默沙东 诊疗手册

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单基因遗传病

作者:

David N. Finegold

, MD, University of Pittsburgh

最后一次全面审校 10月 2019| 内容末次修改日期 10月 2019
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基因是包含特定蛋白质编码的脱氧核糖核酸 (DNA) 片段,这些蛋白质在人体内的一种或多种细胞中发挥作用。

染色体由非常长的长链 DNA 组成,含有许多基因(数百至数千条)。除某些细胞(例如精子和卵细胞)外,每个正常人类细胞含 23 对染色体。有 22 对非性(常)染色体,还有 1 对性染色体,总共 46 条染色体。通常,这 23 对染色体中,一半来自父亲,一半来自母亲。

性染色体决定胎儿的性别是男性还是女性。男性有一条 X 和一条 Y 性染色体。X 染色体来自母亲,Y 染色体来自父亲。女性有两条 X 染色体。1 条 X 染色体来自母亲,另 1 条 X 染色体来自父亲。

性状(任何基因决定的特征,如瞳孔颜色)是由基因决定表现出来的特征,可分为

  • 显性

  • 隐性

显性性状只要存在一个拷贝的基因就可以表达。

隐性性状如在常染色体上,只有当决定该性状基因存在两个拷贝时才会表达,因为通常情况下表达的是配对染色体上不表达该隐性性状的对应基因。携带一个隐性性状异常基因拷贝(因此未患此疾病)的人被称为携带者。

共显性性状的基因,其两个拷贝的表达程度一样。其典型例子是血型。如果一个人有一条基因编码血型 A,另一条基因编码血型 B,这两种血型都会表达(AB 血型)。

X 连锁(性连锁)基因是携带在 X 染色体上的基因。X 连锁也决定表型。在男性,几乎所有位于X染色体的基因,不管是显性还是隐性,都会因为没有配对基因的抑制而得以全部表达。

外显率和表现度

外显率是指在携带某一性状基因的人中表达该性状的频率。可能是完全外显,也可能是不完全外显。不完全外显的基因通常不表达,即使产生这一性状的基因是显性基因,或虽为隐性基因,但两条染色体都存在。如果一半拥有该基因的人都表现这种性状,该基因的外显率是 50%。

表现度是指性状在多大程度上影响一个人,是严重影响、中毒影响、还是轻微影响。

How Genes Affect People: Penetrance and Expressivity

同一基因对不同人的影响不同。这种差异同外显率和表现度有关。

How Genes Affect People: Penetrance and Expressivity

外显率是指基因是否表达,即是指有多少携带此基因的人会出现与基因相关的性状。如果每个有该基因的人都出现性状,即为完全外显 (100%)。如果部分有该基因的人出现性状,则为不完全外显。例如,50% 外显率是指一半有该基因的人出现性状。

How Genes Affect People: Penetrance and Expressivity

表现度是指性状影响一个人(或在人体表达)的程度。一个性状可以非常明显、几乎不被察觉或介于二者之间。包括遗传结构、接触有害物质、其他环境影响和年龄在内的许多因素都会影响表现度。

外显率和表现度不尽相同。携带基因的人可能会表达此性状,也可能不会,在具有此性状的人中,性状的表达方式各有不同。

遗传方式

许多遗传性疾病,尤其是那些由多基因控制的性状或那些极容易受环境影响的性状,常没有明显的遗传规律。但一些单基因疾病表现明显的遗传规律,尤其当外显率高、表现度严重时。这种情况下的遗传规律可根据性状是显性还是隐性以及基因是在 X 染色体连锁还是线粒体基因组上携带而被识别。

表格
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Examples of Genetic Disorders

基因

显性

隐性

非 X 连锁(常染色体)

X连锁

红绿色盲

非 X 连锁(常染色体)遗传

非 X 连锁基因是 22 对非性(常染色体)染色体中的一对或两对携带的基因。

显性遗传疾病

以下规律适用于由常染色体(非性连锁)显性基因决定的性状:

  • 父母中一方有异常性状,而另一方没有时,他们的孩子遗传到这种性状的几率为50%。

  • 一个自身无异常性状的人通常不携带这种基因,不会将它传递给自己的子女。

  • 男性和女性受影响的可能性相同。

  • 大多数患者的父母至少有一方患有此疾病,但是可能不明显,甚至受累的父母可能未确诊。不过,有时这种疾病会以新遗传突变的形式出现。

隐性基因

以下规律适用于由常染色体(非性连锁)隐性基因决定的性状:

  • 实际每一个有此性状的人,其父母双方都可能携带有这种异常基因,即使父母任何一方都没有这种性状(因为必须要有两个拷贝的异常基因,才能表现出性状)。

  • 同显性遗传疾病相比,单个突变不容易引起疾病(因为隐性遗传疾病的表达需要两条基因都异常)。

  • 当父母中一方具有该性状,而另一方携带有一个这种异常隐性基因但没有患病时,他们的孩子中有一半可能患病。其他子女将携带一个异常基因。

  • 如果父母中没有性状的一方,没有携带这种异常隐性基因,他们的孩子全都不会出现该性状,但都会遗传到一个可能会传给后代的异常隐性基因。

  • 一个人和他的父母都没有这种性状,但他的兄弟姐妹有这种性状,他成为异常基因携带者的几率是66%。

  • 男性和女性受影响的可能性相同。

Non–X-Linked (Autosomal) Recessive Disorders

一些疾病表现出非 X 连锁(常染色体)的隐性性状。一个人必须从父母处各继承一个异常基因,才可能患病。如果父母双方都是携带一个异常基因和一个正常基因,那么双方都不会患病,但都有50%的机会将异常基因传给他们的孩子。因此,每个孩子都有

  • 25% 的机会继承两个异常基因(从而导致发病)

  • 25% 的机会遗传两条正常基因

  • 50% 的机会遗传一个异常基因和一个正常基因(因此成为类似父母的疾病携带者)

因此,在所有的孩子中,不发生疾病(正常人或携带者)的几率是 75%。

Non–X-Linked (Autosomal) Recessive Disorders

X连锁遗传

X 连锁基因是 X 染色体上携带的基因。

显性遗传疾病

以下规律适用于由X连锁显性基因决定的性状:

  • 受累男性会将此疾病传给所有的女儿,但不会传给儿子。受累的男性将异常遗传给他们所有的女儿,却不传给儿子(这些男性的儿子是接受他们的不携带异常基因的Y染色体)。

  • 受累女性,如果只带有一个异常基因,可将这种异常传递给她们一半的孩子,男孩女孩受累的几率相同。

  • 携带两个异常基因的受累女性会将此疾病传给所有的子女。

  • 许多X连锁显性遗传疾病在受累的男性是致死的。而在女性,即时基因显性表达,也因为有另一条正常的X染色体而在某种程度上抑制了这一显性基因,减少疾病的严重程度。

  • 女性患病人数多于男性,当这种疾病对男性是致死的时,这种性别的差异更显著。

严重的X连锁显性遗传病很少见。这类疾病的例子有家族性佝偻病(家族性低血磷性佝偻病)和遗传性肾炎(阿博特综合征)。遗传性佝偻病的女性患者的骨骼症状比该病的男性患者少。患遗传性肾炎的女性常常没有症状,肾功能也少有异常,但男性患者却常常在成年早期发生肾衰竭。

隐性基因

以下规律适用于由X连锁隐性基因决定的性状:

  • 受累者几乎都是男性。

  • 受累男性的女儿都会成为携带者。

  • 受累男性绝不会将该性状传给儿子。

  • 携带该基因的女性没有该性状(除非她们的两条X染色体上都有异常基因或另一条正常X染色体上的基因失活)。不过,她们会将此基因传给一半的儿子,这些儿子通常患有此疾病。她们的女儿都和母亲一样,没有该性状,但一半是携带者。

常见X连锁隐性基因性状的例子是红绿色盲,会影响大约10%的男性,但在女性中并不常见。男性受累者中,该基因来自一个色觉正常但携带有色盲基因的母亲。它从不来自只提供Y染色体的父亲。色盲父亲的女儿们极少有色盲,但总携带一个色盲基因。一个 X 连锁隐性基因引起的严重疾病的例子是血友病,这是一种引起出血过多的疾病。

X-Linked Recessive Disorders

如果一个基因是X连锁的,它只出现在X染色体上。X连锁隐性疾病通常只出现在男性中。因为男性只有一条X染色体,没有配对基因影响异常基因的效应。女性有两条X染色体,所以她们通常在另一条X染色体上有相应的正常基因。正常基因是显性的,可防止女性发病(除非这条正常基因失活或丢失)。

如果父方X染色体上有一个异常隐性基因(因此患病)而母亲有两个正常基因,他们所有的女儿都得到一个异常基因和一个正常基因,使她们成为携带者。他们的儿子因为只接受父亲的Y染色体而不会得到异常基因。

如果母方是携带者而父方有正常基因,所有儿子有50%的几率从母方得到异常基因(从而患病)。所有女儿都有 50% 的几率得到一个异常基因和一个正常基因(成为携带者)或 50% 的几率得到两个正常基因。

X-Linked Recessive Disorders

限性遗传

仅出现在一种性别中的性状被称为限性性状。限性遗传有别于X连锁遗传。限性遗传是指在X染色体上携带的性状。限性遗传也许可更正确地称为性别影响遗传,是指在男性和女性之间性状的外显率和表现度不同的情况。外显率和表现度存在差异的原因在于男性和女性有不同的性激素,且存在导致差异的其他因素。例如,早年脱发(被称为男性型脱发)是一种非 X 连锁显性性状,但这种脱发很少在女性中表达,且通常仅出现在更年期后。

线粒体基因异常

线粒体是每个细胞中为细胞提供能量的微小结构。每个细胞内有许多线粒体。线粒体携带自己的染色体,其中包含一些控制线粒体如何工作的基因。

线粒体染色体基因异常可引起几种少见疾病。其中一个例子是雷柏视觉神经病,造成各种不定、但往往是破坏性的视觉丧失,通常在青少年时期发病。另一例子是以2型糖尿病和耳聋为症状的综合征。

因为父亲通常不传递线粒体 DNA 给孩子,由异常线粒体基因造成的疾病几乎都由母亲遗传。因此,受累母亲的所有孩子都存在遗传此异常的风险,但通常受累父亲的孩子无此风险。但不是所有的线粒体疾病都由线粒体基因异常所致(一些由细胞核内影响线粒体的基因所致)。因此父亲的 DNA 对一些线粒体疾病也有作用。

与细胞核中的 DNA 不同,异常线粒体 DNA 量在身体不同细胞之间偶尔有所差异。因此在一人细胞内有异常线粒体基因病不一定意味着它会造成另一个细胞内的疾病。即使两人表现为患有相同线粒体基因疾病,疾病在两人身上的具体表现也可能大不一样。这使得对于患有已知或疑为线粒体基因异常疾病者的遗传性检查和遗传咨询的价值变得有限。

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