Bệnh Amyloidosis

AL là do quá trình sản sinh quá nhiều một loại chuỗi nhẹ globulin miễn dịch sinh dạng tinh bột ở những bệnh nhân có tương bào đơn dòng hoặc bệnh tăng sinh lympho B khác. Các chuỗi nhẹ cũng có thể tạo ra các mô lắng đọng không sợi (ví dụ, bệnh lắng đọng chuỗi nhẹ). Hiếm khi các chuỗi nặng globulin miễn dịch hình thành các sợi dạng tinh bột (gọi là thoái hóa dạng tinh bột AH).

Các vị trí lắng đọng dạng tinh bột phổ biến bao gồm da, thần kinh, tim, đường tiêu hóa (bao gồm cả lưỡi), thận, gan, lá lách, và mạch máu. Thông thường, một tương bào bậc thấp có mặt trong tủy xương, tương tự như ở đa u tủy xương, mặc dù hầu hết bệnh nhân không có thật đa u tủy xương (với tổn thương xương, tăng canxi máu, xơ ống thận và thiếu máu). Tuy nhiên, khoảng 10% đến 20% số bệnh nhân bị đa u tủy xương phát triển thành thoái hóa dạng tinh bột AL.

AF do tình trạng di truyền một gen mã hóa một loại protein đột biến dễ kết tập trong huyết thanh, thường là một loại protein được gan sản xuất rất nhiều.

Các protein huyết thanh có thể gây ra AF bao gồm transthyretin (TTR), apolipoprotein A-I, apolipoprotein A-II, lysozyme, fibrinogen, gelsolin và cystatin C. Một dạng được suy đoán là có tính chất gia đình là do yếu tố hóa học bạch cầu protein huyết thanh 2 (LECT2); tuy nhiên, một đột biến gen di truyền cụ thể cho thể thứ hai này chưa được chứng minh rõ ràng.

Thoái hóa dạng tinh bột do TTR (ATTR) là thể phổ biến nhất của AF. Hơn 130 đột biến của TTR gen có liên quan đến thoái hóa dạng tinh bột. Đột biến phổ biến nhất, V30M, thường gặp ở Bồ Đào Nha, Thụy Điển, Brazil và Nhật Bản, và đột biến V122I xuất hiện ở khoảng 4% số người da đen Mỹ và Caribe. Mức độ xâm nhập của bệnh và tuổi khởi phát rất khác nhau nhưng nhất quán trong các gia đình và các nhóm dân tộc (1).

ATTR gây ra bệnh lý thần kinh giác quan-vận động ngoại biên và bệnh lý thần kinh thực vật, bệnh thận mạn tính và bệnh cơ tim. Hội chứng ống cổ tay thường đến trước các biểu hiện bệnh thần kinh khác. Lắng đọng dạng thủy tinh có thể phát triển do sản phẩm đột biến TTR bởi biểu mô võng mạc, hoặc lắng đọng ở màng não mềm có thể phát triển nếu dây đám rối màng mạch tạo ra đột biến TTR. Khi bệnh cơ tim là biểu hiện chủ yếu của tình trạng lắng đọng TTR trong tim, nó được gọi là bệnh cơ tim dạng tinh bột transthyretin (ATTR-CM).

ATTRwt là do kết tập và lắng đọng của TTR thể hoang dại, chủ yếu là nhắm vào tim.

ATTRwt ngày càng được công nhận là một nguyên nhân của bệnh cơ tim xâm nhập ở nam giới lớn tuổi. Khoảng 16% số bệnh nhân hẹp van động mạch chủ được thay van động mạch chủ qua ống thông (2) và 13%số bệnh nhân bị nhập viện vì suy tim có phân suất tống máu bảo tồn (HFpEF) cũng mắc bệnh cơ tim dạng tinh bột transthyretin, trong trường hợp này được chỉ định là wATTR-CM để chỉ sự lắng đọng của TTR thể hoang dại trong tim (3). Các biểu hiện mô mềm của dạng tinh bột ATTRwt, bao gồm hội chứng ống cổ tay, đứt gân hai bên, rách vòng bít và hẹp ống sống, có thể có trước biểu hiện lâm sàng của bệnh cơ tim thâm nhiễm sau nhiều năm.

Các yếu tố di truyền và biểu sinh dẫn đến ATTRwt vẫn chưa được hiểu rõ. Bởi vì thoái hóa dạng tinh bột ATTRwt và AL đều có thể gây ra bệnh cơ tim và bởi vì bệnh gamam đơn dòng sinh dạng tinh bột có thể xuất hiện ở những bệnh nhân trong nhóm tuổi này, điều cần thiết là phải loại chính xác dạng tinh bột để bệnh nhân mắc ATTRwt không được điều trị bằng hóa trị liệu (được sử dụng cho AL).

Hình thức này có thể xảy ra thứ phát đối với một số điều kiện nhiễm trùng, viêm, và ác tính và do kết tập các đồng phân của dạng tinh bột A trong huyết thanh phản ứng trong giai đoạn cấp tính.

Nhiễm trùng thường gặp bao gồm

• Bệnh lao

• Giãn phế quản

• Viêm xương tủy

• Bệnh phong

Yếu tố nguy cơ bao gồm

• Viêm khớp dạng thấp

• Bệnh viêm khớp tự phát thiếu niên

• Bệnh Crohn

• Hội chứng sốt chu kỳ di truyền như sốt Địa Trung Hải

• Bệnh Castleman (tăng sản hạch bạch huyết)

Các cytokines viêm (ví dụ: interleukin [IL]-1, yếu tố hoại tử khối u [TNF], IL-6) được sản xuất trong các rối loạn này hoặc do các tế bào khối u lạc chỗ tiết ra, làm cho gan tăng tổng hợp dạng tinh bột A trong huyết thanh (SAA).

Thoái hóa dạng tinh bột AA hay có biểu hiện tại lách, gan, thận, tuyến thượng thận và hạch bạch huyết. Tổn thương tim và các dây thần kinh ngoại biên hoặc tự động xảy ra vào giai đoạn cuối của bệnh.

Thoái hóa dạng tinh bột cục bộ bên ngoài não thường do lắng đọng dòng chuỗi nhẹ globulin miễn dịch; trong não, protein dạng tinh bột beta chiếm ưu thế.

Các lắng đọng dạng tinh bột cục bộ thường bao gồm đến đường thở, mô phổi, bàng quang và niệu quản, da, vú và mắt. Hiếm khi, các protein sản xuất khư trú ở địa phương khác gây ra thoái hóa dạng tinh bột, chẳng hạn như đồng phân keratin có thể hình thành lắng đọng cục bộ trên da. Các chuỗi nhẹ Ig tạo ra bởi mô lympho ở niêm mạc trong đường tiêu hoá, đường thở và bàng quang có thể dẫn đến AL cục bộ ở những cơ quan đó.

Protein beta dạng tinh bột lắng đọng trong não góp phần trong bệnh Alzheimer hoặc bệnh mạch máu não dạng tinh bột. Các protein khác được sản xuất trong hệ thần kinh trung ương có thể lệch tâm, kết tập và hủy hoại các nơron, dẫn đến các bệnh thoái hóa thần kinh (ví dụ: bệnh Parkinson, bệnh Huntington).

1. 1. Buxbaum JN, Ruberg FL: Transthyretin V122I (pV142I)* cardiac amyloidosis: an age-dependent autosomal dominant cardiomyopathy too common to be overlooked as a cause of significant heart disease in elderly African Americans. Genet Med 19(7):733-742, 2017 doi:10.1038/gim.2016.200

2. 2. Fabbri G, Serenelli M, Cantone A, et al: Transthyretin amyloidosis in aortic stenosis: clinical and therapeutic implications. Eur Heart J Suppl 23(Suppl E):E128-E132, 2021 doi:10.1093/eurheartj/suab107

3. 3. Magdi M, Mostafa MR, Abusnina W, et al: A systematic review and meta-analysis of the prevalence of transthyretin amyloidosis in heart failure with preserved ejection fraction. Am J Cardiovasc Dis 12(3):102-111, 2022 PMID: 35873185

Chẩn đoán thoái hóa dạng tinh bột được thực hiện bằng cách xác nhận sự lắng đọng fibrillar trong cơ quan bị tổn thương. Chọc hút mỡ bụng dưới da phát hiện lắng đọng dạng tinh bột ở khoảng 80% số bệnh nhân mắc AL nhưng dưới 25% số bệnh nhân mắc ATTRwt (1). Nếu kết quả sinh thiết chất béo là âm tính, một cơ quan có tổn thương trên lâm sàng nên được sinh thiết. Độ nhạy chẩn đoán của sinh thiết thận và tim là gần 100% khi các cơ quan này có liên quan đến lâm sàng. Các phần mô bị nhuộm màu đỏ Congo và được kiểm tra bằng kính hiển vi phân cực cho thấy sự lưỡng chiết quang đặc trưng. Các sợi fibril 10-nm không phân nhánh cũng có thể được nhận ra bằng kính hiển vi điện tử trên mẫu sinh thiết từ tim hoặc thận.

Quét hạt nhân bằng cách sử dụng thiết bị dò tìm tế bào xương có thể chẩn đoán bệnh cơ tim dạng tinh bột ATTR mà không cần sinh thiết tim, với điều kiện loại trừ thoái hóa dạng tinh bột AL.

Sau khi thoái hóa dạng tinh bột được xác nhận bằng sinh thiết, thể bệnh được xác định bằng nhiều kỹ thuật khác nhau. Đối với một số thể thoái hóa dạng tinh bột, hóa mô miễn dịch hoặc miễn dịch huỳnh quang có thể được chẩn đoán, nhưng kết quả dương tính giả có thể xảy ra. Các kỹ thuật hữu ích khác bao gồm giải trình tự gen cho AF và xác định sinh hóa bằng phép đo khối phổ để xác định chính xác các biến thể protein trong các trường hợp tích tụ dạng tinh bột (phương pháp đặc hiệu và nhạy cảm nhất).

Nếu nghi ngờ mắc bệnh AL, bệnh nhân nên được đánh giá về rối loạn tương bào tiềm ẩn bằng cách đo định lượng chuỗi nhẹ globulin miễn dịch tự do trong huyết thanh, phát hiện định tính chuỗi nhẹ đơn dòng trong huyết thanh hoặc trong nước tiểu bằng cách sử dụng điện di cố định miễn dịch (điện di protein huyết thanh và điện di protein nước tiểu không nhạy cảm ở bệnh nhân bị AL) và sinh thiết tủy xương kèm theo phương pháp đếm tế bào dòng chảy hoặc hóa mô miễn dịch để thiết lập dòng tương bào.

Bệnh nhân có > 10% tế bào plasma nên được kiểm tra để xem họ có đủ các tiêu chuẩn đa u tủy xương, bao gồm kiểm tra tổn thương xương, thiếu máu, suy thận và tăng canxi máu.

Bệnh nhân được kiểm tra cơ quan bị tổn thương bắt đầu bằng xét nghiệm không xâm lấn:

• Thận: Phân tích nước tiểu; đo BUN, creatinine và albumin huyết thanh; mức lọc cầu thận ước tính (eGFR); và lấy nước tiểu 24 giờ để điện di protein (UPEP)

• Gan: Xét nghiệm chức năng gan

• Phổi: Chụp X-quang ngực, chụp CT ngực và các kiểm tra chức năng phổi

• Tim: Điện tim và đo các dấu ấn sinh học như nồng độ BNP hoặc NT-proBNP và troponin

Tổn thương tim có thể được gợi ý bằng điện thế thấp trên ECG (do tâm thất dày lên) và/hoặc loạn nhịp tim. Nếu nghi ngờ có liên quan đến tim do các triệu chứng, ngoài kết quả ECG và chất chỉ điểm sinh học tim, siêu âm tim được thực hiện để đo độ giãn tâm trương và sức căng dọc toàn bộ (đo chức năng tâm thu thất trái) và để sàng lọc phì đại hai thất. Trong những trường hợp không rõ ràng, MRI tim có thể được thực hiện để phát hiện sự tăng cường gadolinium nội tâm mạc muộn, một phát hiện đặc trưng. Chụp quét hạt nhân technetium pyrophosphate tim cải thiện khả năng phát hiện bệnh tim dạng tinh bột ATTR và có thể tránh nhu cầu sinh thiết tim với điều kiện là xét nghiệm máu loại trừ thoái hóa dạng tinh bột AL (2, 3).

1. 1. Aimo A, Emdin M, Musetti V, et al: Abdominal Fat Biopsy for the Diagnosis of Cardiac Amyloidosis. JACC Case Rep 2(8):1182-1185, 2020 doi:10.1016/j.jaccas.2020.05.062

2. 2. Gillmore JD, Maurer MS, Falk RH, et al: Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis. Circulation 133(24):2404–2412, 2016

3. 3. Maurer MS, Bokhari S, Damy T, et al: Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis. Suy tim 12 (9): e006075, 2019.

Các biện pháp chăm sóc hỗ trợ hướng đến hệ thống cơ quan bị ảnh hưởng:

• Bệnh thận: Bệnh nhân có hội chứng thận hư và phù nề nên được điều trị bằng hạn chế muối và nước, và thuốc lợi tiểu ; do protein mất đi liên tục, không nên hạn chế lượng protein ăn vào. Ghép thận là một lựa chọn khi quá trình điều trị bệnh được kiểm soát, và có thể kéo dài sự sống tương đương với các bệnh thận khác.

• Tim: Bệnh nhân có bệnh cơ tim nên được điều trị bằng hạn chế muối và chất lỏng và dùng thuốc lợi tiểu. Các loại thuốc điều trị suy tim khác, bao gồm digoxin, thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), thuốc chẹn kênh canxi và thuốc chẹn beta, được dung nạp kém và bị chống chỉ định. Ghép tim đã thành công trong các bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận với chứng bệnh AL hoặc ATTR và có tổn thương tim nghiêm trọng. Để ngăn ngừa tái phát ở tim được cấy ghép, bệnh nhân bị thoái hóa dạng tinh bột AL phải được hóa trị liệu tích cực định hướng rối loạn dòng tương bào và bệnh nhân mắc bệnh đa dây thần kinh hoặc bệnh cơ tim dạng tinh bột ATTR có triệu chứng cần phải được xem xét điều trị bằng thuốc chống TTR.

• Đường tiêu hóa: Bệnh nhân bị tiêu chảy có thể dùng loperamide. Những người có tình trạng nhanh no và ứ trệ tại dạ dày có thể dùng metoclopramide.

• Hệ thần kinh: Ở bệnh nhân Bệnh lý thần kinh ngoại biên, gabapentin, pregabalin hoặc duloxetine có thể làm giảm đau.

Hạ huyết áp thế đứng thường cải thiện với liều cao midodrine; thuốc này có thể gây bí tiểu ở nam giới cao tuổi, nhưng biến chứng do thuốc gây tăng huyết áp khi nằm ngửa hiếm khi là vấn đề ở quần thể này. Tất áp lực cũng có thể giúp, và fludrocortisone có thể được sử dụng ở bệnh nhân không có phù ngoại vi, phù toàn thân, hoặc suy tim. Ở những bệnh nhân bị hạ huyết áp thế đứng khó điều trị, có thể thêm midodrine, fludrocortisone hoặc droxidopa.

Thoái hóa dạng tinh bột AL:

• khởi đầu ngay lập tức bằng liệu pháp tế bào kháng tương bào là cần thiết để bảo vệ chức năng của cơ quan và kéo dài cuộc sống.

Hầu hết các loại thuốc được sử dụng cho bệnh đa u tủy đã được sử dụng trong thoái hóa dạng tinh bột AL; lựa chọn thuốc, liều và lịch dùng thuốc thường phải được sửa đổi khi chức năng cơ quan bị suy giảm.

Hóa trị bằng cách sử dụng một tác nhân alkyl (ví dụ, melphalan, cyclophosphamide) kết hợp với corticosteroid là phác đồ đầu tiên cho thấy lợi ích. IV liều cao melphalan, kết hợp với ghép tế bào gốc cùng cơ quan có thể có hiệu quả cao ở một số bệnh nhân (1).

Các chất ức chế protease (ví dụ, bortezomib) và các bộ miễn dịch (ví dụ như lenalidomide) cũng có thể có hiệu quả. Thử nghiệm kháng thể đơn dòng daratumumab cộng với cyclophosphamide, bortezomib và dexamethasone ở những bệnh nhân mắc bệnh thoái hóa dạng tinh bột AL mới được chẩn đoán (không bao gồm những người mắc bệnh suy tim NYHA độ III và IV, protein lợi niệu natri loại N-terminal pro-B [NTproBNP] > 8.500 pg/ mL [> 1005 pmol/L] và eGFR < 20 mL/phút/m²) cho thấy tỷ lệ đáp ứng huyết học cao chưa từng có (2). Đáp ứng huyết học dựa trên nồng độ protein đơn dòng trong huyết thanh và trong nước tiểu được xác định bằng điện di cố định miễn dịch và nồng độ chuỗi nhẹ huyết thanh với tỷ lệ kappa/lambda. Tuy nhiên, dữ liệu về thời gian sống thêm lâu dài còn thiếu.

Tất cả các phương pháp điều trị hiện có đều nhắm đến các tế bào B vô tính hoặc tương bào trong thoái hóa dạng tinh bột AL. Các nghiên cứu về các kháng thể kháng fibril, chẳng hạn như birtamimab và CAEL-101, đang được tiến hành (3).

Thoái hóa dạng tinh bột AL cục bộ có thể được điều trị bằng liệu pháp xạ trị chùm tia bên ngoài liều thấp vì các tương bào rất nhạy cảm với bức xạ.

Đối với thoái hóa dạng tinh bột ATTR:

• Ghép gan

• Thuốc ổn định Tetramer

• Thuốc làm im lặng gen

Ghép gan – thay thế vị trí gan tổng hợp protein đột biến bằng một sản xuất TTR bình thường – có thể có hiệu quả trong một số đột biến TTR nhất định khi bệnh khởi phát (bệnh thần kinh sớm và không liên quan đến tim). Cấy ghép muộn hơn trong quá trình diễn biến của bệnh thường dẫn đến bệnh cơ tim và bệnh thần kinh dạng tinh bột tiến triển do quá trình lệch tâm và kết tập của protein TTR thể hoang dại vào các chất lắng đọng dạng tinh bột đã có từ trước.

Một số loại thuốc đã được chứng minh là có tác dụng ổn định các tetramers TTR lưu thông trong huyết tương, ức chế sự hình thành sợi và lệch tâm TTR và làm chậm tiến triển bệnh thần kinh một cách hiệu quả trong khi vẫn duy trì chất lượng cuộc sống. Các thuốc ổn định TTR này bao gồm diflunisal, một loại thuốc chống viêm chung phổ biến rộng rãi và tafamidis (4, 5).

Làm im lặng gen TTR bằng cách sử dụng can thiệp sợi đối mã RNA hoặc RNA để ngăn chặn quá trình dịch mã của mRNA TTR làm giảm nồng độ TTR trong huyết thanh một cách hiệu quả, cải thiện kết quả thần kinh ở khoảng 50% số bệnh nhân và ở một số bệnh nhân, dường như có khả năng phục hồi các dây thần kinh bị tổn thương (6, 7). Hiện có các loại thuốc làm im lặng gen, patisiran, inotersen và vutrisiran.

Một thử nghiệm vutrisiran, một thuốc làm im lặng gen thế hệ thứ hai, đã chứng minh kết quả về chức năng cải thiện trên bệnh nhân mắc bệnh đa dây thần kinh dạng tinh bột có tính chất gia đình (8). Dữ liệu sơ bộ từ một thử nghiệm khác cho thấy rằng các thuốc làm im lặng gen có thể có hiệu quả trong điều trị bệnh cơ tim trên bệnh nhân bị thoái hóa dạng tinh bột ATTR (9)

Đối với thoái hóa dạng tinh bột ATTRwt:

• Thuốc ổn định Tetramer

Ổn định TTR bằng cách sử dụng tafamidis, trên bệnh nhân bị bệnh cơ tim dạng tinh bột ATTR hoặc ATTRwt đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân và làm giảm các trường hợp nhập viện liên quan đến tim mạch (5). Các thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành để xem xét tác dụng của các thuốc làm im lặng gen TTR đối với bệnh cơ tim xảy ra trên bệnh nhân bị thoái hóa dạng tinh bột ATTRwt cũng như bệnh cơ tim xảy ra trên bệnh nhân bị thoái hóa dạng tinh bột ATTR đặc trưng bởi protein đột biến (10).

Không giống như thoái hóa dạng tinh bột ATTR di truyền, ghép gan không hiệu quả đối với bệnh nhân bị ATTRwt vì protein sinh dạng tinh bột là một TTR có cấu trúc bình thường.

Đối với thoái hóa dạng tinh bột AA do sốt Địa Trung Hải có tính chất gia đình gây ra, colchicine đường uống có hiệu quả.

Đối với các loại AA khác, điều trị là hướng vào nhiễm trùng tiềm ẩn, bệnh viêm nhiễm, hoặc ung thư.

Colchicine hoặc thuốc chống IL1, thuốc chống IL6 hoặc thuốc chống TNF có thể được sử dụng để làm gián đoạn quá trình truyền tín hiệu của cytokine, làm giảm quá trình viêm thúc đẩy quá trình sản sinh dạg tinh bột A (SAA) trong huyết thanh ở gan.

1. 1. Sanchorawala V, Sun F, Quillen K, et al: Long-term outcome of patients with AL amyloidosis treated with high-dose melphalan and stem cell transplantation: 20-year experience. Blood 126: 2345–2347, 2015 doi: 10.1182/blood-2015-08-662726

2. 2. Kastritis E, Palladini G, Minnema MC, et al: Daratumumab-Based Treatment for Immunoglobulin Light-Chain Amyloidosis. N Engl J Med 385(1):46-58, 2021 doi:10.1056/NEJMoa2028631

3. 3. Quarta CC, Fontana M, Damy T, et al: Changing paradigm in the treatment of amyloidosis: From disease-modifying drugs to anti-fibril therapy. Front Cardiovasc Med 9:1073503, 2022 doi:10.3389/fcvm.2022.1073503

4. 4. Berk JL, Suhr OB, Obici L, et al: Repurposing diflunisal for familial amyloid polyneuropathy: a randomized clinical trial. JAMA 310: 2658–2667, 2013. doi: 10.1001/jama.2013.283815

5. 5. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al: Tafamidis treatment for patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med 379:1007–1016, 2018.

6. 6. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et al: Patisiran, an RNAi therapeutic, for hereditary transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 379:11-21, 2018.

7. 7. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al: Inotersen treatment for patients with transthyretin amyloidosis. N Engl J Med 379:22–31, 2018.

8. 8. Adams D, Tournev IL, Taylor MS, et al: Efficacy and safety of vutrisiran for patients with hereditary transthyretin-mediated amyloidosis with polyneuropathy: a randomized clinical trial. Amyloid 30(1):1-9, 2023 doi:10.1080/13506129.2022.2091985

9. 9. Maurer MS, Fontanta MA, Berk JL, et al: Primary results from APOLLO-B, a phase 3 study of patisiran in patients with transthyretin-mediated amyloidosis with cardiomyopathy. Tóm tắt được trình bày tại Hội nghị chuyên đề quốc tế về thoái hóa dạng tinh bột, ngày 2 tháng 9 năm 2022, Heidelberg Đức.

10. 10. Writing Committee, Kittleson MM, Ruberg FL, et al: 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Comprehensive Multidisciplinary Care for the Patient With Cardiac Amyloidosis: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee [published correction appears in J Am Coll Cardiol 81(11):1135, 2023]. J Am Coll Cardiol 81(11):1076-1126, 2023 doi:10.1016/j.jacc.2022.11.022