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囊性纤维化 (CF)

作者:

Beryl J. Rosenstein

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

最后一次全面审校 1月 2019| 内容末次修改日期 1月 2019
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小知识
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囊性纤维化是一种遗传性疾病,导致某些腺体异常分泌,造成组织和器官损伤,尤其是肺和消化道器官。

  • 囊性纤维化是由特定的基因突变引起的腺体异常分泌而导致肺及其他器官堵塞的一种疾病。

  • 典型症状包括腹胀、稀便、体重增加不佳以及咳嗽、喘息和终生频繁呼吸道感染。

  • 汗液测试和/或基因检测可诊断。

  • 在美国,患有这种疾病的人中有一半是成人。

  • 治疗包括抗生素、支气管扩张剂、减少肺分泌物的药物、针对呼吸问题的气道清除治疗、针对消化问题的胰腺酶和维生素补充,以及改善某些基因突变人群囊性纤维化蛋白活性的药物。

  • 有些患者肺移植有效。

囊肿性纤维化是白人中最常见的导致寿命缩短的遗传性疾病。在美国,其在白人婴儿中的发病率约为 1/3,300,黑人婴儿约为 1/15,300。在亚洲非常少见。因为治疗的改进已经延长了囊性纤维化患者的预期寿命,所以在美国约 54% 的该病患者为成人。男孩女孩发病率无明显差异。

囊肿性纤维化:不仅仅是一种肺部疾病

囊性纤维化影响肺和几个其他器官。

在肺里,粘稠的支气管分泌物会阻断小的气道,而导致炎症。随着疾病进展,支气管壁会增厚,气道会充满感染的分泌物,该部位肺会感染,淋巴结会增大。

在肝脏,粘稠的分泌物会阻塞胆管。胆囊内还可能出现结石。

在胰腺中,粘稠的分泌物可能使腺体完全阻塞以至于消化酶不能到达肠道。胰腺会产生更少的胰岛素,因此有些人会发展为糖尿病(通常在青春期或成年期)。

在小肠中,粘稠的分泌物可能引发新生儿胎粪性肠梗阻(一种肠梗阻),有可能需手术治疗。

生殖器官也会受到各种影响,常会导致男性不育。

皮肤汗腺分泌往往含有比正常更多的盐分。

囊肿性纤维化:不仅仅是一种肺部疾病

病因

基因异常

囊性纤维化源于患儿遗传了一个基因上的两个突变点。该基因称为囊性纤维化跨膜传导调节因子 (CFTR)。它可控制调节氯化物和钠(盐)跨细胞膜运动的蛋白质的生成。全世界范围内,约 3% 的白人仅有一个 CFTR 基因的缺陷拷贝。带有一个缺陷基因的人为病原携带者,但他们自己不会患病。约 3/10,000 的白人会同时遗传到这个基因的两个突变,这就会发展为囊性纤维化。在这些人中,氯化物和钠的移动被扰乱,导致整个身体分泌物的粘度增加。

异常分泌

囊性纤维化会影响多个器官以及几乎所有的腺体(外分泌腺)。

最常见的受累器官

  • 胰腺

  • 肝和胆

  • 生殖器官

在出生时正常,但是随着粘稠分泌物开始阻塞小气道(称为粘液堵塞),以后任何时候都可能出现问题。堵塞导致慢性细菌感染和炎症,对呼吸道造成永久性损害(称为支气管扩张)。这些问题会导致渐进性呼吸困难并使肺换气能力下降。人们还可能会出现累及鼻窦的频繁的细菌性呼吸道感染。

胰腺中,导管阻塞会阻止消化酶到达肠道。这些酶缺乏会导致脂肪、蛋白质和维生素吸收不良(吸收不良)。这种情况反过来又可能导致营养不良和发育不良。最终,胰腺可能会形成瘢痕,不再产生足够的 胰岛素,因此有些人会患上糖尿病。但是,约有 5% 至 15% 患有囊性纤维化的人不会出现胰腺消化问题。

肠道会被粘稠分泌物阻塞。这种阻塞在出生后很常见,因为胎儿消化道的内容物(称为胎粪)异常粘稠。这种肠阻塞称为胎粪性肠梗阻。年长儿童和成人也可能出现便秘和肠阻塞问题(称为远端肠梗阻综合征)。

肝脏和胆囊可被粘稠分泌物阻塞,最终引起肝脏瘢痕形成(纤维化)。可能会发展为胆结石

生殖器官可能被粘稠的分泌物阻塞,这可能会导致不育。几乎所有的男性都不育,但不育在女性中不太常见。

汗腺分泌液体中的盐分比正常情况多,增加脱水的风险。

症状

囊性纤维化的症状可能因患者年龄而异。

新生儿和幼儿

约 15% 至 20% 患囊性纤维化的新生儿发生胎粪性肠梗阻,会引发呕吐、腹部膨胀(腹胀)及没有排便。胎粪性肠梗阻有时会因肠穿孔而病情复杂,这是一种危险状况,会导致感染和腹膜炎(腹腔内衬组织和腹腔器官发炎),如果不加以治疗,还会导致休克甚至死亡。一些新生儿会出现肠扭转,或肠道发育不完全。患胎粪肠梗阻的新生儿几乎总是出现囊性纤维化的其他症状。

无胎粪肠梗阻的囊性纤维化患儿的首发症状常为恢复出生体重的延迟或 4~6 周后的低体重。体重难以增加的原因为胰腺酶的缺乏。患儿产生频繁、大量、恶臭气味,油性大便,且可能出现腹部膨胀(腹胀)。如果不治疗,尽管食欲正常或较大,婴儿及年长儿童的体重增加仍会较慢。

较大的儿童和成人

除非新生儿筛查中被确诊,半数的囊性纤维化患儿因频繁的咳嗽、喘鸣以及呼吸道感染而被送去看医生。咳嗽,是最明显的症状,常伴随窒息、呕吐以及睡眠中断。患儿可有呼吸困难、喘鸣。随着疾病的进展,儿童对运动的耐受性下降,肺部感染倾向于更频繁地发生,胸部变成桶状,并且氧气不足可能会使手指变杵状 ( 杵状指) 和甲床青紫。鼻内可能形成息肉。鼻窦可能充满粘稠分泌物,导致慢性或复发性鼻窦感染。

年长儿童和成人可能出现便秘发作,或肠道阻塞反复发作,有时发展为慢性肠道阻塞。症状包括排便模式改变、腹部绞痛、食欲下降以及有时呕吐。胃食管返流在儿童和成人中相对常见。

患囊性纤维化的儿童或成人在天气热或发烧时出汗过多会因大量丢失盐和水而出现脱水。父母可能会注意到孩子皮肤上形成盐晶体,甚至有咸味。

青少年通常生长缓慢,青春期发育延迟。随着病情进展,肺部感染会成为突出问题。复发性支气管炎和肺炎逐渐破坏肺部。

并发症

囊性纤维化的并发症很多。

脂溶性维生素 A、D、E 和 K 吸收不足会导致夜盲症、骨质减少(骨密度降低)、骨质疏松症贫血和出血性疾病。在大约 20% 未经治疗的婴幼儿中,直肠内膜经肛门突出,这种情况称为直肠脱垂。偶尔,被喂食大豆配方或低敏配方食物的囊性纤维化患儿会因无法吸收足够的蛋白而出现贫血以及四肢肿胀。

青少年和成人的囊性纤维化并发症包括肺小气囊(肺泡)破裂进入胸膜腔(肺与胸壁之间的间隙)。这种破裂会使空气进入胸膜腔(称为气胸),从而使肺塌陷。其他并发症包括心力衰竭和气道大量或反复出血。

约 2% 患有囊性纤维化的儿童、20% 的青少年和 40% 的成人患 胰岛素依赖性糖尿病,因为瘢痕形成的胰腺无法再产生足够的 胰岛素

粘稠分泌物阻塞胆管会导致肝脏发炎,并最终导致约 2% 至 3% 的囊性纤维化患者的肝脏瘢痕形成(肝硬化)。肝硬化可能会增加进入肝脏的静脉压力(门静脉高压),从而导致食管下端的静脉变粗、脆弱(食管静脉曲张),这会破裂并大量出血。

几乎所有患者的胆囊都很小,充满浓厚胆汁,且功能也不好。大约 10% 的人会发展成胆结石,但只有一小部分会出现症状。很少需要外科切除胆囊。

囊肿性纤维化患者常会有生殖系统损伤。几乎所有男性患者精子计数低(导致不育),因为其中一个输精管发育不良并堵塞了精子的通过。女性患者宫颈分泌物非常浓厚,导致生育能力下降。然而,许多患有囊性纤维化的女性实现足月分娩。对于母亲与新生儿来说,妊娠结果与妊娠期间母亲的健康状况相关。性功能不受影响。

其他并发症可能包括关节炎、慢性疼痛、阻塞性睡眠呼吸暂停肾结石、肾脏疾病、抑郁和焦虑以及胆管癌、胰腺癌和癌的风险增加。

诊断

  • 新生儿筛查检测

  • 汗液检测

  • 基因检测;

  • 载体筛查

  • 其他测试

新生儿筛查

在美国,所有新生儿都要进行囊性纤维化筛查。在一张滤纸上采集一滴血,并测量胰蛋白酶(来自胰腺的消化酶)水平。如果血液中的胰蛋白酶的水平偏高,新生儿将接受验证性检测。验证性检测包括发汗试验和/或基因检测。现在,大多数囊性纤维化病例是通过新生儿筛查检查确定的。

如果不进行新生儿筛查,通常在婴儿期或儿童期早期就可以确诊囊性纤维化,但大约 10% 患有这种疾病的人直到青春期或成年期早期才发现囊性纤维化。

汗液检测

对筛查结果为阳性的新生儿和出现囊性纤维化症状的婴儿、儿童和老人进行汗腺测试。这种检测基于门诊患者,测量汗液中盐的含量。将药物匹鲁卡品放在皮肤上,刺激排汗,并将滤纸或薄壁管靠近皮肤,收集汗液。接着,测量汗液中的盐浓度。如果盐浓度高于正常水平,则可确诊有囊性纤维化症状或同胞患囊性纤维化的人是否患有囊性纤维化。尽管这种检测结果在新生儿出生 48 小时后的任何时间都有效,但是从不满 2 周的新生儿身上采集足够的汗液样本或许很困难。

基因检测;

在新生儿筛查结果呈阳性的新生儿、表现出一种或多种典型症状的人或兄弟姐妹患有囊性纤维化的人中,对 CFTR 基因异常的基因检测可以帮助诊断囊性纤维化。找到两个异常的囊性纤维化基因(突变)与囊性纤维化诊断一致。但是,仍需要汗液检测结果阳性以确认诊断。此外,由于典型基因检测不能寻找 1,900 多种不同的囊性纤维化突变,因此未能检测到两个突变并不能保证该人没有患囊性纤维化(尽管发生囊性纤维化的机会非常低)。该疾病可通过绒毛膜绒毛采样羊膜穿刺术对胎儿进行基因检测,以在产前诊断。

有些婴儿的新生儿囊性纤维化筛查检查呈阳性,即使经过汗液检测和基因检测,也可能难以分类。这些婴儿没有囊性纤维化相关症状,汗液检测结果介于阳性和阴性之间,无或仅有一个囊性纤维化基因突变。医生将这一组诊断为 CFTR 相关的代谢综合征 (CRMS)。尽管这些婴儿大多保持健康,但在出生后较晚时间,一些婴儿会出现囊性纤维化的某些症状,并可确诊。因此,所有这些儿童均应在囊性纤维化护理中心进行定期监测。

有些人(通常是成人)会发生仅影响一个器官的症状,通常会出现中间型汗液检测结果,并且没有两个引起囊性纤维化的突变。例如,症状可能只影响胰腺(导致胰腺炎)、肺(导致支气管扩张)或男性生殖器官(导致不育)。他们被诊断为 CFTR 相关疾病。

携带者检测

可为想要成为父母或正在寻求产前护理的人进行携带者检测。亲属儿童患有囊性纤维化的家长可能希望了解他们的小孩是否也会患有该病,他们应该行基因检查及接受辅导。采集血液样本以帮助确定一个人是否有缺陷的囊性纤维化基因(突变)。

除非准父母双方都带有至少一个这样的基因突变,否则他们的孩子不会患囊性纤维化。如果父母双方都有基因突变,则每个新生儿会有 25% 的可能患病,50% 的可能会成为携带者,还有 25% 的可能不会有基因突变。

其他测试

因囊性纤维化会影响多个器官,也可使用其他检查方法。胰酶水平通常会降低,对人粪便进行分析可能会发现消化酶弹性蛋白酶(由胰腺分泌)水平低或无法检测到,并且脂肪含量高。

进行血液检测以确定 胰岛素分泌是否减少以及血糖水平是否高。还进行了检查以测量肝功能和脂溶性维生素水平。

医生常规会从喉咙或肺咳出物中取样,并对其进行培养,以鉴定气道中的细菌,并帮助确定患者可能需要哪些抗生素。

肺功能检查可能显示呼吸功能受损,是肺功能状况的良好指标。

胸部 X 线检查和胸部计算机断层扫描 (CT) 可能有助于确认肺部感染和肺损伤的程度。鼻窦 CT 检查适用于有严重鼻窦症状的人,尤其是鼻息肉或正在考虑鼻窦手术的人。

预后

无关于年龄,囊肿性纤维化的病情严重度个体差异很大。严重程度很大程度上取决于受影响的肺面积。在美国,预计 2017 年出生的人可以活到约 46 岁。在过去的 50 年中,患者的寿命呈稳定增长趋势,主要由于治疗可推迟肺部病变的发生。无胰腺问题患者的长期存活率显著更佳。

然而,恶化是必然的,导致肺功能衰竭并最终死亡。囊肿性纤维化患者通常死于多年肺功能损伤导致的呼吸衰竭。但是,小部分会死于心力衰竭、肝脏疾病、气道出血或手术并发症。尽管存在许多问题,但囊性纤维化患者经常可上学或工作,直至死亡前。

治疗

  • 常规免疫接种

  • 抗生素、吸入药物以减少气道分泌物和气道清除技术

  • 有助于防止气道变窄的药物(支气管扩张药),有时还使用皮质类固醇

  • 胰酶和维生素补充剂

  • 高热量饮食

  • 在有特定突变的人群中,使用依伐卡托或依伐卡托与鲁玛卡托或 tezacaftor 联合使用

囊性纤维化患者应接受由有囊性纤维化护理经验的医生(通常是儿科医生或内科医生)以及其他医生、护士、营养师、呼吸治疗师以及最好包括社会工作者、遗传学顾问、药剂师、心理学家和理疗师组成的团队所指导的综合性治疗方案。治疗的目的包括长久的预防和治疗肺及消化道问题及其他并发症,维持良好的营养状态,以及鼓励体格锻炼。

儿童患者需要心理学家及社会支持,因为他们可能无法参加正常的游戏而感到被孤立。患囊性纤维化儿童的治疗负担大部分落在父母身上,父母应该获得足够的信息、培训和支持,以便他们能够了解这种疾病及其治疗的原因。

青少年过渡到独立并承担自己的护理责任时,需要指导和教育。

成人在处理与就业、人际关系、健康保险和健康状况恶化相关的问题时需要支持。

肺部治疗

肺部问题的治疗重点在于

  • 防止气道阻塞

  • 控制感染

患者应接受所有常规免疫接种,特别是流感嗜血杆菌、流感、麻疹、百日咳、肺炎球菌和水痘等引起呼吸系统问题的感染。

首次诊断为囊性纤维化时,便开始气道清除技术,包括体位引流、胸部叩诊、手在胸壁上振动以及鼓励咳嗽 ( 胸部物理治疗)。小孩的父母可学习这些方法,并每天带小孩出去走走。较大儿童和成人可以使用特殊的呼吸装置,即高频振动的充气背心(称为高频振荡背心)或特殊的呼吸动作来独立完成气道清理技术。定期做有氧运动也可有助于保持气道畅通。

支气管扩张药是有助于防止气道狭窄的药物。人们通常通过吸入接受支气管扩张药。严重肺疾患以及血氧浓度低的患者需要吸氧治疗。总体而言,慢性呼吸衰竭的患者无法通过使用通气机械(呼吸机)获益。然而,入院后短期的呼吸机治疗可对控制急性感染、手术后护理以及肺移植前的等待时期有所帮助。

气雾剂(雾化)药物,例如阿法链道酶(重组人脱氧核糖核酸酶 I)或高浓度(高渗)盐溶液(在 6 岁以上的人群中)被广泛用来帮助稀释粘稠的气道粘液。这种药物会使痰更易咳出,提高肺功能以及减少严重呼吸道感染的发生频率。

口服泼尼松或地塞米松等皮质类固醇可缓解患重度支气管炎症的婴儿、气道狭窄且无法用支气管扩张药打开的患者以及对某种真菌有过敏性肺反应(过敏性支气管肺曲霉病)的患者的症状。过敏性支气管肺曲霉病还可以通过口服或静脉给予抗真菌药治疗。

非甾体类抗炎药 (NSAID) 布洛芬有时可用于减缓肺功能恶化。

必须尽早开始抗生素治疗呼吸道感染。在出现呼吸道感染的首发征象时,应采集并检测痰样或咽喉后部和扁桃体的拭子样本,以便识别出感染微生物,使医生可以选择最有可能控制它的药物。金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林菌株和假单胞菌常见。可以通过口服给予许多不同的抗生素来治疗葡萄球菌感染。为治疗假单胞菌感染,通常可以通过口腔(口服)给予抗生素,例如氟喹诺酮,或者可以通过雾状喷雾给予抗生素,例如妥布霉素或氨曲南。

然而,如果感染很严重,则需静脉给予抗生素。为进行这种治疗,将妥布霉素或另一种氨基糖苷类抗生素与另一种专门针对假单胞菌的抗生素联合使用。这些抗生素包括头孢菌素青霉素单酰胺菌素。这种治疗通常需要住院,但是部分治疗可以在家进行。长期给予妥布霉素或氨曲南气雾剂(通常隔月一次)并且按每周 3 次连续口服抗生素阿奇霉素可能有助于控制假单胞菌感染,并减缓肺功能下降。

依伐卡托是一种改善蛋白质功能的药物,可调节氯化物和钠(盐)跨细胞膜移动,建议 2 岁及以上有 1 或 2 个特定囊性纤维化突变的人使用。这些突变仅存在于囊性纤维化患者中的一小部分。在这些人中,该药物可以改善肺功能、增加体重并减少肺部感染。

鲁玛卡托tezacaftor 是可以给予携带特定的囊性纤维化基因突变 F508del 者的药物。对于患有囊性纤维化且有该突变的 2 个拷贝的患者,建议将鲁玛卡托和依伐卡托联合使用或将 tezacaftor 和依伐卡托联合使用。

医生正在努力开发类似于依伐卡托、tezacaftor 和鲁玛卡托的药物,这些药物将帮助携带其他引起囊性纤维化的突变的人。

注射人类生长激素可能会改善肺功能、增加身高和体重并降低住院率。但是,这种药物昂贵且治疗不方便,因此医生通常不会开这种药的处方。

灌肠剂和大便软化剂

肠道阻塞的新生儿可以用特殊的灌肠剂治疗,但通常需要手术。

患有便秘或部分性肠梗阻的大龄儿童和成人可以用大便软化剂、灌肠剂以及通过口服或通过小塑料软管(鼻胃管)经鼻或嘴进入胃中的特殊溶液进行治疗。

饮食和补充剂

饮食应为正常生长提供足够的热量和蛋白质。因为甚至当胰腺酶补充剂被消耗时,消化和吸收都可能出现异常,大多数儿童需要消耗比通常推荐的量多 30% 到 50% 的热量才能确保充分生长。脂肪比例应为正常至较高。高热量的口服补充剂可以为儿童和成人提供额外的热量。

不能从食物中吸收足够营养的人可能需要通过插入胃或小肠的导管补充营养

囊性纤维化患者应接受每日推荐量的两倍的脂溶性维生素(A、D、E 和 K),并使用更容易吸收的特殊制剂。

刺激食欲的药物可能会有所帮助。当患者锻炼、发热或在天气热时,需要增加液体和盐分摄入。

胰酶补充剂

有胰腺问题的患者需要每顿饭后服用胰腺酶,粉剂和胶囊都可以。对于婴儿,父母要打开胶囊并将其内容物与酸性食品(如苹果酱)混合,以使胰酶补充剂上的特殊包衣在到达肠道之前不会溶解。对某些人来说,减少胃酸的药物,例如组胺 2 阻滞剂或质子泵抑制剂可以改善胰酶的有效性。特殊的配方奶粉可含有易于消化的蛋白质和脂肪,可帮助有胰腺功能问题及生长缓慢的患儿。

胰岛素

患有糖尿病的囊肿性纤维化患者需要进行胰岛素注射。口服降糖药物并不能充分治疗。

除了 胰岛素,治疗还包括营养咨询、糖尿病自我管理方案的制定以及对眼和肾并发症的监测。患者还需要进行特别的营养咨询,因为标准的饮食推荐无论对于单纯糖尿病患者还是单纯囊肿性纤维化患者而言,都是不够的。

手术

有时,需要手术治疗塌缩的肺、慢性鼻窦感染、肺某个固定区域的严重慢性感染、食管血管出血、胆囊疾病或肠梗阻。可以通过称为栓塞术的方法治疗肺部大量或反复出血,该方法可阻塞动脉出血。

对于患有重度肝损害的人来说,肝移植可取得成功。

随着经验和技术的改进,用于治疗重度肺部疾病的双肺移植正变得越来越常规且取得成功。对于患有囊性纤维化的成人,双肺移植后的平均生存期约为 9 年。

其他治疗

心力衰竭患者被给予药物(利尿剂),以减少他们体内滞留的液体量。利尿剂可增加肾脏从体内排出的液体量,可提供帮助。人们还应限制食盐和咸味食品的摄入。

一些血液中氧含量低的人可能需要补充吸氧,通常通过双鼻导管(插管)吸氧。有些人接受鼻或鼻和嘴上的贴身面罩治疗。压力经过面罩传送氧气和空气的混合气体。这项技术被称为双相气道正压通气或持续气道正压通气,可帮助人们在睡眠时维持正常的氧气水平。

临终事宜

患有 CF 的人及其家人需要与他们的医生和护理团队讨论他们的预后以及他们想要接受哪种治疗。这些讨论对于肺功能恶化的人尤其重要。人们需要为即将发生的事情做好准备,并知道可以采取哪些治疗措施来延长生命。如患晚期 CF,患者及其家人需要讨论肺移植的潜在获益和负担。

医生应向患有 CF 的人提供他们选择护理中所需的信息,并应帮助他们确定如何以及何时接受死亡及如何谈论死亡。大多数因 CF 面临生命终结的人是年龄较大的青少年或成人,他们有责任并通常有能力做出自己的选择。

当积极治疗不再有用时,医生可能会开始为人们提供仅缓解症状的治疗(称为姑息治疗)。人们通常会提前作出临终护理的决定,并尽量作出最完善的决策。这样的早期讨论非常重要,因为后续的疾病常使人们无法解释自己的意愿。事先做出决策的这一过程被称为临终关怀的事先医疗计划。此类计划应包括签署适当的法律文书,以反映该人对临终关怀的意愿。

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