Thiếu alpha-1 antitrypsin là thiếu bẩm sinh hệ thống antiproteinase của phổi, alpha-1 antitrypsin, dẫn đến sự gia tăng sự hủy hoại của mô qua protease và khí phế thũng ở người lớn. Sự tích tụ bất thường alpha-1 antitrypsin ở gan có thể gây ra bệnh gan ở cả trẻ em lẫn người lớn. Nồng độ alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh 11 mmol/L ( 80 mg/dL) xác định chẩn đoán. Điều trị bao gồm cai thuốc lá, giãn phế quản, điều trị sớm nhiễm trùng, và trong một số trường hợp, thay thế alpha-1 antitrypsin. Bệnh gan nặng có thể cần phải ghép gan. Tiên lượng liên quan chủ yếu đến mức độ suy yếu của phổi.
Sinh lý bệnh của thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Alpha-1 antitrypsin là một chất ức chế elastase của bạch cầu trung tính (một chất chống oxy hoá), chức năng chính của nó là để bảo vệ phổi khỏi sự hủy diệt mô qua protease. Hầu hết alpha-1 antitrypsin được tổng hợp bởi tế bào gan và bạch cầu đơn nhân và lan tỏa thụ động qua tuần hoàn nhỏ vào phổi; một số ít hơn được sản xuất bởi đại thực bào và tế bào biểu mô. Cấu tạo protein (và do đó chức năng) và số lượng alpha-1 antitrypsin đang lưu hành được xác định bằng biểu hiện chiếm ưu thế của các alen bố mẹ; > 90 alen khác nhau đã được xác định và mô tả bởi kiểu hình protease (PI*).
Gan
Sự thừa kế của một số alen biến thể gây ra sự thay đổi cấu trúc của phân tử antitrypsin alpha-1, dẫn đến trùng hợp và bị giữ lại trong tế bào gan. Sự tích tụ gan của các phân tử alpha-1 antitrypsin bất thường gây ra vàng da ứ mật sơ sinh trong 10 đến 20% bệnh nhân; những bệnh nhân còn lại có thể làm giảm protein bất thường, mặc dù cơ chế bảo vệ chính xác là không rõ ràng. Khoảng 20% trường hợp bệnh gan sơ sinh gây hậu quả xơ gan ở trẻ em. Khoảng 10% bệnh nhân không bị bệnh gan ở trẻ em phát triển xơ gan khi trưởng thành. Tổn thương của gan làm tăng nguy cơ ung thư gan.
Phổi
Trong phổi, thiếu men alpha-1 antitrypsin làm tăng hoạt tính elastase của bạch cầu trung tính, tạo điều kiện cho phá hủy mô dẫn đến tình trạng khí phế thũng (đặc biệt là ở người hút thuốc vì khói thuốc lá cũng làm tăng hoạt tính của protease). Thiếu alpha-1 antitrypsin chiếm 1 đến 2% tổng số các trường hợp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD). Thiếu alpha-1 antitrypsin thường gây ra bệnh khí phế thũng sớm; các triệu chứng và dấu hiệu của tổn thương phổi xảy ra ở những người hút thuốc sớm hơn là ở những người không hút thuốc nhưng trong cả hai trường hợp đều hiếm gặp trước tuổi 25. Một số bệnh nhân giãn phế quản có thiếu alpha-1 antitrypsin.
Các mô khác
Các rối loạn khác có thể liên quan đến các biến thể alen alpha-1 antitrypsin bao gồm: viêm màng bồ đào (rối loạn viêm mô dưới da), xuất huyết đe dọa tính mạng (thông qua một đột biến chuyển alpha-1 antitrypsin từ elastase của bạch cầu trung tính thành một chất chống đông máu), phình động mạch, viêm loét đại tràng, kháng thể kháng bào tương bạch cầu (ANCA) và viêm cầu thận.
Phân loại thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Kiểu hình PI bình thường là PI*MM. Hơn 95% những người bị suy giảm alpha-1 antitrypsin nặng và khí phế thũng là đồng hợp tử cho Z alen (PI*ZZ) và có mức alpha-1 antitrypsin khoảng 30 đến 40 mg/dL (5 đến 6 micromol/L). Tỷ lệ mắc phải trong dân số là 1/1500 đến 1/5000. Hầu hết là người da trắng thuộc gốc Bắc Âu; alen Z là hiếm gặp ở người châu Á gốc và người da đen. Mặc dù bệnh khí phế thũng phổ biến ở các bệnh nhân PI*ZZ, nhưng nhiều bệnh nhân không hút thuốc có đồng hợp tử cho PI*ZZ không bị khí phế thũng; bệnh nhân thường có tiền sử gia đình mắc COPD. Người PI*ZZ hút thuốc có tuổi thọ thấp hơn những người PI*ZZ không hút thuốc, những người PI*ZZ không hút thuốc lạ có tuổi thọ thấp hơn những người PI*MM không hút thuốc lá và hút thuốc lá. Nếu họ hút thuốc, người dị hợp tử PI*MZ không hút thuốc có xu hướng suy giảm thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây (FEV1) nhanh hơn theo thời gian so với những người trong dân số nói chung.
Các kiểu hình hiếm khác bao gồm PI*SZ và hai loại với alen không xuất hiện, PI*Z-null và PI*null-null (xem bảng Biểu hiện của kiểu hình trong Thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin). Kiểu hình null dẫn đến không phát hiện được alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh. Nồng độ alpha-1 antitrypsin bất thường trong thuyết thanh có thể xảy ra với đột biến hiếm.
Các triệu chứng và dấu hiệu của thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Trẻ sơ sinh bị tổn thương gan có biểu hiện vàng da ứ mật và gan to trong tuần đầu tiên; bệnh vàng da thường giải quyết từ 2 đến 4 tháng tuổi. Xơ gan có thể phát triển trong thời thơ ấu hoặc trưởng thành (triệu chứng và dấu hiệu của xơ gan và ung thư tế bào gan được thảo luận ở các phần khác trong CẨM NANG). Người lớn bị khí phế thũng có triệu chứng và dấu hiệu COPD, bao gồm khó thở, ho, thở khò khè, và thì thở ra kéo dài.
Mức độ nặng của bệnh phổi rất khác nhau tùy thuộc vào kiểu hình, tình trạng hút thuốc, và các yếu tố khác. Chức năng phổi được bảo tồn tốt ở một số người PI*ZZ hút thuốc lá và có thể bị suy giảm nghiêm trọng ở một số người PI*ZZ không hút thuốc. PI*ZZ người được xác định trong các cuộc điều tra dân số (những người không có triệu chứng hoặc bệnh phổi) có xu hướng có chức năng phổi tốt hơn, cho dò họ có hút thuốc hay không, hơn so với những người có chỉ số (những người được xác định vì họ mắc bệnh phổi). Sự tắc nghẽn của luồng khí xảy ra nhiều hơn ở nam giới và ở những người bị hen suyễn, các nhiễm trùng hô hấp tái phát, tiếp xúc với bụi nghề nghiệp và tiền sử gia đình bị bệnh phổi.
Viêm lớp mỡ dưới da, rối loạn viêm mô mềm dưới da, biểu hiện dưới dạng các mảng bám hoặc nốt mụn, đục, dị dạng, thường ở vùng bụng dưới, mông và bắp đùi.
Chẩn đoán thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Nồng độ alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh
Kiểu hình di truyền
Thiếu alpha-1 antitrypsin bị nghi ngờ trong các trường hợp sau đây:
Người hút thuốc đã bị khí phế thũng trước tuổi 45
Người không hút thuốc không bị phơi nhiễm nghề nghiệp bị bệnh khí phế thũng ở mọi lứa tuổi
Bệnh nhân có chụp X-quang ngực cho thấy khí phế thũng ở vùng thấp của phổi
Bệnh nhân có tiền sử gia đình bị khí phế thũng hoặc xơ gan không thể giải thích được
Những người có tiền sử gia đình bị thiếu alpha-1-antitrypsin
Bệnh nhân bị viêm lớp mỡ dưới da
Trẻ sơ sinh có tăng men gan hoặc vàng da
Bệnh nhân bị giãn phế quản hay bệnh gan không giải thích được
Sàng lọc thường được thực hiện với kiểu gen. Chẩn đoán được xác nhận bằng cách xác định nồng độ alpha-1 antitrypsin huyết thanh < 80 mg/dL (< 15 micromol/L) nếu được đo bằng phương pháp miễn dịch phóng xạ hoặc nồng độ < 50 mg/dL (< 9 micromol/L) nếu được đo bằng định lượng bằng độ đục.
Tiên lượng về thiếu hụt Alpha-1 Antitrypsin
Theo nhóm, những người bị suy giảm alpha-1 antitrypsin nặng mà không hút thuốc có tuổi thọ bình thường và chỉ làm suy giảm chức năng phổi. Nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do thiếu alpha-1 antitrypsin là khí phế thũng, sau đó là xơ gan, thường bị ung thư biểu mô tế bào gan.
Điều trị thiếu hụt alpha-1 Antitrypsin
Chăm sóc hỗ trợ
Đối với bệnh phổi, thường thay thế alpha-1 antitrypsin
Điều trị bệnh phổi dùng alpha-1 antitrypsin tinh khiết của con người (60 mg/kg IV từ 45 đến 60 phút 1 lần/tuần hoặc 250 mg/kg trong vòng 4 đến 6 giờ 1 tháng/lần, có thể duy trì nồng độ alpha-1 antitrypsin huyết thanh trên mức bảo vệ mục tiêu là 80 mg/dL (35% bình thường). Vì khí phế thũng làm thay đổi cấu trúc vĩnh viễn, liệu pháp không thể sửa chữa cấu trúc phổi bị hư hỏng hoặc cải thiện chức năng phổi nhưng ngăn chặn bệnh tiến triển. Điều trị là tốn kém và do đó dành cho những bệnh nhân không hút thuốc có hai alen bất thường, bất thường chức năng phổi mức độ nhẹ đến trung bình và chẩn đoán xác định với nồng độ alpha-1 antitrypsin huyết thanh thấp. Nó không được chỉ định cho những bệnh nhân có bệnh nặng hoặc cho bệnh nhân có một hoặc cả hai alen là bình thường.
Bỏ thuốc lá, sử dụng thuốc giãn phế quản và điều trị sớm các nhiễm trùng đường hô hấp đặc biệt quan trọng đối với bệnh nhân thiếu alpha-1 antitrypsin và khí phế thũng.
Đối với người suy chức năng nặng < 60 tuổi, ghép phổi cần được xem xét. Giảm thể tích phổi trong điều trị khí thũng do thiếu alpha-1 antitrypsin đang gây tranh cãi; kết quả kém ưu việt hơn so với những bệnh nhân không bị thiếu hụt alpha-1 antitrypsin.
Điều trị bệnh gan là hỗ trợ. Điều trị thay thế enzym không giúp ích gì bởi vì bệnh này là do bất thường quá trình hơn là do thiếu enzym. Ghép gan có thể được áp dụng cho bệnh nhân suy gan.
Điều trị viêm lớp mỡ dưới da không được xác định rõ. Corticosteroid, thuốc sốt rét, và tetracyclines đã được sử dụng.
Những điểm chính
Nghi ngờ thiếu alpha-1 antitrypsin nếu bệnh nhân có tình trạng khí phế thũng không rõ nguyên nhân, bệnh gan (đặc biệt ở trẻ sơ sinh), viêm lớp mỡ dưới da, hoặc giãn phế quản.
Chẩn đoán bằng cách sử dụng kiểu gen và xác nhận bằng cách sử dụng nồng độ alpha-1 antitrypsin trong huyết thanh < 80 mg/dL (< 15 micromol/L).
Điều trị được chọn lọc những bệnh nhân (người không hút thuốc có cả hai alen đều bất thường và bất thường chức năng phổi bình thường mức độ từ nhẹ tới trung bình và có mức alpha-1 antitrypsin huyết thanh thấp) với alpha-1 antitrypsin tinh khiết của con người.
Xem xét việc cấy ghép gan nếu có suy gan.