代并且医生确定重新开始治疗是安全的,就重新开始药物治疗。阿巴卡韦例外。如果患者在服用阿巴卡韦时出现发热或皮疹,应永久停药。如果再次服用阿巴卡韦,这些人可能会对阿巴卡韦产生严重的潜在致命反应。

表格
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Drugs for HIV Infection

药物*

副作用†

病毒进入(融合)抑制剂

恩夫韦地 (T-20)

注射部位疼痛性皮疹和过敏(超敏)反应(包括皮疹、发烧、寒战、恶心和低血压)、手足麻木和麻刺感(外周神经病变)、失眠以及食欲下降。

肺炎风险增加

马拉维诺(aCCR-5 抑制剂)

心肌供血不足,心脏病发作

附着后侵入抑制剂

艾巴利珠单抗

腹泻、疲劳和头晕

整合酶抑制剂

比特拉韦

过敏(超敏)反应包括皮疹(偶尔严重或危及生命)、头痛、失眠和肌肉酸痛

度鲁特韦

如果妊娠早期使用,可能增加胎儿神经管缺陷风险

埃替格韦

恶心和腹泻

雷特格韦

过敏(超敏)反应,包括皮疹(偶尔严重或危及生命)和肌肉酸痛

非核苷类逆转录酶抑制剂

所有这些药物

所有这类的药物均会出现皮疹(有时很严重危及生命)、和肝功能不全

多拉韦林

疲劳、头痛、头晕,罕见失眠

依法韦仑

头晕、嗜睡、噩梦、意识混乱、情绪激动、健忘和强烈的幸福感(欣快感)

依曲韦林片

重度或危及生命的皮疹

奈韦拉平

重度或危及生命的肝功能异常和皮疹,尤其是在治疗的最初 18 周内

利匹韦林

抑郁症、头痛和失眠,但涉及脑功能的副作用比依法韦仑要少

核苷类逆转录酶抑制剂

所有这些药物

危及生命的乳酸性酸中毒(代谢废物乳酸的堆积)和肝损伤

阿巴卡韦 (ABC)

重度过敏反应,有时致命,伴有发烧、皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难、咽喉疼痛和/或咳嗽

食欲下降、恶心及呕吐

恩曲他滨 (FTC)

头痛,恶心,腹泻,和皮肤颜色变黑(色素沉着),尤其是在手掌和脚掌

拉米夫定片 (3TC)

头痛,疲劳和外周神经损伤

极少数情况下,可导致胰腺炎症(胰腺炎)

双脱氧胸苷 (d4T)

外周神经损害和面部,胳膊,和腿脂肪丢失

极少数情况下,导致可能危及生命的胰腺炎症(胰腺炎)

齐多夫定(AZT 或 ZDV)

贫血、易感染(由骨髓损伤引起)、肝脏损伤、无力和肌肉酸痛

极少数情况下,可导致胰腺炎症

核苷酸类逆转录酶抑制剂

替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐 (TAF)

涉及肾脏和骨密度的副作用比替诺福韦地索普西富马酸盐更少

替诺福韦地索普西富马酸盐 (TDF)

肾损伤

骨密度下降

腹泻、恶心、呕吐和头痛

蛋白酶抑制剂

所有这些药物

恶心、呕吐、腹泻、腹部不适、血糖和胆固醇水平升高(常见)、腹部脂肪堆积、肝功能障碍和出血倾向(特别是血友病患者)

阿扎那韦 (ATV)

皮疹、皮肤和眼白黄染(黄疸)

Darunavir

肝损伤

头痛、腹泻、严重皮疹、发烧和过敏反应

福沙那韦

皮疹

洛匹那韦 (LPV)

口腔麻刺感和味觉改变

那非那韦 (NLF)

腹泻

利托那韦 (RIT)

口腔麻刺感和味觉改变

沙奎那韦 (SQV)

与利托那韦一起使用时出现恶心、呕吐和腹泻

替拉那韦 (TPV)

可能危及生命的肝脏炎症和脑内出血

*所有药物均口服,除了恩夫韦地。恩夫韦地以皮下注射方式给药。

† 当使用该类别的任何药物时,可能会出现针对该类别药物列出的副作用。

机会性感染的预防

如果 CD4 计数较低,则常规处方用于预防机会性感染的药物,如下列情况:

  • 如果每微升血液CD4计数低于200个细胞,给予防止肺囊虫肺炎的抗生素甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异恶唑。这种抗生素也可以预防弓形体病,但可导致脑损伤。

  • 如果 CD4 计数降至 50 细胞/微升血液以下,每周服用一次阿奇霉素或每天服用克拉霉素可预防鸟分枝杆菌复合体感染。如果患者不能服用上述任何一种药物,则改用利福布汀。

  • 如果患者反复出现隐球菌性脑膜炎肺炎鹅口疮阴道念珠菌感染 ,则可长期服用抗真菌药物氟康唑。

  • 如果患者反复出现口腔、唇、生殖器或直肠的单纯疱疹感染,则可给予长期抗病毒药物治疗(如阿昔洛韦)。

其他药物

其它药物可能有助于缓解由 HIV 感染导致的乏力、体重减轻以及向心性肥胖:

  • 甲地孕酮和屈大麻酚(一种大麻衍生物)可刺激食欲。许多艾滋病患者表示天然大麻更有效,且大麻的使用已在美国多个州合法。

  • 如果男性 睾酮激素水平低加上疲劳、贫血和/或肌肉损失,可以通过注射或皮肤贴剂给予睾酮。睾酮治疗可能增加 睾酮水平并减轻症状。

  • 生长激素和替莫瑞林(一种释放生长激素的注射药物)可减轻由 HIV 及其治疗所导致的向心性肥胖。

如果出现 胰岛素抵抗,可使用能增强 胰岛素敏感性的药物。如果血液中的胆固醇和甘油三酯水平升高,可使用降血脂的药物(他汀类)。

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