Phù mạch di truyền và mắc phải (thiếu hụt chất ức chế C1mắc phải) là do thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng của chất ức chế bổ thể 1 (C1), một protein liên quan đến quá trình điều hoà của con đường hoạt hóa bổ thể cổ điển và lectin và kinin, đông máu và tiêu sợi huyết. Triệu chứng chính là sưng, thường ở mặt, miệng và đường hô hấp trên, có thể nặng; ngứa và mày đay không xảy ra. Chẩn đoán bằng cách đo nồng độ bổ thể. Thuốc ức chế C1 được sử dụng để điều trị các đợt cấp tính. Dự phòng là với dùng androgens suy yếu, làm tăng mức độ ức chế C1.
(Xem thêm Tổng quan về dị ứng và rối loạn dị ứng, phù mạch và HAEA của Hoa Kỳ [Hiệp hội Phù mạch Di truyền] Ban Cố vấn Y tế Hướng dẫn 2020 về xử trí phù mạch di truyền [2020]).)
C1 thiếu hụt hoặc kết quả rối loạn chức năng không chỉ ảnh hưởng đến quá trình hoạt hóa bổ thể mà còn làm tăng mức độ bradykinin vì chất ức chế C1 ức chế kích hoạt kallikrein (cần thiết cho việc tạo ra bradykinin) trong con đường hệ thống kinin.
Các con đường hoạt hóa bổ thể.
Các con đường cổ điển, lectin, và con đường không cổ điển hội tụ thành một con đường chung cuối cùng khi C3 convertase (C3 con) tách C3 thành C3a và C3b. Ab = kháng thể; Ag = kháng nguyên; C1-INH = thuốc ức chế C1; MAC = phức hợp tấn công màng; MASP = Protease serine liên quan đến MBL; MBL = lectin gắn kết mannose. Overbar cho biết kích hoạt. |
Phù mạch di truyền
Phù mạch di truyền có 3 loại:
Loại 1 (80 đến 85%): Đặc trưng bởi thiếu chất ức chế C1
Loại 2 (15 đến 20%): Đặc trưng bởi chức năng rối loạn chất ức chế C1
Loại 3 (hiếm): Đặc trưng bởi chức năng và nồng độ chất ức chế C1 bình thường
Loại 1 và loại 2 liên quan đến các đột biến của gen mã hóa chất ức chế C1. Di truyền ở loại 1 là gen trội trên nhiễm sắc thể thường. Biểu hiện lâm sàng thường ở thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên; 75% số bệnh nhân bị loại 1 có đợt phát bệnh vào năm 15 tuổi.
Loại 2 là kết quả của một chất ức chế C1 bị rối loạn chức năng. Di truyền là gen trội trên nhiễm sắc thể thường mặc dù đột biến de novo xảy ra ở khoảng 25% số trường hợp (1).
Loại 3 hiếm). Nó được đặc trưng bởi chất ức chế C1 bình thường và đôi khi do đột biến gen dẫn đến các dạng bất thường của yếu tố XII, plasminogen, angiopoietin 1 hoặc kininogen. Loại 3 xảy ra thường xuyên hơn ở nữ giới.
Thiếu chất ức chế C1 mắc phải
Sự thiếu hụt chất ức chế C1 có thể mắc phải khi
Bổ thể được tiêu thụ trong rối loạn tế bào ung thư (ví dụ, u lymphoma tế bào B) hoặc rối loạn phức hợp miễn dịch.
tự kháng thể kháng ức chế C1 được sản xuất ở bệnh nhân bị bệnh đơn dòng gamaglobulin.
Tự kháng thể ức chế C1 hiếm khi được sản xuất trong các chứng tự miễn dịch (ví dụ: lupus ban đỏ hệ thống [SLE], viêm da).
Biểu hiện lâm sàng thường ở độ tuổi lớn hơn, khi bệnh nhân có rối loạn liên quan.
Yếu tố kích hoạt
Trong tất cả các hình thức phù mạch và di truyền do di truyền, các đợt kịch phát có thể được khởi phát bằng
Chấn thương nhẹ (ví dụ, nha khoa, khuyên lưỡi)
Bệnh do virus
Tiếp xúc lạnh
Mang thai
Thuốc chứa estrogen và tamoxifen
Ăn các thực phẩm nhất định
Phù mạch có thể trầm trọng hơn do căng thẳng tinh thần.
Tài liệu tham khảo chung
1. Pappalardo E, Cicardi M, Duponchel C, et al: Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol 106 (6):1147–1154, 2000. doi: 10.1067/mai.2000.110471
Triệu chứng và Dấu hiệu
Triệu chứng và dấu hiệu của chứng phù mạch di truyền và di truyền tương tự như các triệu chứng của phù mạch bradykinin khác, với sự sưng tấy không đối xứng và đau nhẹ thường liên quan đến mặt, môi và/hoặc lưỡi. Sưng cũng có thể xảy ra ở mặt sau của bàn tay hoặc bàn chân hoặc trên bộ phận sinh dục.
Đường tiêu hóa thường có liên quan, có biểu hiện gợi ý tắc nghẽn đường tiêu hóa, bao gồm buồn nôn, nôn ói và khó chịu.
Ngứa, mày đay và co thắt phế quản không xảy ra, nhưng có thể có phù thanh quản gây đau đớn (và đôi khi tử vong).
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Joe E, Soter N. Trong Current Dermatologic Diagnosis and Treatment, biên tập bởi I Freedberg, IM Freedberg và MR Sanchez. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
Sưng phù sẽ khỏi trong khoảng 1 đến 3 ngày kể từ ngày khởi phát. Trong phù mạch di truyền, các triệu chứng giải quyết như các thành phần bổ thể được tiêu thụ.
Chẩn đoán
Đo lường mức bổ thể
Nếu phù mạch không kèm theo mày đay và tái phát mà không có nguyên nhân rõ ràng hoặc do chấn thương tại chỗ, bác sĩ lâm sàng nên nghi ngờ phù mạch di truyền hoặc thiếu hụt chất ức chế C1 mắc phải. Nếu các thành viên trong gia đình có bệnh này, bác sĩ lâm sàng nên nghi ngờ bị phù mạch di truyền.
Đo nồng độ của chất ức chế C4, C1, và C1q (một thành phần của C1). Phù mạch di truyền (loại 1 và 2) hoặc thiếu chất ức chế C1 đã được xác nhận bởi
Nồng độ C4 thấp, ngay cả giữa các đợt
Giảm nồng độ và chức năng chất ức chế C1
Các phát hiện khác bao gồm
Phù mạch di truyền loại 1: Nồng độ protein ức chế C1 thấp, giảm chức năng ức chế C1 và nồng độ C1q bình thường
Phù mạch di truyền loại 2: Nồng độ protein chất ức chế C1 bình thường hoặc tăng, chức năng chất ức chế C1 giảm và nồng độ C1q bình thường
Thiếu chất ức chế C1 mắc phải: Mức C1q thấp
Phù mạch di truyền loại 3: Nồng độ và chức năng của chất ức chế C1 bình thường và nồng độ của C và C1q bình thường
Tất cả những người thân cấp một của bệnh nhân bị phù mạch di truyền đã được xác nhận nên được kiểm tra xem họ có triệu chứng hay không. Sàng lọc nên bao gồm nồng độ ức chế C1 và C4 (1).
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Zuraw BL, Bernstein JA, Lang DM, et al: A focused parameter update: Hereditary angioedema, acquired C1 inhibitor deficiency, and angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated angioedema. J Allergy Clin Immunol 131 (6):1491-1493, 2013. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.034
Điều trị
Đối với các cơn cấp tính, thuốc ức chế C1, ecallantide, icatibant
Đối với các cơn cấp tính, những phần sau được coi là điều trị bước đầu:
Thuốc ức chế C1 ở người có nguồn gốc từ huyết tương tinh khiết
Chất ức chế C1 tái tổ hợp thu được từ sữa của thỏ chuyển gen
Ecallantide (một protein tái tổ hợp hoạt động như một chất ức chế đảo ngược của kallikrein)
Icatibant (một decapeptide tổng hợp hoạt động như một chất đối kháng cạnh tranh của bradykinin loại 2)
Chất ức chế C1 tái tổ hợp có hoạt tính ức chế protease tương tự nhưng thời gian bán hủy ngắn hơn chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương (1).
Nếu không có thuốc nào trong số những loại thuốc này, có thể dùng huyết tương đông lạnh tươi hoặc, ở Liên minh châu Âu, đã sử dụng axit tranexamic. Một dạng tái tổ hợp của chất ức chế C1, chất ức chế C1 tái tổ hợp, cũng có sẵn.
Nếu đường hô hấp bị ảnh hưởng, đảm bảo đường thở là ưu tiên cao nhất. Epinephrine có thể cung cấp lợi ích tạm thời trong các đợt cấp tính khi đường thở liên quan. Tuy nhiên, lợi ích của epinephrine có thể không đủ hoặc chỉ tạm thời; thì đặt ống nội khí quản có thể là cần thiết. Corticosteroid và thuốc kháng histamine không có hiệu quả.
Thuốc giảm đau, thuốc giảm nôn và truyền thay dịch có thể được sử dụng để làm giảm các triệu chứng.
Điều trị bệnh nhân phù mạch di truyền tập trung vào 4 nguyên tắc cốt lõi (2):
Có liệu pháp điều trị giai đoạn cấp tính theo yêu cầu hiệu quả cho tất cả bệnh nhân
Điều trị sớm để ngăn chặn sự tiến triển của cơn cấp tính
Điều trị các cơn bất kể vị trí sưng
Kết hợp điều trị dự phòng dài hạn dựa trên việc ra quyết định mang tính cá nhân hóa cao phản ánh mối quan hệ hợp tác giữa bác sĩ và bệnh nhân
Dựa trên các nguyên tắc này, tất cả bệnh nhân bị phù mạch di truyền đã được xác nhận phải được tiếp cận với ≤ 2 liều tiêu chuẩn của thuốc theo yêu cầu để điều trị các cơn cấp tính (2).
Ngọc trai & cạm bẫy
|
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Moldovan D, Bernstein JA, Cicardi M: Recombinant replacement therapy for hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency. Immunotherapy 7 (7):739–752, 2015. doi: 10.2217/imt.15.44
2. Busse PJ, Christiansen SC, Riedl MA, et al: US HAEA Medical Advisory Board 2020 guidelines for the management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 9 (1):132–150.e3, 2021. doi: 10.1016/j.jaip.2020.08.046
Phòng ngừa
Dự phòng lâu dài
Thuốc được sử dụng để dự phòng lâu dài các đợt phù mạch di truyền bao gồm
Chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương (người)
Lanarfumab
Berotralstat
Androgen giảm độc lực
Thuốc chống tiêu sợi huyết (ví dụ, axit tranexamic)
Chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương có thể được dùng theo đường truyền tĩnh mạch thông thường hoặc tiêm dưới da làm biện pháp dự phòng lâu dài. Bệnh nhân có thể được dạy cách tự dùng thuốc. Chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương được chấp thuận để phòng ngừa lâu dài bệnh phù mạch di truyền ở Hoa Kỳ, nhưng chất ức chế C1 esterase tái tổ hợp thì không.
Lanadelumab là một kháng thể đơn dòng tái tổ hợp nhân hóa gắn kết với kallikrein trong huyết tương và ngăn chặn hoạt động của chất này. Liều thông thường là 300 mg tiêm dưới da 2 tuần một lần.
Berotralstat là một phân tử nhỏ tổng hợp được phát triển để ức chế kallikrein trong huyết tương. Liều dùng là 150 mg đường uống một lần/ngày.
Androgen giảm độc lực (ví dụ, stanozolol 2 mg uống 3 lần mỗi ngày, danazol 200 mg uống 3 lần mỗi ngày) được sử dụng để kích thích tổng hợp chất ức chế C1 ở gan. Phương pháp điều trị này có thể kém hiệu quả hơn đối với dạng mắc phải.
Thuốc chống tiêu sợi huyết (ví dụ, axit tranexamic) đã được sử dụng như thuốc bước hai để dự phòng lâu dài ở trẻ em và phụ nữ có thai.
Dự phòng ngắn hạn
Dự phòng ngắn hạn cho phù mạch di truyền được chỉ định trước các thủ thuật có nguy cơ cao (ví dụ, thủ thuật nha khoa hoặc đường thở) nếu thuốc ức chế C1 không có sẵn để điều trị một cơn đau cấp tính. Bệnh nhân thường được dùng androgens (ví dụ, danazol, stanozolol) giảm hoạt 5 ngày trước khi làm thủ thuật cho đến 2 ngày sau đó. Nếu có chất ức chế C1 (chiết xuất từ huyết tương hoặc tái tổ hợp), một số chuyên gia biện hộ rằng cho 1 giờ trước các thủ thuật có nguy cơ cao tốt hơn là dùng androgens giảm hoạt cho dự phòng ngắn hạn. Các sản phẩm huyết tương (ví dụ, 2 đơn vị huyết tương tươi đông lạnh) trước khi làm thủ thuật cũng là một phương án (1).
Tài liệu tham khảo về phòng ngừa
1. Prematta M, Gibbs JG, Pratt EL: Fresh frozen plasma for the treatment of hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol 98 (4):383–388, 2007.
Những điểm chính
Sự khởi phát thường xảy ra trong thời thơ ấu hoặc thanh thiếu niên cho phù mạch di truyền hoặc trong thời kỳ trưởng thành sau đó cho phù mạch mắc phải, thường ở những bệnh nhân mắc bệnh ung thư phổi hoặc rối loạn tự miễn.
Chấn thương nhẹ, bệnh do vi rút, tiếp xúc lạnh, mang thai, hoặc ăn phải một số thực phẩm nhất định có thể gây ra các đợt bùng phát; căng thẳng cảm xúc có thể làm trầm trọng thêm bệnh.
Đo lường mức bổ thể; nồng độ C4 thấp và chức năng ức chế C1 giảm chỉ ra phù mạch di truyền hoặc thiếu chất ức chế C1.
Đối với các cơn cấp tính, sử dụng chất ức chế C1 của người đã được tinh chế, chất ức chế C1 tái tổ hợp, ecallantide, hoặc icatibant, và để giảm triệu chứng, sử dụng thuốc giảm đau, thuốc chống nôn và dịch; thuốc kháng histamine và corticosteroid không hiệu quả.
Để dự phòng lâu dài, sử dụng truyền thường xuyên chất ức chế C1 có nguồn gốc từ huyết tương, lanadelumab, hoặc berotralstat.
Đối với dự phòng ngắn hạn (ví dụ, trước khi làm thủ thuật nha khoa hoặc đường thở), hãy xem xét chất ức chế C1, nội tiết tố androgen giảm độc lực (ví dụ, stanozolol, danazol), hoặc các sản phẩm huyết tương như huyết tương tươi đông lạnh.