Sự dẫn truyền thần kinh

Trong hệ thần kinh trung ương, những axit amin (glutamate và aspartate) này là những chất dẫn truyền thần kinh có tính kích thích. Chúng hoạt động ở vỏ não, tiểu não và tủy sống. Glutamate làm nơron tăng tổng hợp nitric oxid (NO). Glutamate dư thừa có thể gây độc, làm tăng Ca nội bào, các gốc tự do và hoạt động proteinase. Những chất dẫn truyền thần kinh này có thể góp phần vào khả năng dung nạp với opioid và là trung gian đối với triệu chứng tăng cảm giác đau.

Các thụ thể glutamate (bị glutamate kích thích và bị aspartate kích thích ít mạnh hơn) được phân loại là thụ thể NMDA (N-metyl-d-aspartate) và các thụ thể không phải NMDA. Phencyclidine (PCP, còn gọi là bụi thiên thần) và memantine (dùng để điều trị bệnh Alzheimer) gắn với thụ thể NMDA.

GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chủ yếu trong não. Nó là một axit amin có nguồn gốc từ glutamate, được decarboxyl bởi enzyme glutamate decarboxylase. Sau khi tương tác với thụ thể của nó, GABA được bơm chủ động trở lại các đầu mút tận cùng thần kinh và được chuyển hóa. Glycine có hoạt động giống như GABA, hoạt động chủ yếu ở các tế bào trung gian thần kinh (các tế bào Renshaw) của tủy sống và trong các vòng dẫn truyền làm giãn các cơ đối vận.

Các thụ thể GABA được phân loại là GABAA (kích hoạt kênh clorua) và GABAB (kích thích sự hình thành cAMP). Thuốc có tác dụng lên thần kinh như benzodiazepine, barbiturate, picrotoxin và muscimol gây tác động lên các thụ thể GABAA. Rượu cũng liên kết với thụ thể GABA-A. Baclofen kích hoạt các thụ thể GABAB, được sử dụng để điều trị co cơ (ví dụ trong đa xơ cứng).

Serotonin (5-hydroxytryptamine, hoặc 5-HT) được tạo ra bởi nhân raphe, các nơron đường giữa của cầu não và phần trên thân não. Tryptophan được hydroxyl hóa bởi tryptophan hydroxylase thành 5-hydroxytryptophan, sau đó khử carboxyl thành serotonin. Nồng độ serotonin được kiểm soát bởi sự hấp thu của tryptophan, monoamine oxidase (MAO) bên trong tế bào thần kinh và sự giáng hóa serotonin. Cuối cùng, serotonin được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng axit 5-hydroxyindoacetic hoặc 5-HIAA.

Các thụ thể serotoninergic (5-HT) (với ít nhất 15 phân typ) được phân loại là 5-HT1 (với 4 nhóm), 5-HT2, và 5-HT3. Các chất chủ vận chọn lọc thụ thể serotonin (như sumatriptan) có thể làm mất triệu chứng đau nửa đầu. Các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRI) cũng có thể được sử dụng để điều trị một số rối loạn sức khỏe tâm thần (ví dụ: trầm cảm, lo lắng, rối loạn ám ảnh cưỡng chế, rối loạn căng thẳng sau chấn thương).

Acetylcholine là chất dẫn truyền thần kinh chính của nơron vận động vùng hành-tủy, các sợi thần kinh thực vật trước hạch, các sợi dây thần kinh cholinergic sau hạch (phó giao cảm) và nhiều tế bào thần kinh trong hệ thần kinh trung ương (CNS) (VD: hạch nền, vỏ não vận động). Chất này được tổng hợp từ choline và acetyl coenzyme A bằng cholin acetyltransferase và chất này nhanh chóng hết tác dụng bởi sự thủy phân tại chỗ của enzyme acetylcholinesterase tạo thành choline và acetate. Nồng độ Acetylcholine được điều chỉnh bởi choline acetyltransferase và do sự hấp thu cholin. Nồng độ của chất dẫn truyền thần kinh này giảm ở bệnh nhân bị bệnh Alzheimer.

Các thụ thể cholinergic được phân loại là nicotinic N1 (trong cơ xương và trong phần khớp nối thần kinh cơ) hoặc N2 (trong hệ thần kinh trung ương và hệ thần kinh ngoại biên, bao gồm hệ thần kinh phó giao cảm và hệ thần kinh giao cảm và tủy thượng thận) hoặc muscarinic M1 đến M5 (được phân bố rộng rãi trong hệ thần kinh trung ương). M1 xuất hiện trong hệ thống thần kinh tự động, thể vân, vỏ não và vùng hải mã; M2 xuất hiện trong hệ thống thần kinh tự chủ, tim, cơ trơn của ruột, cơ trán và tiểu não.

Dopamine tương tác với các thụ thể của một số sợi thần kinh ngoại vi và nhiều tế bào thần kinh trung ương (ví dụ ở liềm đen, não giữa, khu vực mái bụng và vùng dưới đồi). Axit amin tyrosine được các tế bào thần kinh dopaminergic thu nhận và chuyển hóa bởi men tyrosine hydroxylase thành 3,4-dihydroxyphenylalanine (dopa), được khử carboxyl bằng aromatic-l-amino-acid decarboxylase thành dopamine. Sau khi giải phóng và tương tác với thụ thể, dopamine được chủ động bơm trở lại (thu hồi) vào đầu mút tận cùng thần kinh. Nồng độ dopamine trong các mút tận cùng thần kinh được điều chỉnh bởi enzyme tyrosine hydroxylase và MAO (làm giáng hóa dopamine).

Các thụ thể dopaminergic được phân loại là D1 đến D5. Thụ thể D3 và D4 đóng một vai trò trong kiểm soát tư duy (hạn chế các triệu chứng âm tính của tâm thần phân liệt); kích hoạt thụ thể D2 kiểm soát các hệ thống ngoại tháp. Tuy nhiên, ái lực đối với thụ thể không tương ứng với khả năng đáp ứng (tác dụng). Ví dụ ropinirole thuốc có ái lực cao đối với thụ thể D3 nhưng có tác dụng thông qua việc kích hoạt thụ thể D2.

Norepinephrine là chất dẫn truyền thần kinh của hầu hết các sợi thần kinh giao cảm sau hạch và nhiều tế bào thần kinh trung ương (ví dụ, ở nhân xanh và vùng dưới đồi). Tiền chất tyroxin được chuyển thành dopamine, chất này được hydroxyl hóa bởi dopamine beta-hydroxylase thành norepinephrine. Sau khi giải phóng và tương tác với thụ thể, một số norepinephrine bị giáng hóa bởi catechol O-methyltransferase (COMT) và phần còn lại được tích cực đưa trở lại đầu cuối thần kinh, nơi nó bị phân hủy bởi MAO. Nồng độ norepinephrine trong tế bào thần kinh được điều hòa bởi tyrosine hydroxylase, dopamine beta-hydroxylase và MAO.

Các thụ thể adrenergic được phân loại là alpha-1 (sau synap trong hệ thống giao cảm), alpha-2 (trước synap trong hệ thống giao cảm và sau synap trong não), beta-1 (trong tim) hoặc beta-2 (trong cấu trúc có phân bố thần kinh giao cảm khác).

Endorphins và enkephalins là opioid.

Endorphins là các polypeptide lớn kích hoạt nhiều nơron trung ương (ví dụ ở vùng dưới đồi, hạch hạnh nhân, đồi thị và nhân xanh). Thân tế bào chứa một polypeptide lớn được gọi là pro-opiomelanocortin, tiền thân của α-, beta - và γ-endorphin. Pro-opiomelanocortin này được vận chuyển xuống sợi trục và cắt thành các mảnh; một trong số đó là beta-endorphin, chứa trong các nơron phóng chiếu tới vùng chất xám quanh kênh, cấu trúc hệ viền và các nơron có chứa catecholamine chính trong não. Sau khi giải phóng và tương tác với các thụ thể, beta-endorphin được thủy phân bởi peptidases.

Enkephalin bao gồm met-enkephalin là các polypeptide nhỏ có trong nhiều nơron trung ương (ví dụ như trong cầu nhạt, đồi thị, nhân đuôi và chất xám trung tâm). Tiền thân của các chất này là proenkephalin, được hình thành trong thân tế bào, sau đó phân chia bởi các peptidase đặc hiệu thành các peptide có hoạt tính. Những chất này cũng nằm trong tủy sống, nơi chúng điều chỉnh tín hiệu đau. Các chất dẫn truyền thần kinh của tín hiệu đau ở sừng sau của tủy sống là glutamate và chất P. Enkephalins giảm lượng dẫn truyền thần kinh được giải phóng và làm tăng khử cực (làm cho điện thế màng âm nhiều hơn) màng sau synap, làm thùy sau rãnh trung tâm giảm tạo điện thế hoạt động và giảm nhận cảm đau. Sau khi giải phóng và tương tác với thụ thể peptidergic, enkephalins được thủy phân thành các peptide nhỏ hơn không hoạt động và các axit amin. Sự bất hoạt nhanh chóng enkephalins ngoại sinh ngăn cản tác dụng có lợi trên lâm sàng của các chất này. Các phân tử ổn định hơn (vd morphine) được dùng làm thuốc giảm đau thay thế.

Các thụ thể endorphin-enkephalin (opioid) được phân loại là mu-1 và mu-2 (ảnh hưởng đến sự tích hợp cảm giác và giảm đau), delta-1 và delta-2 (ảnh hưởng đến sự tích hợp vận động, chức năng nhận thức, và giảm đau) và kappa-1, kappa-2, kappa-3 (ảnh hưởng điều chỉnh cân bằng nước, giảm đau và ăn uống). Các thụ thể sigma, hiện đang được phân loại là nonopioid và phần lớn nằm trong vùng hải mã, gắn với PCP. Dữ liệu mới cho thấy có sự hiện diện của nhiều phân tử thụ thể có ý nghĩa dược lý hơn. Các thành phần phân tử tiền chất protein của các thụ thể có thể được sắp xếp lại trong quá trình tổng hợp thụ thể để tạo ra một số biến thể của thụ thể (ví dụ 27 biến thể nối của thụ thể opioid mu). Ngoài ra, hai thụ thể có thể kết hợp với nhau (dimerize) để tạo thành một thụ thể mới.

Dynorphins là nhóm gồm 7 peptide với trình tự axit amin tương tự. Giống enkephalins, chúng là các opioid.

Chất P là một peptide, có ở các tế bào thần kinh trung ương (trong cuống tuyến tùng, liềm đen, hạch nền, hành não và dưới đồi) và tập trung rất nhiều ở các hạch rễ vùng lưng. Chất này được giải phóng bởi những kích thích đau cường độ mạnh. Chất này kích hoạt các thụ thể NK1A nằm trong thân não nhằm điều chỉnh đáp ứng của thần kinh với cơn đau và tâm trạng; điều chỉnh cảm giác buồn nôn và nôn.

Nitric oxide (NO) là một loại khí không bền làm trung gian cho nhiều quá trình trong nơron. Khí này được tạo ra từ arginine bởi enzyme NO synthase. Trong các tế bào thần kinh có NO synthetase hoạt động, các chất dẫn truyền thần kinh làm tăng Calci nội bào++ (ví dụ chất P, glutamate, acetylcholine) sẽ kích thích tổng hợp NO. Khí NO có thể là một chất truyền tin nội bào; NO có thể khuếch tán ra khỏi tế bào vào một tế bào thần kinh thứ hai và tạo ra đáp ứng sinh lý (ví dụ điện thế hoạt động kéo dài [tăng cường đáp ứng trước và sau sy náp - một hình thức học tập]) hoặc tăng cường độc tính thần kinh của glutamate (NMDA-receptor-mediated) (VD: trong bệnh Parkinson, đột quỵ hoặc bệnh Alzheimer). NO ảnh hưởng đến các chất dẫn truyền thần kinh khác (ví dụ: GABA và acetylcholine) bằng cách thay đổi dòng canxi vào tế bào để tăng giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh khác.

Các chất dẫn truyền thần kinh dạng khí bổ sung bao gồm carbon monoxide (CO) và hydrogen sulfide (H2S). Các chất dẫn truyền này được tạo ra trong các tế bào ở khắp cơ thể (bao gồm cả não). CO nội sinh được tạo ra từ quá trình chuyển hóa heme và có thể tham gia vào các quá trình liên quan đến tạo sốt, viêm, sự tồn tại của tế bào và kiểm soát sự giãn nở của mạch máu. Một số enzym tham gia vào quá trình sản sinh ra H2S, được cho là cần thiết để não bộ hình thành và lưu giữ ký ức.

Các chất có ít vai trò trong dẫn truyền thần kinh bao gồm histamin, vasopressin, vasoactive peptide đường ruột, carnosin, bradykinin, cholecystokinin, bombesin, somatostatin, yếu tố phóng thích corticotropin, neurotensin và có thể cả adenosine.

Endocannabinoid là các chất dẫn truyền thần kinh dựa trên lipid nội sinh điều chỉnh chức năng của não, nội tiết và hệ miễn dịch.