Kim et al. gần đây đã công bố kết quả của một nghiên cứu tiền cứu đoàn hệ về mối liên quan giữa việc uống cà phê do tự báo cáo ở lần khám ban đầu và biến cố loạn nhịp nhanh ở tim bằng cách sử dụng mẫu gồm 386.253 bệnh nhân từ cơ sở dữ liệu Biobank của Vương quốc Anh.¹ Trái ngược với những kỳ vọng của những hiểu biết thông thường trong y khoa, họ báo cáo rằng những bệnh nhân uống cà phê ít bị loạn nhịp nhanh hơn những người không uống cà phê theo phương thức phụ thuộc liều. Mỗi tách cà phê hàng ngày có liên quan đến loạn nhịp nhanh ít hơn 3% (HR là 0,97; CI 95% là 0,96–0,98) trong suốt 4,5 ± 3,1 năm theo dõi trong một phân tích đa biến điều chỉnh cho 19 biến nhiễu tiềm ẩn khác. Các trường hợp loạn nhịp nhanh cụ thể có mối liên quan có ý nghĩa thống kê là rung nhĩ và/hoặc cuồng động nhĩ và nhịp nhanh trên thất. Tất nhiên, ngay cả với phân tích đa biến, vì nhiều lý do, một nghiên cứu quan sát không thể chứng minh một cách thuyết phục rằng uống cà phê có tác dụng bảo vệ chống lại loạn nhịp nhanh. Trong trường hợp này, các lý do bao gồm sai lệch do tự báo cáo, các thay đổi phụ thuộc vào thời gian uống cà phê, nhiễu tồn dư/không đo lường được và đảo ngược nhân quả. Mặt khác, khó có thể thực hiện được một thử nghiệm lâm sàng chọn ngẫu nhiên về thói quen uống cà phê. Do đó, dữ liệu loại này là dữ liệu tốt nhất mà chúng tôi có để đưa ra các khuyến nghị cho bệnh nhân của chúng tôi.

Hill đã đề xuất chín đặc điểm của một thử nghiệm quan sát cho thấy mức độ tin cậy khi gán nhân quả với mối liên hệ đã được quan sát thấy giữa yếu tố môi trường và bệnh lý tiếp theo (đôi khi được gọi là “Tiêu chuẩn Bradford Hill”). ² Liên quan đến nghiên cứu của Kim et al., quan hệ nhân quả sẽ chuyển thành khả năng bảo vệ và khả năng áp dụng nhiều nhất của những đặc điểm này sẽ là tính hợp lý về mặt sinh học, tính nhất quán và gradient sinh học (tức là mối quan hệ giữa liều và đáp ứng). Về tính hợp lý về mặt sinh học, thành phần chính, mặc dù không phải là duy nhất, cấu thành hoạt tính dược lý của cà phê là caffeine methylxanthine. Tác động trực tiếp của caffein lên quá trình sinh loạn nhịp tim rất phức tạp với cả tác dụng gây loạn nhịp tim tiềm ẩn (bao gồm cả hoạt hóa thần kinh giao cảm) và tác dụng chống loạn nhịp tiềm ẩn (bao gồm chẹn thụ thể adenosine và các đặc tính chống oxy hóa). Khi cũng xem xét các tác động gián tiếp của caffein và khả năng ảnh hưởng của các thành phần hoạt tính khác trong cà phê, người ta nhanh chóng thấy rõ rằng không thể dự đoán tác động của việc uống cà phê theo thói quen đối với xu hướng loạn nhịp nhanh, trong quần thể chung hoặc trên một cá nhân cụ thể. Theo đó, bất kỳ mối liên hệ nào giữa việc uống cà phê và loạn nhịp nhanh là hợp lý về mặt sinh học. Về tính nhất quán của các kết quả, các nghiên cứu quan sát khác đã báo cáo rằng uống cà phê có liên quan đến việc tăng, giảm hoặc không thay đổi tỷ lệ bị loạn nhịp nhanh. Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp³ trong số sáu nghiên cứu tiền cứu liên quan đến 228.465 đối tượng được công bố trước năm 2014 đã kết luận rằng phơi nhiễm caffeine thường xuyên có liên quan đến xu hướng giảm biến cố rung nhĩ (RR 0,90; CI 95% là 0,81–1,01; p = 0,07) đã gần như bị thiếu ý nghĩa thống kê. Các khoảng tin cậy này bao gồm ước tính điểm về mối liên quan giữa lượng cà phê đã uống và nguy cơ rung nhĩ và/hoặc cuồng nhĩ trong nghiên cứu của Kim et al. (HR 0,97; CI 95% là 0,96–0,98, p < 0,001). Thật vậy, nếu kết quả của Kim et al. đã được đưa vào một phân tích tổng hợp chính thức, mối liên quan rõ ràng với tỷ lệ bị rung nhĩ thấp hơn có thể có ý nghĩa thống kê. Theo đó, kết quả nghiên cứu của Kim et al. phù hợp với các nghiên cứu trước đây. Sự hiện diện của một gradient sinh học, hoặc đáp ứng với liều, củng cố suy luận về quan hệ nhân quả trong một thử nghiệm quan sát, do ít nhất cho đến một thời điểm nào đó, mức độ của kết quả điều trị liên quan đến việc phơi nhiễm với một yếu tố môi trường thực sự gây bệnh sẽ tăng lên cùng với mức độ phơi nhiễm. Như đã cho thấy ở trên, Kim et al. báo cáo rằng mối liên hệ nghịch đảo giữa uống cà phê theo thói quen và biến cố loạn nhịp nhanh cho thấy mối quan hệ giữa liều và đáp ứng với mỗi tách cà phê đã uống mỗi ngày có liên quan đến loạn nhịp nhanh ít hơn 3% (HR là 0,97; CI 95% là 0,96–0,98). Quan sát này cũng phù hợp với kết quả của phân tích tổng hợp trước đó,³ ghi nhận mức giảm biến cố rung nhĩ là 6% (RR là 0,94; CI 95% là 0,90–0,99) cho mỗi 300 mg caffeine uống thường xuyên mỗi ngày (tương đương khoảng 2 đến 3 tách cà phê).

Nghiên cứu của Kim et al. thêm một đề xuất có ích mới hơn vào các nghiên cứu trước đây về loại này – phân tích theo phương pháp ngẫu nhiên Mendel. Một phân tích như vậy dựa trên khái niệm rằng, nếu không thể phân nhóm ngẫu nhiên việc uống cà phê theo thói quen, thì điều tốt nhất tiếp theo là sử dụng một quy trình ngẫu nhiên khác để xác định lượng cà phê đã uống hoặc một quy trình ngẫu nhiên khác xác định mức độ phơi nhiễm caffein thứ phát do các thay đổi trong quá trình chuyển hóa caffein. Các nghiên cứu về mối liên quan trên toàn bộ bộ gen đã xác định được đa hình đơn nucleotide (single-nucleotide polymorphisms, SNP) liên quan đến việc uống cà phê và chuyển hóa caffein. Những cá nhân có khuynh hướng di truyền với mức độ uống cà phê cao hơn hoặc chuyển hóa caffein chậm sẽ có nồng độ caffein cao hơn. Cho rằng những SNP này được di truyền một cách ngẫu nhiên (Quy luật phân ly của Mendel), với điều kiện là SNP không liên quan đến các biến nhiễu khác, thiên nhiên cung cấp một thử nghiệm ngẫu nhiên về việc phơi nhiễm với caffein để đưa ra bằng chứng về quan hệ nhân quả nếu sự hiện diện của SNP dự đoán mức phơi nhiễm với caffein cao hơn có liên quan với khả năng bảo vệ khỏi bị loạn nhịp nhanh ở tim.  Thật không may cho giả thuyết này, phân tích theo phương pháp ngẫu nhiên Mendel do Kim et al. báo cáo không cung cấp bằng chứng về quan hệ nhân quả. Đối với đặc tính nhất quán của Hill, điều đáng chú ý là một báo cáo trước đây⁴ về phân tích theo phương pháp ngẫu nhiên Mendel về mối liên hệ giữa việc uống cà phê và nguy cơ rung nhĩ trong một quần thể đối tượng khác cũng không tìm thấy bằng chứng nào chứng minh cho quan hệ nhân quả.

Quần thể bệnh nhân của Kim et al. bao gồm 1346 bệnh nhân có loạn nhịp nhanh đã biết ở lần khám ban đầu – chiếm 0,3% tổng số mẫu. Các phân tích ở nhóm bệnh nhân này có thể so sánh với các phân tích trong nhóm tổng thể với mỗi tách cà phê đã uống mỗi ngày có liên quan đến loạn nhịp nhanh ít hơn 7% (HR là 0,93; CI 95% là 0,90-0,96).

Làm thế nào chúng ta có thể tích hợp những quan sát này vào thực hành lâm sàng? Được kết hợp với các tài liệu đã có từ trước, dữ liệu của báo cáo của Kim et al. không ủng hộ một cách thuyết phục suy luận rằng việc uống cà phê theo thói quen có quan hệ nhân quả với việc giảm xác suất bị biến cố loạn nhịp nhanh ở tim. Vì vậy, không nên cho bệnh nhân của chúng ta uống cà phê chỉ vì mục đích này. Tuy nhiên, xác suất mà việc uống cà phê theo thói quen có liên quan nhân quả với tăng xác suất loạn nhịp nhanh ở tim trong quần thể chung là không đáng kể. Theo đó, có vẻ như bệnh nhân của chúng ta không cần phải tránh uống cà phê vì lo ngại này là không cần thiết. Những kết luận này dường như cũng có thể áp dụng cho những bệnh nhân bị loạn nhịp nhanh ở tim, mặc dù độ chắc chắn thấp hơn. Ở những bệnh nhân đã biết có loạn nhịp nhanh, sẽ là thích hợp nếu không thực hiện khuyến nghị tránh uống cà phê hoặc caffein cho tất cả các bệnh nhân để dành khuyến nghị này cho những bệnh nhân có nhận thấy mối liên quan giữa việc uống cà phê và tái phát loạn nhịp nhanh.

Tài liệu tham khảo

1. Kim EJ, Hoffman TJ, Nah G, Vittinghoff E, Delling F, Marcus GM. Coffee consumption and incident tachyarrhythmias: reported behavior, Mendelian randomization, and their interactions. Ngày 19 tháng Bảy năm 2021. JAMA Intern Med doi:10.1001/jamainternmed.2021.3616
2. Hill AB. The environment and disease: association or causation. Proc R Soc Med 58:295–300, 1965.
3. Cheng M, Hu Z, Lu X, Huang J, Gu D. Caffeine intake and atrial fibrillation incidence: dose response meta-analysis of prospective studies. Can J Cardiol 30:448–454, 2014.
4. Yuan S, Larsson SC. No association between coffee consumption and risk of atrial fibrillation: a Mendelian randomization study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 29:1185–1188, 2019.