Thiếu hụt 21-Hydroxylase (CYP21A2) gây ra sai sót trong quá trình chuyển các tiền chất tuyến thượng thận thành cortisol và, trong một số trường hợp, thành aldosterone, đôi khi dẫn đến hạ natri huyết và tăng kali huyết trầm trọng. Các tiền thân hormone tích lũy được chuyển thành sản xuất androgen, gây ra sự nam tính hoá. Chẩn đoán là bằng cách đo cortisol, tiền thân của nó, androgen tuyến thượng thận, đôi khi sau khi dùng hormone vỏ thượng thận. Điều trị bằng kết hợp glucocorticoid, nếu cần, mineralocorticoid, và đối với một số trẻ sơ sinh nữ có cơ quan sinh dục không rõ ràng, phẫu thuật tái tạo.
Thiếu hụt 21-Hydroxylase gây ra 90% trong tất cả các trường hợp tăng sản thượng thận bẩm sinh. Tỷ lệ mắc phải từ 1/10.000 đến 1/15.000 sinh sống. Mức độ nghiêm trọng của bệnh phụ thuộc vào độ biệt hóa của CYP21A2 đột biến và mức độ thiếu men. Sự thiếu hụt hoàn toàn hoặc một phần chuyển đổi 17-hydroxyprogesterone thành 11-deoxycortisol, tiền thân của cortisol, và chuyển đổi progesterone thành deoxycorticosterone, tiền thân của aldosterone. Do tổng hợp cortisol giảm, mức hormone vỏ thượng thận (ACTH_ tăng lên, kích thích vỏ thượng thận gây ra sự tích tụ của tiền thân cortisol (ví dụ 17-hydroxyprogesterone) và sản xuất quá nhiều adrenal androgens dehydroepiandrosterone (DHEA) và androstenedione. Thiếu Aldosterone có thể dẫn đến mất muối, hạ natri máu, và tăng kali máu (1, 2).
Tổng hợp hormone tuyến thượng thận.
* Các enzym do hormone vỏ thượng thận (ACTH) kích thích. |
11β = 11β-hydroxylase (P-450c11); 17α = 17α-hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20 lyase (P-450c17); 18 = tổng hợp aldosterone (P-450aldo); 21 = 21-hydroxylase (P-450c21); DHEA = dehydroepiandrosterone; DHEAS = DHEA sulfat; 3β-HSD = 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β2-HSD); 17β-HSD = 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17β-HSD); SCC = sự phân tách chuỗi bên (P-450scc); SL = sulfotransferase (SULT1A1, SULT1E1). |
Thiếu hụt 21-hydroxylase cổ điển
Thiếu hụt 21-hydroxylase cổ điển có thể được chia thành 2 dạng:
Mất muối
Nam tính hóa
Ở cả hai dạng, mức androgen thượng thận tăng lên, gây nam tính hóa.
Các dạng mất muối là nặng nhất và chiếm 70% số trường hợp thiếu hụt cổ điển 21-hydroxylase; có sự thiếu hụt hoàn toàn hoạt tính enzym dẫn đến nồng độ cortisol và aldosterone rất thấp. Vì aldosterone tối thiểu được tiết ra, muối bị mất, dẫn đến giảm natri máu, tăng kali máu và tăng hoạt tính renin huyết tương.
Trong hình thức nam hóa đơn giản, tổng hợp cortisol bị suy giảm, dẫn đến tăng hoạt tính androgen, nhưng hoạt động của enzim đủ để duy trì lượng aldosterone bình thường, hoặc chỉ giảm nhẹ.
Thiếu 21-hydroxylase không điển hình
Sự thiếu hụt 21-hydroxylase không điển hình phổ biến hơn so với sự thiếu hụt 21-hydroxylase điển hình. Tỉ lệ dao động từ 1/1000 đến 1/2000 số trẻ sinh ra sống trong quần thể người Da trắng (0,1 đến 0,2%) đến 1 đến 2% ở các nhóm dân tộc nhất định (ví dụ, người Do Thái của Ashkenazi). Sự thiếu hụt 21-hydroxylase không điển hình gây ra tình trạng rối loạn ít nghiêm trọng hơn, trong đó 20 đến 50% hoạt tính 21-hydroxylase (so với hoạt tính 0-5% trong sự thiếu hụt 21-hydroxylase điển hình). Mất muối xuất hiện vì mức aldosterone và cortisol là bình thường, tuy nhiên, mức androgen thượng thận tăng nhẹ, dẫn đến sự dư thừa androgen nhẹ trong thời thơ ấu hoặc trưởng thành.
Tài liệu tham khảo chung
1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Triệu chứng và Dấu hiệu
Mất muối gây ra giảm natri huyết (đôi khi nặng), tăng kali máu, hạ huyết áp cũng như nam hóa. Nếu không được chẩn đoán và không được điều trị, bệnh này có thể dẫn đến suy thượng thận gây đe dọa mạng sống, nôn, tiêu chảy, hạ đường huyết, hạ huyết áp, và sốc.
Với một trong hai dạng thiếu hụt điển hình 21-hydroxylase, trẻ sơ sinh nữ có bộ phận sinh dục ngoài không rõ ràng, âm vật lớn, môi lớn to ra và sự tồn tại của xoang niệu dục hơn là niệu đạo tách biệt âm đạo. Trẻ sơ sinh nam thường có sự phát triển bộ phận sinh dục bình thường, có thể chậm việc chẩn đoán mất muối; những đứa trẻ trai bị mắc bệnh thường chỉ được nhận dạng thông qua sàng lọc sơ sinh thường quy. Trừ khi phát hiện qua sàng lọc sơ sinh, trẻ trai có hiện tượng nam hoá đơn giản có thể không được chẩn đoán trong nhiều năm, khi chúng phát triển dấu hiệu dư thừa androgen. Các dấu hiệu của sự dư thừa androgen có thể bao gồm sự xuất hiện sớm của lông mu và tăng vận tốc tăng trưởng ở cả hai giới tính, âm vật to ra ở trẻ nữ, và dương vật to hơn bình thường và tăng cường giọng nói của trẻ trai.
Trẻ mắc bệnh thiếu 21-hydroxylase không điển hình không có triệu chứng lúc mới sinh và thường không hiện diện cho đến khi tuổi ấu thơ hoặc thanh thiếu niên. Những trẻ gái mắc bệng có thể có sự phát triển lông mu, phát triển xương, chứng rậm lông, thiểu kinh, và/hoặc mụn trứng cá; những triệu chứng này có thể giống với những biểu hiện của Hội chứng buồng trứng đa nang. Những trẻ nam bị ảnh hưởng có thể có sự phát triển lông mu, tăng trưởng nhanh, và tăng tuổi xương.
Ở trẻ nữ mắc bệnh, đặc biệt là những người có biểu hiện mất muối, chức năng sinh sản có thể bị suy giảm khi đến tuổi trưởng thành; họ có thể có phì đại môi lớn và chu kỳ không phóng noãn hoặc vô kinh. Một số nam giới có biểu hiện mất muối có chức năng sinh sản như người lớn, nhưng một số khác lại có thể phát triển các khối u thượng thận tinh hoàn (khối u trong tinh hoàn lành tính bao gồm các mô thượng thận mà tế bào chương ra dưới sự kích thích ACTH mạn tính), rối loạn chức năng tế bào Leydig, giảm tiết testosterone, và thiểu năng tinh trùng. Hầu hết nam giới bị mắc bệnh không có biểu hiện mất muối, ngay cả khi không được điều trị, đều có khả năng sinh sản, nhưng trong một số trường hợp, sự hình thành tinh trùng bị suy giảm.
Chẩn đoán
Xét nghiệm máu
Test kích thích ACTH
Kiểu gen
Khám sàng lọc sơ sinh thường quy bao gồm đo nồng độ 17-hydroxyprogesterone huyết thanh. Nếu nồng độ cao, chẩn đoán thiếu hụt 21-hydroxylase được khẳng định bằng cách xác định nồng độ cortisol trong máu thấp và bằng cách xác định nồng độ DHEA trong máu cao, androstenedione và testosterone. Hiếm khi chẩn đoán là không chắc chắn, và mức độ của các hormon này phải được đo trước và sau 60 phút cho ACTH (test kích thích ACTH hoặc cosyntropin). Thử nghiệm di truyền có thể được thực hiện nếu kết quả không có kết quả. Ở những bệnh nhân phát triển các triệu chứng muộn, thử nghiệm kích thích ACTH có thể giúp, nhưng có thể cần xác định kiểu gen.
Trẻ em có biểu hiện mất muối có triệu chứng giảm natri huyết và tăng kali huyết; nồng độ deoxycorticosterone thấp, corticosterone, và aldosterone; và mức renin cao.
Sàng lọc trước khi sinh và chẩn đoán (và điều trị thử nghiệm) có thể làm; gen CYP21 được phân tích nếu nguy cơ cao (ví dụ, thai nhi có một anh chị em ruột bị ảnh hưởng với khiếm khuyết di truyền). Tình trạng vận chuyển (heterozygosity) có thể được xác định ở trẻ em và người lớn.
Điều trị
Corticosteroid thay thế
Mineralocorticoid thay thế (thể mất muối)
Có thể phẫu thuật tái tạo
Cơn suy tuyến thượng thận ở trẻ sơ sinh có thể dẫn đến hạ huyết áp và sốc, kèm theo hạ natri máu và tăng kali máu. Tùy thuộc vào độ tuổi, nó có thể biểu hiện bằng biểu hiện lờ đờ, mệt mỏi, nôn mửa, lú lẫn hoặc thậm chí hôn mê. Điều trị khẩn cấp với dịch truyền tĩnh mạch là cần thiết. Cho suy thượng thận ở trẻ sơ sinh, điều trị khẩn cấp với dịch truyền tĩnh mạch là cần thiết. liều hydrocortisone cao (100 mg/m2/ngày) được tiêm truyền tĩnh mạch liên tục để phòng ngừa cơn suy kẽ thượng thận nếu nghi ngờ dạng thừa muối; liều giảm xuống trong vài tuần tới liều thay thế sinh lý hơn.
Điều trị duy trì tình trạng thiếu hụt 21-hydroxylase cổ điển là corticosteroid thay thế cho các steroid bị thiếu hụt (điển hình là hydrocortisone dạng viên uống 3,5-5 mg/m2 3 lần một ngày, với tổng liều hàng ngày thường ≤ 20 mg/m2). Đối với trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, viên nén được nghiền nát hoặc chia nhỏ và trộn với đồ lỏng. Thuốc dạng hạt hydrocortisone liều thấp (dạng rắc) hiện có sẵn để điều trị trẻ sơ sinh bị tăng sản thượng thận bẩm sinh và có thể cải thiện độ chính xác của việc dùng thuốc.
Hydrocortisone được ưa dùng ở trẻ em đang lớn vì nó ít tác dụng hơn các chế phẩm corticosteroid khác và ít gây ức chế tăng trưởng hơn. Trẻ vị thành niên sau tuổi dậy thì và người lớn có thể điều trị bằng prednisone 5 đến 7,5 mg đường uống một lần/ngày hoặc 2,5-3,75 mg 2 lần/ngày, prednisolone 4 đến 6 mg uống một lần mỗi ngày hoặc 2 đến 3 mg 2 lần mỗi ngày hoặc dexamethasone 0,25 đến 0,5 mg một lần/ngày hoặc 0,125 - 0,25 mg 2 lần/ngày.
Đáp ứng với điều trị được theo dõi ở trẻ sơ sinh 3 tháng một lần và ở trẻ em > 12 tuổi 3 đến 4 tháng một lần. Sự điều trị quá mức corticosteroidcó thể gây Hội chứng Cushing thứ phát sau điều trị, gây ra chứng béo phì, tăng trưởng bất thường, và trì hoãn trưởng thành của xương. Không tuân thủ điều trị sẽ dẫn tới việc không có khả năng kiềm chế ACTH hậu quả là tình trạng tăng androgen, gây ra sự nam hóa và tăng tốc độ tăng trưởng ở trẻ em và cuối cùng là sự chấm dứt sớm của sự phát triển và tầm vóc thấp bé. Theo dõi bao gồm đo 17-hydroxyprogesterone huyết thanh, androstenedione, và mức testosterone cũng như đánh giá tốc độ tăng trưởng và sự trưởng thành của xương mỗi năm.
Đối với dạng lãng phí muối, ngoài corticosteroid, điều trị duy trì bao gồm thay thế mineralocorticoid để phục hồi cân bằng nội môi natri và kali. Uống fludrocortisone (thường là 0,1 mg một lần/ngày, phạm vi từ 0,05 đến 0,3 mg) được đưa ra nếu mất muối xảy ra. Trẻ sơ sinh thường cần thêm muối ăn vào khoảng 1 năm. Theo dõi chặt chẽ trong khi điều trị là rất quan trọng.
liều dùng corticosteroid tăng lên (thường tăng gấp đôi hoặc gấp ba lần) để ngăn ngừa tình trạng cường thượng thận. liệu pháp Mineralocorticoid thay thế không được điều chỉnh. Không điều chỉnh việc thay thế mineralocorticoid. Khi điều trị đường uống không thực hiện được (ví dụ nôn nghiêm trọng hoặc các tình huống nguy hiểm đến tính mạng), hydrocortisone tiêm bắp (50 đến 100 mg/m2) có thể được dùng. Khi đường tiêm được đưa ra, trẻ em cần được đánh giá ở khoa cấp cứu để xác định xem họ cần có dịch truyền tĩnh mạch, corticosteroid bổ sung hoặc cả hai.
Trẻ sơ sinh nữ bị ảnh hưởng có thể cần phẫu thuật tái tạo, tạo hình âm vật và mở thông âm đạo. Thông thường, cần phải có thêm phẫu thuật trong thời kỳ trưởng thành. Với các phương tiện chăm sóc thích hợp, chú trọng đến các vấn đề tâm lý sinh dục, có thể hướng tới chức năng tình dục và khả năng sinh sản bình thường.
Đối với điều trị trước khi sinh, corticosteroid (thường là dexamethasone) được dùng cho người mẹ để ức chế tuyến yên của thai nhi tiết ACTH và do đó làm giảm hoặc ngăn cản sự nam tính hóa ở những thai nữ mắc bệnh Điều trị phải bắt đầu trong vài tuần đầu của thai kỳ. Điều trị phải bắt đầu trong vài tuần đầu của thai kỳ.
Điều trị thiếu hụt 21-hydroxylase không điển hình phụ thuộc vào triệu chứng. Nếu không có triệu chứng, không cần điều trị. Nếu có triệu chứng, liệu pháp corticosteroid được dùng tương tự với điều trị tình trạng thiếu hụt 21-hydroxylase điển hình, nhưng liều thấp hơn thường có hiệu quả. Không cần liệu pháp Mineralocorticoid thay thế.
Những điểm chính
Trẻ thiếu 21-hydroxylase có mức độ dư thừa androgen khác nhau và khoảng 70% có tình trạng mất muối do thiếu aldosterone.
Ở nữ giới, sự dư thừa của androgen thường biểu hiện khi sinh với bộ phận sinh dục ngoài không rõ ràng (ví dụ như âm vật to, môi lớn to, xoang niệu dục tồn tại hơn là niệu đạ và âm đạo tách biệt); sau này trong cuộc đời họ có thể có chứng rậm lông, thiểu kinh và mụn trứng cá.
Ở nam giới, sự dư thừa androgen có thể không rõ ràng hoặc có thể biểu hiện ở trẻ em với tăng tốc độ tăng trưởng và dấu hiệu sớm của tuổi dậy thì.
Ở cả hai giới, thể mất muối gây ra giảm natri huyết và tăng kali máu.
Chẩn đoán bằng các mức hormone steroid và đôi khi kích thích hormone vỏ thượng thận (ACTH) và/hoặc kiểu gen.
Điều trị bằng liệu pháp corticosteroid thay thế và đôi khi mineralocorticoids; phụ nữ có thể cần phẫu thuật tái tạo.