Bệnh bạch cầu kinh dòng lympho (CLL) được đặc trưng bởi sự tích tụ tiến triển của các tế bào lympho B ác tính trưởng thành về mặt kiểu hình. Phần nguyên phát của bệnh bao gồm máu ngoại vi, tủy xương, lách, và hạch lympho. Các triệu chứng có thể có hoặc không bao gồm hạch to, lách to, gan to, mệt mỏi, sốt, đổ mồ hôi ban đêm, sụt cân và cảm thấy no sớm. Chẩn đoán bằng phương pháp đo dòng tế bào và loại miễn dịch của máu ngoại vi. Điều trị bị trì hoãn cho đến khi các triệu chứng phát triển và thường liên quan đến hóa trị và liệu pháp miễn dịch. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị đang được tiến hành, và phác đồ bậc một có thể bao gồm các thuốc điều trị đích như thuốc ức chế Bruton tyrosine kinase (BTk) và Bcl-2, có hoặc không có hóa trị liệu.
(Xem thêm Tổng quan về Bệnh bạch cầu.)
Bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính là loại bệnh bạch cầu phổ biến nhất ở thế giới phương Tây. Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ ước tính vào năm 2023 tại Hoa Kỳ sẽ có gần 19.000 ca mắc CLL mới và khoảng 4500 ca tử vong; hầu hết các trường hợp và gần như các trường hợp tử vong sẽ xảy ra ở người lớn. Tuổi trung bình của bệnh nhân CLL là 70 tuổi; CLL rất hiếm ở trẻ em. Ở Hoa Kỳ, nguy cơ trung bình suốt đời của CLL ở cả hai giới là khoảng 0,57% (1/175).
Mặc dù nguyên nhân của CLL không rõ, một số trường hợp có liên quan di truyền. CLL rất hiếm ở Nhật Bản và Trung Quốc, và tỷ lệ mắc bệnh dường như không tăng ở những người gốc Nhật sống ở Hoa Kỳ, cho thấy tầm quan trọng của yếu tố di truyền. CLL phổ biến hơn ở những người có tổ tiên Do Thái Ashkenazi.
Sinh lý bệnh CLL
Trong bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho, tế bào CD5 + B trải qua quá trình biến đổi ác tính. Các tế bào B được kích hoạt liên tục bằng cách thu nhận các đột biến dẫn đến tăng tế bào lympho bào B (MBL). Sự tích tụ thêm các bất thường di truyền và sự chuyển đổi tế bào B đơn dòng sau đó dẫn đến CLL. Tế bào lympho ban đầu tích tụ trong tủy xương và sau đó lan đến các hạch bạch huyết và các mô lympho khác, cuối cùng gây ra lách to, gan to, và các triệu chứng toàn thân như mệt mỏi, sốt, đổ mồ hôi ban đêm, và giảm cân không chủ ý.
Ở CLL tiến triển, sự sinh máu bất thường sẽ gây thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm sản xuất globulin miễn dịch. Giảm gammaglobulin có thể gặp ở 2/3 bệnh nhân, làm tăng nguy cơ biến chứng nhiễm trùng. Bệnh nhân tăng tính nhạy cảm với thiếu máu tán huyết tự miễn (với xét nghiệm kháng globulin trực tiếp dương tính) và giảm tiểu cầu tự miễn.
CLL có thể tiến triển thành bệnh bạch cầu tăng sản tế bào B và có thể chuyển sang dạng cao hơn u lympho không Hodgkin. Khoảng 2 đến 10% trường hợp CLL phát triển thành u lympho tế bào B lớn lan tỏa (gọi là chuyển đổi tế bào B).
Triệu chứng và dấu hiệu của CLL
Bệnh nhân thường không triệu chứng giai đoạn sớm, với những triệu chứng không đặc hiệu (như mệt mỏi, suy yếu, chán ăn, sụt cân, sốt, đổ mồ hôi ban đêm), có thể dẫn đến việc làm xét nghiệm. Hơn 50% bệnh nhân có hạch to. Hạch to có thể khu trú (với hạch vùng cổ và hạch thường gặp nhất) hoặc toàn thân. Bệnh lách và gan to ít gặp hơn bệnh bạch cầu. Thương tổn da (xem ảnh Bệnh bạch cầu da (cục bộ)) rất hiếm gặp.
Chẩn đoán CLL
Công thức máu (CBC) và phết máu ngoại vi
Đo tế bào dòng chảy của máu ngoại vi
Kiểu hình miễn dịch
Chẩn đoán bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho lần đầu tiên được nghi ngờ khi có tăng tế bào lympho ngoại biên > 5000/mcL (> 5 × 109/L) được tìm thấy. Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi có thể xác định được dòng tế bào B trong máu. Các lympho bào lưu hành nên biểu hiện các chuỗi nhẹ CD5, CD19, CD20, CD23, và kappa hoặc lambda. Bệnh nhân có số lượng tế bào lympho tuyệt đối < 5000/mcL (< 5 × 109/L) nhưng bằng chứng của dòng được chẩn đoán với lymphocytosis tế bào B đơn dòng (MBL). Khoảng 1% đến 2% trường hợp bị bệnh tăng bạch cầu lympho tế bào B đơn dòng tiến triển thành CLL mỗi năm (1, 2). Chọc hút dịch tủy xương và sinh thiết không cần thiết để chẩn đoán CLL. Tuy nhiên, nếu được thực hiện, tủy thường cho thấy > 30% tế bào lympho.
Các dấu hiệu khác khi chẩn đoán có thể bao gồm giảm gammaglobulin (< 15% trường hợp) tăng lactate dehydrogenase (LDH), tăng axit uric, tăng men gan, và hiếm khi tăng canxi huyết. Các xét nghiệm di truyền tế bào và phân tử được thực hiện từ mẫu máu ngoại vi tại thời điểm chẩn đoán giúp xác định tiên lượng.
Phân loại sử dụng hệ thống phân loại Rai hoặc Binet. Cả hai hệ thống đều không tiên đoán được sự tiến triển của bệnh. Hình ảnh thường quy không được khuyến cáo cho giai đoạn ban đầu (xem bảng Phân loại lâm sàng của CLL).
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
2. Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol 10(7):e549–e556, 2023 doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8
Điều trị CLL
Liệu pháp miễn dịch, liệu pháp đích và đôi khi xạ trị
Chăm sóc hỗ trợ
Bệnh bạch cầu mạn tính dòng lympho được coi là không thể chữa được với tiêu chuẩn chăm sóc hiện tại; điều trị nhằm mục đích cải thiện triệu chứng. Điều trị sốt phát ban do Rickettsia lựa chọn một trong các phác đồ sau:
Các triệu chứng do CLL
Tăng tế bào lympho tiến triển với tăng ≥ 50% trong khoảng thời gian 2 tháng
Thời gian nhân đôi của bạch cầu lympho (tăng ≥ 100%) <6 tháng
Các triệu chứng được điều trị kịp thời ở bệnh nhân CLL bao gồm:
Các triệu chứng toàn thân (sốt, đổ mồ hôi ban đêm, mệt mỏi cực độ, sút cân)
Gan to, lách to, hoặc hạch to
Nhiễm trùng tái phát
Di căn tủy xương có thể gây thiếu máu và/hoặc giảm tiểu cầu.
Điều trị bệnh các lựa chọn bao gồm
Liệu pháp hóa trị liệu
Mục tiêu
Liệu pháp bức xạ
Chăm sóc hỗ trợ bao gồm
Truyền các tế bào hồng cầu đóng gói cho bệnh thiếu máu
Truyền tiểu cầu nếu chảy máu do giảm tiểu cầu
Điều trị kháng sinh khi nhiễm khuẩn, nhiễm nấm hoặc virus
Vì giảm bạch cầu trung tính và hạ gammaglobulin miễn dịch nên hạn chế khả năng giết vi khuẩn, cần điều trị kháng sinh sát khuẩn. Truyền gamma-globulin nên được xem xét để điều trị cho bệnh nhân bị hạ đường huyết và nhiễm trùng khó chữa hoặc để dự phòng khi xảy ra.≥ 2 trường hợp nhiễm trùng nặng trong vòng 6 tháng.
Liệu pháp ban đầu
Mục đích của liệu pháp ban đầu là
Giảm các triệu chứng cấp tính
Phục hồi lâu dài
Kéo dài sự sống
Bệnh nhân được theo dõi cho đến khi các triệu chứng phát triển, lúc đó việc điều trị bao gồm liệu pháp nhắm đích phối hợp với kháng thể đơn dòng chống lại tế bào B.
Các nghiên cứu đã gợi ý rằng liệu pháp nhắm mục tiêu có hiệu quả nếu không muốn nói là vượt trội so với liệu pháp hóa trị liệu ban đầu đối với hầu hết bệnh nhân. Lựa chọn điều trị ban đầu phụ thuộc vào đặc điểm của bệnh nhân, đặc điểm của bệnh như sự hiện diện của del (17p) và các mục tiêu bao quát của điều trị.
Trước đây, các chất tương tự purine (ví dụ fludarabine) cũng như các chất alkyl hóa (ví dụ, bentamustine, chlorambucil, cyclophosphamide) đã được sử dụng kết hợp với kháng thể đơn dòng CD20, rituximab. Phối hợp của fludarabine, cyclophosphamide và rituximab (FCR) là điều trị tiêu chuẩn trước đây để điều trị thanh toán trước ở hầu hết các bệnh nhân phù hợp về mặt y tế. Trước đây, những bệnh nhân cao tuổi không được điều trị đã được dùng thuốc bentamustine và rituximab vì phác đồ này dễ dung nạp hơn (1). Nghiên cứu mang tính bước ngoặt E1912 đã kiểm tra hiệu quả của việc điều trị bằng FCR so với dạng phối hợp mới của ibrutinib, một thuốc ức chế Bruton tyrosine kinase (Btk) và rituximab dạng uống ở những bệnh nhân < 70 tuổi mắc bệnh CLL chưa được điều trị trước đó. Các kết quả cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển vượt trội ở những bệnh nhân dùng ibrutinib cộng với rituximab so với liệu pháp hóa-miễn dịch tiêu chuẩn (2).
Nhiều thử nghiệm gần đây hơn ở những bệnh nhân chưa từng điều trị cho thấy rằng dạng phối hợp giữa acalabrutinib, thuốc ức chế Btk đường uống thế hệ thứ hai và obinutuzumab, một kháng thể đơn dòng glycoengineered chống lại CD20, có hiệu quả và có khả năng dung nạp tốt hơn so với liệu pháp hóa trị liệu thông thường (3). Với sự ra đời của liệu pháp nhắm mục tiêu để sử dụng trong điều trị thanh toán trước CLL, một số nghiên cứu đã xem xét phương pháp điều trị "có giới hạn thời gian". Thuốc venetoclax ức chế Bcl2 đường uống (một thuốc ức chế Bcl-2 đường uống) đã được sử dụng phối hợp với obinutuzumab để điều trị hiệu quả cho bệnh nhân trong thời gian cố định là 12 tháng (4). Cần nghiên cứu thêm về việc sử dụng theo dõi bệnh tồn dư tối thiểu (MRD) trong CLL và cách những thay đổi của MRD có thể hướng dẫn việc tiếp tục điều trị.
CLL tái phát hoặc kháng trị
CLL tái phát hoặc kháng trị nên được xác nhận về mặt mô học trước khi bắt đầu điều trị. Biến đổi thành u lympho tế bào lớn (biến đổi Richter) cần phải được loại trừ cụ thể. Bệnh nhân không triệu chứng với CLL tái phát được theo dõi chặt chẽ các triệu chứng cần điều trị. Các yếu tố ảnh hưởng đến điều trị bao gồm:
Liệu pháp ban đầu được sử dụng
Thời gian đáp ứng ban đầu
Ở những bệnh nhân đã dùng liệu pháp hóa-miễn dịch từ trước, điều trị bằng thuốc ức chế Btk có thể cải thiện tỷ lệ đáp ứng và thời gian sống thêm không bệnh tiến triển trong bệnh CLL tái phát hoặc khó chữa. Thuốc ức chế btk được tiếp tục dùng cho đến khi có độc tính hoặc bệnh tiến triển. Các liệu pháp nhắm mục tiêu hiệu quả khác cho CLL tái phát bao gồm idelalisib (một thuốc ức chế đường uống của phosphoinositide 3'-kinase [PI3K] delta) và venetoclax. Venetoclax có thể được sử dụng cho những bệnh nhân có del (17p), người đã nhận được tối thiểu một liệu pháp điều trị trước đó. Sự ra đời của liệu pháp nhắm mục tiêu trả trước có thể khiến việc lựa chọn liệu pháp tối ưu trở nên khó khăn ở những bệnh nhân CLL tái phát. Khi áp dụng, khuyến khích đăng ký thử nghiệm lâm sàng.
Đơn trị liệu với kháng thể đơn dòng chống CD20 (rituximab, ofatumumab, obinutuzumab) có thể tạm thời giảm nhẹ triệu chứng.
Acalabrutinib và zanubrutinib ức chế cộng hóa trị enzyme Btk nhưng có ít tác dụng ngoài mục tiêu hơn ibrutinib trên các mục tiêu không phải Btk và do đó việc sử dụng các thuốc này dẫn đến ít tác dụng bất lợi hơn. Acalabrutinib (5) zanubrutinib (6, 7) đã được chứng minh trong các thử nghiệm phân nhóm ngẫu nhiên đối đầu là cải thiện khả năng dung nạp, tỷ lệ ngừng thuốc thấp hơn và đặc tính an toàn tốt hơn so với ibrutinib. Zanubrutinib cũng cho thấy hiệu quả được cải thiện so với ibrutinib trên những bệnh nhân CLL tái phát, kể cả ở những người mắc bệnh có nguy cơ cao (6, 7).
Bệnh nhân bị CLL tái phát sau khi sử dụng thuốc ức chế Btk và venetoclax ("kháng trị kép") có kết quả lâm sàng kém và việc phát triển các lựa chọn điều trị cho những bệnh nhân này là một nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng. Pirtobrutinib là thuốc ức chế Btk chọn lọc và không cộng hóa trị, có hiệu quả ở những bệnh nhân này (8). Lisocabtagene maraleucel, một tế bào thụ thể kháng nguyên dạng khảm T (CAR-T) kháng CD19 tự thân, cũng đã cho thấy hiệu quả ở những bệnh nhân sau khi điều trị bằng chất ức chế cộng hóa trị Btk/venetoclax với sự thuyên giảm lâu dài đã được quan sát thấy ở một số bệnh nhân "kháng trị kép" (9).
Việc ghép tế bào gốc đồng loài cần phải được xem xét đối với những bệnh nhân khỏe mạnh và bệnh bạch cầu có khả năng kháng trị với dạng phối hợp mới của các liệu pháp nhắm đích với liệu pháp miễn dịch và các liệu pháp tế bào mới xuất hiện.
Liệu pháp bức xạ
Có thể chiếu xạ giảm nhẹ cho những vùng bị nổi hạch hoặc những vùng gan và lá lách không đáp ứng với hóa trị liệu. Chiếu xạ toàn thân với liều lượng nhỏ đôi khi thành công trong việc cải thiện tạm thời các triệu chứng.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432–443, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1817073
3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 395(10232):1278–1291, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
4. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380(23):2225–2236, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
5. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al: ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 38(25):2849–2861, 2020 doi:10.1200/JCO.19.03355
6. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al: Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 388(4):319–332, 2023 doi:10.1056/NEJMoa2211582
7. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al: Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 41(5):1035–1045, 2023 doi:10.1200/JCO.22.00510
8. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al: Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 389(1):33–44, 2023 doi:10.1056/NEJMoa2300696
9. Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al: Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet 402(10402):641–654, 2023 doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8
Tiên lượng về CLL
Tiền sử tự nhiên của bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính rất khác nhau. Thời gian sống thêm khoảng từ 2 đến > 20 năm, trung bình khoảng 10 năm. Bệnh nhân ở giai đoạn từ 0 đến II của Rai sống từ 5 đến 20 năm mà không điều trị.
Các tính năng tiên lượng khác của CLL bao gồm
Thời gian nhân đôi của tế bào lympho
Bất thường về di truyền
Thời gian nhân đôi số tế bào lympho là số tháng cần số lượng tế bào lympho tuyệt đối tăng gấp đôi. Bệnh nhân không được điều trị với thời gian nhân đôi số bạch cầu lympho < 12 tháng có giai đoạn lâm sàng tích cực hơn.
Các bất thường tế bào có nguy cơ cao bao gồm del (17p) và del (11q). Các đặc điểm tiên lượng bất lợi khác bao gồm gen biến đổi chuỗi nặng globulin miễn dịch không bị đột biến, sự hiện diện của CD38 trên phương pháp tế bào học dòng chảy và biểu hiện của ZAP-70.
Những điểm chính
Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho (CLL) là một bệnh ác tính tăng sinh lympho không đau làm tổn thương các tế bào lympho trưởng thành, chủ yếu ảnh hưởng đến người cao tuổi.
CLL là loại bệnh bạch cầu phổ biến nhất ở phương Tây.
Tiền sử tự nhiên rất đa dạng.
Điều trị thường không chữa khỏi bệnh và do đó không được bắt đầu cho đến khi có các triệu chứng.
Hóa trị liệu làm giảm các triệu chứng và cải thiện thời gian sống.
Thông tin thêm
Tài nguyên bằng tiếng Anh sau đây có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của tài liệu này.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on research and clinical trials and resources for referrals to specialty care