Tăng áp phổi là tăng áp lực trong tuần hoàn phổi. Nó có nhiều nguyên nhân thứ phát; một số trường hợp là tự phát. Trong tăng áp động mạch phổi, các mạch máu phổi có thể bị co thắt, cắt bớt, mất và/hoặc tắc nghẽn. Tăng áp phổi nặng dẫn đến tình trạng phì đại và suy thất phải. Triệu chứng bao gồm mệt mỏi, khó thở khi gắng sức, thỉnh thoảng cảm thấy khó chịu ở ngực và ngất. Chẩn đoán được thực hiện bằng cách đánh giá áp lực động mạch phổi (ước tính bằng siêu âm tim và được xác nhận bằng thông tim phải). Điều trị bằng thuốc giãn mạch phổi và thuốc lợi tiểu. Trong một số trường hợp bệnh tiến triển, ghép phổi là một lựa chọn. Tiên lượng tồi nếu không tìm ra nguyên nhân thứ phát có thể điều trị được.
Có ba mô tả sơ lược huyết động riêng biệt của tăng áp phổi (xem thêm bảng Mô tả sơ lược huyết động của tăng huyết áp phổi):
Tăng áp động mạch phổi trước mao mạch
Tăng áp động mạch phổi sau mao mạch
Tăng áp động mạch phổi kết hợp trước và sau mao mạch
Căn nguyên của tăng áp động mạch phổi
Nhiều bệnh lý và thuốc gây ra tăng áp phổi. Những nguyên nhân chung nhất gây tăng áp phổi là
Tổn thương nhu mô phổi với thiếu oxy máu
Một số nguyên nhân khác gây tăng áp động mạch phổi bao gồm ngưng thở khi ngủ, rối loạn mô liên kết và thuyên tắc phổi tái phát.
Tăng áp phổi hiện được phân thành 5 nhóm (Xem bảng Phân loại tăng áp phổi) dựa trên số bệnh lý, sinh lý, và các yếu tố lâm sàng. Trong nhóm đầu tiên (tăng áp động mạch phổi PAH), rối loạn chính ảnh hưởng đến các động mạch phổi nhỏ.
Một số ít trường hợp AH xảy ra lẻ tẻ, không liên quan đến bất kỳ rối loạn nào có thể xác định được; những trường hợp này được gọi là tăng áp động mạch phổi vô căn.
Đã xác định được các dạng PAH di truyền (ưu thế nhiễm sắc thể thường với sự xâm nhập không hoàn toàn); đã tìm thấy đột biến của các gen sau đây:
Thụ thể kinase loại 1 giống Activin (ALK-1)
Thụ thể protein di truyền hình thái xương loại 2 (BMPR2)
Caveolin 1 (CAV1)
Endoglin (ENG)
Yếu tố tăng trưởng biệt hóa 2 (GDF2)
Kênh Kali, phân họ K, phần tử 3 (KCNK3)
Các protein gốc chống decapentaplegic chất tương đồng 9 (SMAD9)
Yếu tố phiên mã T-box 4 (TBX4)
Đột biến trong BMPR2 gây ra 75% số trường hợp. Các đột biến khác ít phổ biến hơn nhiều, xảy ra trong khoảng 1% số trường hợp.
Trong khoảng 20% số trường hợp tăng áp động mạch phổi di truyền, không xác định được các đột biến gây bệnh.
Một đột biến trong gen của yếu tố khởi đầu dịch mã sinh vật nhân thực 2 alpha kinase 4 (EIF2AK4) có liên quan đến bệnh tắc tĩnh mạch phổi, một dạng PAH Nhóm 1’ (1, 2).
Một số loại thuốc và độc tố nhất định là các yếu tố nguy cơ đối với PAH. Những chất chắc chắn liên quan đến tăng áp động mạch phổi là thuốc ức chế sự thèm ăn (fenfluramine, dexfenfluramine, aminorex), dầu hạt cải độc, benfluorex, amphetamine, methamphetamines và dasatinib. Tương tự như vậy, các thuốc ức chế protein kinase khác cũng có liên quan đến tăng áp động mạch phổi do thuốc (3). Các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc dùng cho phụ nữ mang thai có nguy cơ bị tăng áp động mạch phổi dai dẳng ở trẻ sơ sinh. Các loại thuốc có khả năng hoặc có thể liên quan đến tăng áp động mạch phổi là các loại thuốc giống amphetamine, cocaine, phenylpropanolamine, St. John's wort, interferon-alpha, interferon-beta, chất alkyl hóa, bosutinib (chỉ có khả năng liên quan đến tăng áp động mạch phổi), thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp chống lại vi rút viêm gan C, leflunomide, indirubin và L -tryptophan (4).
Bệnh nhân có nguyên nhân di truyền của thiếu máu tan máu, như là bệnh hồng cầu hình liềm, có nguy cơ cao phát triển tăng áp phổi (10% trường hợp dựa trên tiêu chuẩn thông tim phải). Cơ chế liên quan đến tan máu trong lòng mạch và giải phóng hemoglobin tự do vào trong huyết tương, loại bỏ oxit nitric, tạo ra các loại oxy hoạt tính và kích hoạt hệ thống đông máu. Các yếu tố nguy cơ khác đối với tăng áp phổi trong bệnh hồng cầu hình liềm bao gồm quá tải sắt, rối loạn chức năng gan, rối loạn huyết khối, và bệnh thận mạn tính.
Tài liệu tham khảo về căn nguyên
1. Eyries M, Montani D, Girerd B, et al: EIF2AK4 mutations cause pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary hypertension. Nat Genet 46(1):65-9, 2014. doi: 10.1038/ng.2844
2. Girerd B, Weatherald J, Montani D, Humbert M: Heritable pulmonary hypertension: from bench to bedside. Eur Respir Rev 26(145):170037, 2017. doi: 10.1183/16000617.0037-2017
3. Cornet L, Khouri C, Roustit M, et al: Pulmonary arterial hypertension associated with protein kinase inhibitors: a pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Eur Respir J 9;53(5):1802472, 2019. doi: 10.1183/13993003.02472-2018
4. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al: Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 53(1):1801913, 2019. doi: 10.1183/13993003.01913-2018
Sinh lý bệnh của tăng huyết áp phổi
Cơ chế bệnh sinh gây tăng áp phổi bao gồm
Tăng sức cản mạch máu phổi
Tăng áp lực tĩnh mạch phổi
Tăng lưu lượng tĩnh mạch phổi do bệnh tim bẩm sinh
Tăng sức đề kháng mạch máu phổi là do sự phá hủy của giường mao mạch phổi và/hoặc do sự co thắt mạch máu bệnh lý. Tăng áp phổi được đặc trưng bởi sự co mạch bệnh lý và sự tăng sinh tế bào nội mô và cơ trơn, phì đại, và viêm mạn tính, dẫn đến việc tái cấu trúc lại thành mạch máu. Sự co mạch được cho là do sự tăng hoạt tính của thromboxan và endothelin-1 (hai chất gây co mạch) và làm giảm hoạt tính của prostacyclin và nitric oxide (hai chất giãn mạch). Áp lực mạch phổi tăng lên do tắc nghẽn mạch máu làm tổn thương tế bào nội mạc mạch máu. Tổn thương kích hoạt sự đông máu ở bề mặt lúc đầu có thể làm nặng lên tình trạng tăng áp. Đông máu do rối loạn chức năng tiểu cầu, tăng hoạt tính của yếu tố ức chế hoạt hóa plasminogen loại 1 và fibrinopeptide A, và cũng được gây ra bởi giảm hoạt tính của yêu tố hoạt hóa plasminogen mô. Các tiểu cầu khi được kích thích, cũng có thể đóng một vai trò quan trọng bằng cách tiết ra các chất làm tăng sự tăng sinh của nguyên bào sợi và các tế bào cơ trơn như PDGF, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và chuyển đổi yếu tố tăng trưởng beta (TGF -β). Đông máu cục bộ tại bề mặt nội mạc nên được phân biệt với tăng áp phổi do huyết khối tắc mạch mạn tính, trong đó tăng áp phổi gây ra bởi huyết khối mạch phổi đã được hình thành. Đột biến trong gen BMPR2 chiếm hầu hết các trường hợp tăng áp động mạch phổi di truyền và cũng xảy ra trong tăng áp động mạch phổi vô căn. Tín hiệu BMPR2 sai lệch làm xáo trộn cân bằng TGF-β/BMP, thiên về phản ứng tiền tăng sinh và chống cơ chế gây chết tế bào theo chương trình trong cơ trơn động mạch phổi và tế bào nội mô. Do đó, phát tín hiệu BMPR2 đã trở thành mục tiêu thuốc được nghiên cứu ngày càng nhiều đối với tăng áp động mạch phổi.
Tăng áp lực tĩnh mạch phổi điển hình thường do các rối loạn ảnh hưởng đến tim trái và tăng áp lực buồng tim trái, cuối cùng dẫn đến áp lực tĩnh mạch phổi tăng cao. Áp lực tĩnh mạch phổi tăng cao có thể gây tổn thương cấp tính đến thành phế nang- mao mạch và sau đó gây phù phổi cấp. Áp suất cao liên tục có thể dẫn đến sự dày lên không đều, không hồi phục của thành phế nang-mao mạch, giảm khả năng khuếch tán của phổi. Nguyên nhân thường gặp nhất của tăng áp tĩnh mạch phổi là suy tim trái với phân suất tống máu được bảo tồn (HF-PEF), thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi bị tăng huyết áp và hội chứng chuyển hóa.
Trong tăng áp lực động mạch phổi thứ phát do suy tim còn bảo tồn phân suất tống máu, các thông số huyết động nhất định sẽ làm tăng nguy cơ tử vong. Các thông số này bao gồm
Gradient qua phổi (TPG, được định nghĩa là áp lực động mạch phổi trung bình đến gradient áp lực động mạch phổi) > 12 mm Hg
Sức cản mạch máu phổi (PVR, được định nghĩa là TPG chia cho cung lượng tim) ≥ 3 đơn vị Woods
gradient tâm trương phổi (DPG, được định nghĩa là áp lực tâm trương động mạch phổi đến chênh áp suất động mạch phổi) ≥ 7 mm Hg
Ở hầu hết các bệnh nhân, tăng áp phổi cuối cùng dẫn đến phì đại thất phải theo sau là giãn thất phải và suy thất phải. Suy thất phải làm giảm cung lượng tim khi gắng sức.
Tăng lưu lượng máu tĩnh mạch phổi do bệnh tim bẩm sinh có thể gây tăng áp động mạch phổi. Điều này có thể xảy ra trong các tình trạng như thông liên nhĩ, thông liên thất và còn ống động mạch, có lẽ là thông qua sự phát triển của các tổn thương mạch máu phổi đặc trưng. Tuy nhiên, hiệu quả thực sự của việc tăng lưu lượng máu phổi chưa được xác định rõ ràng và lưu lượng tăng có thể dẫn đến tắc nghẽn mạch máu chỉ khi có sức cản mạch máu phổi đồng thời hoặc một kích thích thứ hai.
Các triệu chứng và dấu hiệu của tăng huyết áp phổi
Khó thở tăng dần khi gắng sức và dễ bị mệt mỏi xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân. Đau ngực không điển hình và đau đầu nhẹ khi gắng sức hoặc choáng ngất có thể kèm khó thở gợi ý chỉ điểm mức độ nặng. Những triệu chứng này xuất phát từ việc giảm cung lượng tim do suy tim phải. Hội chứng Raynaud xảy ra ở khoảng 10% bệnh nhân tăng áp động mạch phổi tự phát; phần lớn ở phụ nữ. Ho máu rất hiếm gặp nhưng có thể gây tử vong. Khàn tiếng do phì đại động mạch phổi (ví dụ, hội chứng Ortner) chèn ép thần kinh thanh quản quặt ngược cũng hiếm khi xảy ra.
Khi bệnh tiến triển, các dấu hiệu của suy tim phải có thể bao gồm thất phải giãn, T2 tách đôi (S2), thành phần T2 của phổi mạnh (P2) S2, tiếng click tống máu, tiếng T3 (S3), tiếng phụt ngược van ba lá, tĩnh mạch cổ nổi, có lẽ là các sóng v. Gan to và phù ngoại vi là những biểu hiện muộn. Nghe phổi thường bình thường. Bệnh nhân cũng có thể có biểu hiện của bệnh lý nguyên phát hoặc bệnh lý kết hợp.
Chẩn đoán tăng huyết áp phổi
Khó thở khi gắng sức
Chẩn đoán ban đầu: Chụp X-quang ngực, điện tâm đồ và siêu âm tim
Xác định bệnh lý nền: Đo phế dung, chụp thông khí/tưới máu hoặc chụp CT mạch máu, chụp CT ngực độ phân giải cao (HRCT), kiểm tra chức năng phổi, đa ký giấc ngủ, xét nghiệm HIV, công thức máu, xét nghiệm về gan và xét nghiệm tự kháng thể
Chẩn đoán xác định và đánh giá mức độ nặng: Catheter thăm dò động mạch phổi (tim phải)
Các thăm dò bổ sung để xác định mức độ nặng: khoảng cách đi bộ 6 phút và nồng độ peptit natri lợi niệu tiền não N-terminal (NT-proBNP) hoặc BNP trong huyết tương
Nghi ngờ tăng áp phổi ở những bệnh nhân có khó thở khi gắng sức những người tương đối khỏe mạnh và không có tiền sử hoặc dấu hiệu của các bệnh lý khác gây ra các triệu chứng hô hấp.
Ban đầu bệnh nhân được chụp X-quang ngực, đo chức năng hô hấp và điện tâm đồ để xác định các nguyên nhân thường gặp hơn của khó thở, tiếp theo là siêu âm Doppler tim qua thành ngực để đánh giá chức năng tâm thất phải và áp lực tâm thu động mạch phổi cũng như phát hiện ra bệnh lý tim trái về mặt cấu trúc có thể gây ra tăng áp động mạch phổi. Xét nghiệm công thức máu để ghi lại sự hiện diện hay vắng mặt của tình trạng tăng hồng cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu.
Biểu hiện phổ biến nhất trên phim X-quang ở bệnh nhân tăng áp phổi là phì đại mạch máu rốn phổi, mờ dần về phía ngoại vi và tâm thất phải lấp đầy khoảng trống phía trước trên phim nghiêng. Đo chức năng hô hấp và thể tích phổi có thể là bình thường hoặc có rối loạn hạn chế nhẹ, và khả năng khuếch tán khí CO (DLCO) thường bị giảm. Các dấu hiệu điện tâm đồ khác bao gồm trục lệch phải, R > S ở chuyển đạo V1, S1Q3T3 (gợi ý tăng phì đại thất phải) và các sóng P cao (gợi ý tâm nhĩ phải giãn) ở chuyển đạo II.
Các xét nghiệm bổ sung được chỉ định để chẩn đoán các nguyên nhân thứ phát không rõ ràng về mặt lâm sàng. Những xét nghiệm này có thể bao gồm
Chụp cắt thông khí - tưới máu hoặc chụp CT mạch máu để phát hiện bệnh huyết khối tắc mạch
HRCT để biết thông tin chi tiết về các rối loạn nhu mô phổi ở những bệnh nhân không chụp CT mạch
Các xét nghiệm chức năng hô hấp để xác định bệnh phổi tắc nghẽn hoặc hạn chế
Các xét nghiệm tự kháng thể huyết thanh (ví dụ như các kháng thể kháng nhân [ANA], yếu tố dạng thấp [RF], Scl-70 [topoisomerase I], kháng Ro (kháng SSA), kháng thể kháng ribonucleoprotein [kháng RNP] và các kháng thể kháng đoạn trung tâm) để thu thập bằng chứng ủng hộ hoặc chống lại rối loạn tự miễn liên quan
Gợi ý tăng áp động mạch phổi thuyên tắc huyết khối mạn tính bằng các dấu hiệu trên phim chụp CT mạch hoặc chụp thông khí/tưới máu (VQ) và được khẳng định bằng chụp động mạch. Chụp CT mạch máu rất hữu ích để đánh giá huyết khối đoạn gốc hoặc xâm lấn, xơ vữa xâm lấn nội mạc mạch máu. Các xét nghiệm khác, như xét nghiệm HIV, xét nghiệm chức năng gan, và đo đa kí giấc ngủ được thực hiện trong bối cảnh lâm sàng thích hợp.
Khi đánh giá ban đầu gợi ý chẩn đoán tăng áp động mạch phổi, cần đặt ống thông động mạch phổi để đo các phần sau:
Áp lực buồng nhĩ phải
Áp lực buồng thất phải
Áp lực động mạch phổi
áp lực động mạch phổi bít
Cung lượng tim
áp lực cuối tâm trương thất trái
Độ bão hòa oxy bên phải cần phải được đo để loại trừ shunt trái sang phải qua lỗ thông liên nhĩ. Mặc dù thấy áp lực động mạch phổi trung bình > 20 mm Hg và áp lực bít động mạch phổi ≤ 15 mm Hg trong trường hợp không có bệnh nền xác định tăng áp động mạch phổi (PAH), hầu hết bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi đều có áp lực cao hơn đáng kể (ví dụ: trung bình là 60 mm Hg).
Thuốc giãn mạch phổi ở giai đoạn cấp tính, như là nitơ oxit dạng hít, epoprostenol đường tĩnh mạch, hoặc adenosine, thường được cho dùng trong quá trình thông tim. Đáp ứng của những loại thuốc này trong việc làm giảm áp lực bên phải có thể giúp lựa chọn thuốc để điều trị. Sinh thiết phổi, một khi đã được thực hiện rộng rãi, không cần thiết và cũng không được khuyến cáo vì liên quan đến tỉ lệ bệnh tật và tử vong cao.
Các dấu hiệu trên siêu âm tim về rối loạn chức năng tâm thu tim phải (ví dụ: lệch mặt phẳng vành van ba lá ở thì tâm thu) và một số kết quả thông tim phải (ví dụ: cung lượng tim thấp, áp lực động mạch phổi trung bình rất cao và áp lực tâm nhĩ phải cao) cho thấy tăng áp động mạch phổi nặng.
Các chỉ số khác về mức độ nghiêm trọng của tăng áp phổi được sử dụng để đánh giá tiên lượng và giúp theo dõi hiệu quả điều trị. Các chỉ số này bao gồm khoảng cách đi bộ 6 phút thấp và nồng độ N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-pro-BNP) hoặc brain natriuretic peptide (BNP) trong huyết tương cao.
Khi chẩn đoán bệnh nhân tăng áp phổi, cần xem xét lại tiền sử gia đình của bệnh nhân để phát hiện khả năng bệnh lý di truyền (ví dụ như tiền sử tử vong sớm ở các thành viên khỏe mạnh của gia đình mở rộng). Trong tăng áp động mạch phổi có tính gia đình, cần tư vấn di truyền để khuyên người mang đột biến về nguy cơ mắc bệnh (khoảng 20%) và ủng hộ sàng lọc tuần tự bằng siêu âm tim. Xét nghiệm đột biến của gen BMPR2 trong tăng áp động mạch phổi vô căn có thể giúp xác định các thành viên trong gia đình có nguy cơ. Nếu bệnh nhân âm tính với BMPR2, xét nghiệm gen SMAD9, KCN3 và CAV1 có thể giúp xác định thêm các thành viên trong thành viên trong gia đình có nguy cơ mắc bệnh.
Tiên lượng cho tăng áp động mạch phổi
Tỷ lệ sống sót 5 năm đối với bệnh nhân được điều trị là khoảng 50%. Tuy nhiên, theo sổ đăng ký bệnh nhân cho thấy tỷ lệ tử vong thấp hơn (ví dụ như từ 20 đến 30% ở thời điểm 3 đến 5 năm trong sổ đăng kiểm Pháp và 10 đến 30% từ 1 đến 3 năm trong sổ ghi chép ở REVEAL), có lẽ bởi vì các phương pháp điều trị hiện có tốt hơn. Các chỉ số về tiên lượng kém hơn bao gồm
Đáp ứng kém với thuốc giãn mạch
Giảm oxy máu
Giảm hoạt động thể chất tổng thể
Khoảng cách đi bộ 6 phút thấp
Nồng độ NT-pro-BNP hoặc BNP trong huyết tương cao
Các chỉ số siêu âm tim của rối loạn chức năng tâm thu tim phải (ví dụ: ngoại tâm thu bằng mặt phẳng van ba lá < 1,6 cm, tâm thất phải giãn, vách liên thất dẹt kèm theo chuyển động nghịch thường và tràn dịch màng ngoài tim)
Thông tim phải cho thấy cung lượng tim thấp, áp lực động mạch phổi trung bình rất cao, và/hoặc áp lực nhĩ phải cao
Bệnh nhân bị xơ cứng bì hệ thống, bệnh hồng cầu hình liềm, hoặc nhiễm HIV có tăng áp động mạch phổi (PAH) có tiên lượng xấu hơn những bệnh nhân không bị tăng áp động mạch phổi. Ví dụ, bệnh nhân bị bệnh hồng cầu hình liềm và tăng áp động mạch phổi có tỉ lệ tử vong 40% trong 4 năm.
Điều trị tăng áp động mạch phổi
Tránh các hoạt động có thể làm nặng thêm bệnh (ví dụ như hút thuốc lá, sống nơi quá cao, mang thai, sử dụng các thuốc cường giao cảm)
Tăng áp động mạch phổi tự phát và gia đình: Epoprostenol đường tĩnh mạch; các chất tương tự prostacyclin dạng hít, uống, tiêm dưới da hoặc đường tĩnh mạch; thuốc đối kháng thụ thể endothelin đường uống; thuốc ức chế phosphodiesterase 5 đường uống, thuốc kích thích cyclase guanylate dạng hòa tan đường uống; thuốc chủ vận thụ thể prostacyclin (IP2) đường uống
Tăng áp động mạch phổi thứ phát: Điều trị các rối loạn tiềm ẩn
Ghép phổi
Liệu pháp hỗ trợ: Thở oxy, thuốc lợi tiểu, và/hoặc thuốc chống đông
Tăng áp động mạch phổi, nhóm 1
Việc điều trị tăng áp động mạch phổi (PAH) đang phát triển nhanh chóng. Thuốc nhắm vào 4 con đường bất thường có liên quan đến sự phát triển của tăng áp động mạch phổi:
Con đường endothelin
Con đường oxit nitric
Con đường prostacyclin
Con đường BMPR2
Nhắm mục tiêu con đường endothelin là bosentan, ambrisentan và macitentan, đây là các thuốc đối kháng thụ thể endothelin đường uống (ERA).
Nhắm mục tiêu con đường oxit nitric là sildenafil, tadalafil và vardenafil, đây là các thuốc ức chế phosphodiesterase 5 (PDE5) đường uống. Riociguat, một thuốc kích thích cyclase guanylate dạng hòa tan, cũng hoạt động thông qua con đường oxit nitric.
Nhắm mục tiêu con đường prostacyclin là epoprostenol đường tĩnh mạch, một thuốc tương tự prostacyclin, giúp cải thiện chức năng và kéo dài thời gian sống thêm ngay cả ở những bệnh nhân không đáp ứng với thuốc giãn mạch trong quá trình đặt ống thông (1). Nhược điểm là cần phải truyền liên tục qua ống thông trung tâm và các tác dụng bất lợi thường xuyên, đáng lo ngại, bao gồm đỏ bừng mặt, tiêu chảy và vãng khuẩn huyết do ống thông trung tâm đặt bên trong. Hiện có các chất tương tự prostacyclin dạng hít, uống, tiêm dưới da hoặc đường tĩnh mạch (iloprost và treprostinil). Selexipag là một phân tử nhỏ có tác dụng sinh học được kích hoạt bằng thụ thể prostaglandin I2 và làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ mắc bệnh (2).
Nhắm mục tiêu con đường BMPR2 (loại thụ thể hình thái xương loại 2) là sotatercept, một loại thuốc mới. BMPR2 là đột biến gen phổ biến nhất ở những bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi di truyền và tăng áp động mạch phổi vô căn. Sotatercept giúp khôi phục sự cân bằng giữa các đường truyền tín hiệu chống tăng sinh và tiền tăng sinh bị rối loạn điều hòa ở những bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi liên quan đến tín hiệu BMP. Khi được thêm vào liệu pháp cơ bản cho bệnh tăng áp động mạch phổi, sotatercept làm giảm sức cản mạch máu phổi theo cách phụ thuộc vào liều lượng. Sự thay đổi này được thúc đẩy bởi tình trạng giảm áp động mạch phổi trung bình hơn là áp động mạch phổi bít hoặc cung lượng tim. Dấu hiệu này phù hợp với tất cả các phân nhóm điều trị cơ bản (bao gồm cả điều trị bằng truyền prostacyclin) (3).
Liệu pháp phối hợp thường được ưu tiên hơn. Ví dụ, một nghiên cứu năm 2015 đã so sánh hiệu quả của liệu pháp đơn trị liệu với ambrisentan 10 mg đường uống và tadalafil 40 mg đường uống với liệu pháp phối hợp của 2 loại thuốc này, tất cả đều được dùng một lần mỗi ngày (4). Các kết quả lâm sàng bất lợi (tử vong, nhập viện, bệnh tiến triển, hoặc kết cục lâu dài kém) ít hơn khi điều trị kết hợp so với đơn trị liệu. Liệu pháp kết hợp cũng làm giảm đáng kể nồng độ NT-proBNP và tăng khoảng cách đi bộ 6 phút và tỷ lệ đáp ứng tốt trên lâm sàng. Ví dụ này hỗ trợ nhắm mục tiêu nhiều con đường bằng cách bắt đầu điều trị tăng áp động mạch phổi bằng liệu pháp phối hợp. Tuy nhiên, các chất ức chế phosphodiesterase 5 không nên kết hợp với riociguat vì cả hai nhóm thuốc đều làm tăng nồng độ guanosine monophosphate máu (cGMP), và sự kết hợp có thể dẫn đến hạ huyết áp nguy hiểm. Bệnh nhân suy tim phải nặng có nguy cơ đột tử cao có thể có lợi từ việc điều trị sớm với chất tương tự prostacyclin tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da.
Liệu pháp kết hợp tuần tự được khuyến nghị thay cho liệu pháp phối hợp ban đầu. Các nghiên cứu xác nhận rằng tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong giảm khi dùng macitentan, cho dù dùng đơn độc hoặc khi phối hợp với các thuốc khác để điều trị tăng áp động mạch phổi. Riociguat tăng khoảng cách đi bộ trong 6 phút, giảm sức cản của mạch máu phổi và cải thiện phân loại chức năng khi điều trị phối hợp tuần tự ở những bệnh nhân dùng thuốc đối kháng thụ thể endothelin hoặc thuốc tương tự prostacyclin (cũng như khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu) (5). Nghiên cứu FREEDOM-EV cho thấy rằng việc bổ sung treprostinil đường uống vào liệu pháp đơn trị liệu ở lần khám ban đầu với thuốc ức chế ERA hoặc PDE5 hiệu quả hơn giả dược trong việc làm giảm tình trạng lâm sàng xấu đi, giảm NT-proBNP, cải thiện mức độ chức năng và cải thiện khoảng cách đi bộ trong 6 phút (6).
Tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong với selexipag thấp hơn so với giả dược khi phối hợp selexipag với thuốc ức chế PDE 5, ERA hoặc cả hai (7, 8). Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy liệu pháp ba thuốc ban đầu phối hợp macitentan, tadalafil và selexipag không cải thiện sức cản mạch máu phổi hoặc huyết động học hơn so với liệu pháp hai loại thuốc ban đầu chỉ dùng macitentan và tadalafil. (9). Trong một số tình huống lâm sàng nhất định ở những bệnh nhân mắc bệnh tăng áp động mạch phổi vô căn, do di truyền, do thuốc hoặc do độc tố hoặc bệnh mô liên kết liên quan, việc bổ sung selexipag được khuyến nghị cho những bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc ức chế ERA/PDE5 kép đường uống. (10).
Các hướng dẫn về trình tự trị liệu có thể đang phát triển. Khuyến nghị hiện tại là làm nghiệm pháp vận mạch trong phòng thông tim. Nếu bệnh nhân có vận mạch, họ nên được điều trị bằng thuốc chẹn kênh canxi. Những bệnh nhân không có vận mạch cần phải được phân tầng theo phân loại của New York Heart Association (NYHA) của họ. Bệnh nhân NYHA từ II đến III cần phải được bắt đầu dùng ERA kèm theo thuốc ức chế PDE5. Các bác sĩ lâm sàng có thể cân nhắc thêm selexipag vào phối hợp thuốc ức chế ERA/PDE5. Những bệnh nhân thuộc loại IV theo NYHA tại thời điểm bắt đầu điều trị cần phải được bắt đầu sử dụng epoprostenol đường tĩnh mạch kèm theo thuốc ức chế ERA/PDE5 và cần phải cân nhắc sớm việc chuyển đến trung tâm cấy ghép (11).
Các phân nhóm được chọn đôi khi được điều trị khác nhau. Các chất tương tự prostacyclin, các chất đối kháng thụ thể endothelin, và chất kích thích cyclase guanylate đã được nghiên cứu đầu tiên ở tăng áp phổi tự phát; Tuy nhiên, các thuốc này cần sử dụng thận trọng (tham gia vào sự trao đổi chất của thuốc và tương tác thuốc) ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi do các bệnh về mô liên kết, HIV, hoặc tăng áp trước phổi. Cần phải tránh các thuốc giãn mạch ở bệnh nhân bị tăng áp động mạch phổi do bệnh tĩnh mạch phổi bít làm tăng nguy cơ phù phổi kịch phát (12).
Ghép phổi là hy vọng duy nhất chữa khỏi bệnh nhưng có tỷ lệ biến chứng cao do bị thải ghép (hội chứng BOOP - viêm phổi tổ chức hóa) và nhiễm trùng. Tỷ lệ sống sót 5 năm là 50%. Ghép phổi được dành riêng cho bệnh nhân mắc bệnh độ IV theo NYHA (được định nghĩa là khó thở liên quan đến hoạt động tối thiểu, dẫn đến hạn chế phải nằm trên giường hoặc ngồi trên ghế) hoặc bệnh tim bẩm sinh phức tạp mà tất cả các liệu pháp điều trị đều thất bại và đáp ứng các tiêu chuẩn sức khỏe khác để trở thành ứng cử viên ghép phổi.
Cần các liệu pháp hỗ trợ để điều trị suy tim, bao gồm cả thuốc lợi tiểu, đối với nhiều bệnh nhân. Hầu hết bệnh nhân nên dùng warfarin trừ khi có chống chỉ định.
Tăng áp phổi, nhóm từ 2 đến 5
Điều trị cơ bản bao gồm điều trị các bệnh lý nền. Bệnh nhân bị bệnh tim bên trái có thể cần phẫu thuật điều trị bệnh van tim. Không có thử nghiệm đa trung tâm nào chứng minh được lợi ích từ việc sử dụng các liệu pháp đặc hiệu cho tăng áp động mạch phổi đối với tăng áp động mạch phổi thứ phát sau bệnh tim trái. Vì vậy, việc sử dụng các loại thuốc này không được khuyến nghị cho những bệnh nhân nhóm 2. Treprostinil thuốc tương tự prostacyclin dạng hít đã được chứng minh là cải thiện khả năng hoạt động.
Bệnh nhân bị bệnh phổi và giảm oxy máu có lợi từ bổ sung oxy cũng như điều trị rối loạn nguyên phát. Không có bằng chứng thuyết phục hỗ trợ việc sử dụng thuốc giãn mạch phổi trong COPD (bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính). Treprostinil dạng hít đã được chứng minh là cải thiện khả năng hoạt động ở bệnh nhân tăng áp động mạch phổi thứ phát do bệnh phổi kẽ (13). Việc sử dụng riociguat và ERA thường bị chống chỉ định trong tăng áp động mạch phổi thứ phát do bệnh phổi kẽ do sự gia tăng các biến cố bất lợi trong các thử nghiệm lâm sàng (14, 15).
Phương pháp điều trị bước đầu cho bệnh nhân tăng áp động mạch phổi nặng thứ phát do bệnh thuyên tắc huyết khối mạn tính bao gồm can thiệp phẫu thuật cắt bỏ huyết khối động mạch phổi. Trong quá trình tim phổi nhân tạo, một cục máu đông nội mạc hình thành và bong ra dọc theo hệ động mạch phổi trong một chu trình phức tạp hơn phẫu thuật lấy huyết khối cấp tính. Thủ thuật này sẽ điều trị được tăng áp phổi ở một tỷ lệ bệnh nhân nhất định và phục hồi chức năng tim phổi; tỷ lệ tử vong do phẫu thuật là < 10% ở các trung tâm có nhiều kinh nghiệm. Nong mạch phổi bằng bóng là một phương án an thiệp khác. Thủ thuật này chỉ nên được thực hiện tại các trung tâm chuyên sâu cho những bệnh nhân có triệu chứng không đủ điều kiện để thực hiện thủ thuật cắt bỏ áo trong động mạch. Riociguat cải thiện khả năng hoạt động và sức cản của mạch phổi ở những bệnh nhân không thích hợp cho việc phẫu thuật hoặc những người có nguy cơ quá cao so với lợi ích (5). Macitentan cũng đã chứng minh cải thiện về sức cản của mạch phổi, nghiệm pháp đi bộ 6 phút và nồng độ NTproBNP ở những bệnh nhân không thể phẫu thuật bị tăng áp động mạch phổi mạn tính (16). Macitentan cũng đã chứng minh độ an toàn khi sử dụng phối hợp với các liệu pháp điều trị tăng áp động mạch phổi khác, bao gồm cả riociguat (17).
Bệnh nhân tăng áp phổi có bệnh hồng cầu hình liềm - đòi hỏi điều trị tích cực bằng cách sử dụng hydroxyurea, chelation sắt, và oxy hỗ trợ. Ở những bệnh nhân có triệu chứng với sức cản của mạch phổi tăng kèm theo áp lực bít của động mạch phổi bình thường được xác nhận bằng thông tim phải (tương tự như sinh lý bệnh tăng áp động mạch phổi), liệu pháp giãn mạch phổi chọn lọc (bằng epoprostenol hoặc thuốc đối kháng thụ thể endothelin) có thể được cân nhắc sử dụng. Sildenafil làm tăng tần suất các cơn đau ở bệnh nhân hồng cầu hình liềm, vì vậy chỉ nên sử dụng chúng khi bệnh nhân có các cơn tắc mạch giới hạn và đang điều trị bằng hydroxyurea hoặc điều trị truyền máu.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al: A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 334(5):296–301, 1996. doi: 10.1056/NEJM199602013340504
2. Sitbon O, Channick R, Chin KM, et al: Selexipag for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 2522-33, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1503184
3. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 384(13):1204–1215, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2024277
4. Galie N, Barbera JA, Frost AE, et al: Initial use of ambrisentan plus tadalafil in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 373: 834-44, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413687
5. Ghofrani HA, Galiè N, Grimminger F, et al: Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369(4): 330-40, 2013. doi: 10.1056/NEJMoa1209655
6. White RJ, Jerjes-Sanchez C, Bohns Meyer GM, et al: Combination therapy with oral treprostinil for pulmonary arterial hypertension. A double-blind placebo-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med 201(6):707–717, 2020. doi: 10.1164/rccm.201908-1640OC
7. Tamura Y, Channick RN: New paradigm for pulmonary arterial hypertension treatment. Curr Opin Pulm Med 22(5): 429-33, 2016. doi: 10.1097/MCP.0000000000000308
8. McLaughlin VV, Channick R, Chin K, et al: Effect of selexipag on morbidity/mortality in pulmonary arterial hypertension: Results of the GRIPHON study. J Am Coll Cardiol 65 (suppl): A1538, 2015.
9. Chin KM, Sitbon O, Doelberg M, et al: Three- versus two-drug therapy for patients with newly diagnosed pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 78(14):1393–1403, 2021. doi: 10.1016/j.jacc.2021.07.057
10. McLaughlin VV, Channick R, De Marco T, et al: Results of an expert consensus survey on the treatment of pulmonary arterial hypertension with oral prostacyclin pathway agents. Chest 157(4):955–965, 2020. doi: 10.1016/j.chest.2019.10.043
11. Condon DF, Nickel NP, Anderson R, et al: The 6th World Symposium on Pulmonary Hypertension: what's old is new. F1000Research 8:F1000 Faculty Rev-888, 2019. doi: 10.12688/f1000research.18811.1
12. Galiè N, Humbert M, Vachiery JL, et al: 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Được xác nhận bởi: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J 37(1): 67-119, 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehv317
13. Waxman A, Restrepo-Jaramillo R, Thenappan T, et al: Inhaled treprostinil in pulmonary hypertension due to interstitial lung disease. N Engl J Med 384(4):325–334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2008470
14. Nathan SD, Behr J, Collard HR, et al: Riociguat for idiopathic interstitial pneumonia-associated pulmonary hypertension (RISE-IIP): a randomised, placebo-controlled phase 2b study. Lancet Respir Med 7(9):780–790, 2019. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30250-4
15. Sahay S, Channick R, Chin K, et al: Macitentan in pulmonary hypertension (PH) due to chronic lung disease: Real-world evidence from OPUS/OrPHeUS. J Heart Lung Trans 40 (4) [Suppl]: S105-S106, 2021.
16. Ghofrani HA, Simonneau G, D'Armini AM, et al: Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 5(10):785–794, 2017. doi:10.1016/S2213-2600(17)30305-3
17. Channick R, McLaughlin V, Chin K, et al: Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Trải nghiệm thực tế với macitentan. J Heart Lung Trans 38(4) [suppl]: S483, 2019. doi: https://www.jhltonline.org/article/S1053-2498(19)31231-8/fulltext
Những điểm chính
Tăng áp động mạch phổi được phân thành 5 nhóm.
Nghi ngờ tăng áp phổi nếu bệnh nhân khó thở không phù hợp với những triệu chứng lâm sàng của các bệnh lý tim phổi khác.
Xét nghiệm ban đầu để chẩn đoán là chụp X-quang phổi, đo chức năng hô hấp, điện tâm đồ và siêu âm Doppler tim.
Khảng định chẩn đoán bằng thông tim phải.
Điều trị nhóm 1 bằng cách điều trị phối hợp bằng thuốc giãn mạch và nếu những cách này không hiệu quả, hãy cân nhắc ghép phổi.
Cân nhắc điều trị nhóm 3 bằng treprostinil dạng hít.
Điều trị nhóm 4 bằng thủ thuật cắt bỏ huyết khối màng trong động mạch phổi trừ khi bệnh nhân không phải là đối tượng để phẫu thuật.
Điều trị các nhóm 2, 3 và 5 bằng cách xử trí bệnh nền, điều trị các triệu chứng và đôi khi sử dụng các biện pháp khác.