Tổng quan về thuốc kháng sinh

Việc nuôi cấy và kiểm tra độ nhạy cảm với kháng sinh là điều cần thiết để lựa chọn một loại thuốc điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng. Tuy nhiên, điều trị thường phải bắt đầu trước khi có kết quả nuôi cấy, cần phải lựa chọn theo các mầm bệnh có khả năng xảy ra nhất (lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm).

Cho dù được lựa chọn theo kết quả nuôi cấy hay không, những loại thuốc có phổ kháng khuẩn hẹp nhất có thể kiểm soát được nhiễm trùng nên được sử dụng. Để điều trị theo kinh nghiệm các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng có thể liên quan đến bất kỳ một trong số các mầm bệnh (ví dụ như sốt ở bệnh nhân giảm bạch cầu) hoặc có thể là do nhiều mầm bệnh (ví dụ đa nhiễm trùng vi khuẩn kị khí) cần phải có một kháng sinh phổ rộng. Các mầm bệnh có khả năng xảy ra nhiều nhất và tính nhạy cảm với kháng sinh thay đổi tùy theo vị trí địa lý (trong các thành phố hoặc ngay cả trong bệnh viện) và có thể thay đổi từ tháng này sang tháng khác. Dữ liệu về độ nhạy cảm nên được tổng hợp thành kháng sinh đồ và được sử dụng để điều trị theo kinh nghiệm nếu có thể. Kháng sinh đồ tóm tắt các mô hình kháng sinh đặc hiệu tại cơ sở (hoặc đặc hiệu theo vị trí) của các tác nhân gây bệnh thông thường đối với các kháng sinh thông thường.

Đối với những trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng, phối hợp kháng sinh thường cần thiết vì có thể có nhiều loài vi khuẩn hoặc do tác dụng hiệp đồng chống lại một loại vi khuẩn đơn lẻ. Tính hiệp đồng thường được định nghĩa là một hành động diệt khuẩn nhanh hơn và đầy đủ hơn từ sự kết hợp của kháng sinh hơn là chỉ xảy ra với một trong hai loại kháng sinh. Một ví dụ phổ biến là một kháng sinh có hoạt tính lên thành tế bào (ví dụ, một beta-lactam, vancomycin) cộng với một aminoglycosid.

Trong lâm sàng hiệu quả kháng sinh chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố bao gồm

• Dược động học: Tiến trình thời gian của nồng độ kháng sinh, bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như hấp thu, phân bố, nồng độ trong nước và mô, liên kết protein, tỷ lệ chuyển hóa và bài tiết)

• Dược lực học: Hoạt tính kháng khuẩn của nồng độ kháng sinh tại chỗ đối với mầm bệnh và phản ứng của mầm bệnh bao gồm cả kháng thuốc

• Sự hiện diện của vật liệu nhân tạo

• Kiểm soát nguồn lây

• Tương tác thuốc hoặc chất ức chế

• Cơ chế phòng thủ của cơ thể

Các thuốc diệt khuẩn diệt vi khuẩn. Thuốc kìm khuẩn sẽ làm chậm hoặc ngừng sự phát triển của vi khuẩn trong ống nghiệm. Những định nghĩa này không tuyệt đối; thuốc diệt khuẩn có thể giết chết một số loài vi khuẩn nhạy cảm, và các loại thuốc diệt khuẩn chỉ có thể ức chế sự phát triển của một số loài vi khuẩn nhạy cảm. Các phương pháp định lượng chính xác hơn xác định nồng độ in vitro tối thiểu mà kháng sinh có thể ức chế quá trình phát triển (nồng độ ức chế tối thiểu [MIC]) hoặc tiêu diệt (nồng độ diệt khuẩn tối thiểu [MBC]). Thuốc kháng sinh có hoạt tính diệt khuẩn có thể cải thiện việc tiêu diệt vi khuẩn khi cơ chế bảo vệ cơ thể bị khiếm khuyết ở cơ quan nhiễm trùng (ví dụ như trong viêm màng não hoặc viêm nội tâm mạc) hoặc có hệ thống (ví dụ ở những bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính hoặc suy giảm miễn dịch theo cách khác). Tuy nhiên, có những dữ liệu lâm sàng hạn chế chỉ ra rằng một loại thuốc diệt khuẩn nên được lựa chọn trên một loại thuốc diệt khuẩn đơn giản dựa trên sự phân loại đó. Lựa chọn thuốc cho hiệu quả tối ưu nên dựa trên cách nồng độ thuốc thay đổi theo thời gian liên quan đến MIC hơn là liệu thuốc có hoạt tính diệt khuẩn hay không.

Kháng sinh có thể được phân thành 3 nhóm chung (1) dựa trên dược động học để tối ưu hóa hoạt động kháng sinh (dược động học):

• Phụ thuộc vào nồng độ: Cường độ theo đó nồng độ đỉnh vượt quá MIC (thường được biểu thị bằng tỷ số đỉnh-MIC) tương quan tốt nhất với hoạt tính kháng khuẩn

• Phụ thuộc vào thời gian: Thời gian của khoảng thời gian dùng thuốc trong đó nồng độ kháng sinh vượt quá MIC (thường được biểu thị bằng tỷ lệ phần trăm thời gian trên MIC) tương quan tốt nhất với hoạt tính kháng khuẩn

• Phụ thuộc vào tiếp xúc: Lượng thuốc liên quan đến MIC (lượng thuốc là 24 giờ dưới đường cong nồng độ [AUC24]; tỷ lệ AUC24-MIC tương ứng tốt nhất với hoạt tính kháng khuẩn)

Aminoglycosides, fluoroquinolones và daptomycin có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ. Tăng nồng độ của chúng từ các mức hơi cao hơn MIC đến các mức cao hơn MIC làm tăng tỷ lệ và mức độ hoạt động diệt khuẩn của chúng. Ngoài ra, nếu nồng độ vượt quá MIC thậm chí một thời gian ngắn, aminoglycosides và fluoroquinolones có hiệu ứng sau kháng sinh (PAE) trên vi khuẩn còn lại; thời gian PAE cũng phụ thuộc vào nồng độ. Nếu PAE dài, mức độ thuốc có thể thấp hơn MIC trong thời gian dài mà không làm giảm hiệu quả, cho phép dùng ít thường xuyên hơn. Do đó, aminoglycosides và fluoroquinolones thường có hiệu quả nhất như boluses không liên tục mà đạt đến mức độ huyết thanh tự do (tức là, phần kháng sinh không liên kết với protein huyết thanh) đạt đỉnh ≥ 10 lần MIC của vi khuẩn; thông thường, mức đáy không quan trọng.

Beta-Lactam, clarithromycin và erythromycin có hoạt tính diệt khuẩn theo thời gian. Tăng nồng độ tự do trong huyết thành của các thuốc này trên MIC không làm tăng hoạt tính diệt khuẩn, và việc giết chết cơ thể của chúng nói chung chậm. Ngoài ra, vì Không áp dụng hoặc rất ngắn ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khi nồng độ giảm xuống dưới MIC (tác dụng hậu kháng sinh), beta-lactam thường có hiệu quả nhất khi nồng độ thuốc trong huyết thanh (thuốc không liên quan đến protein huyết thanh) cao hơn MIC ≥ 50% thời gian. Bởi vì ceftriaxone có thời gian bán thải huyết thanh dài (khoảng 8 giờ), nồng độ tự do tự miễn dịch vượt quá MIC của các mầm bệnh rất dễ bị nhiễm bệnh trong suốt khoảng thời gian dùng 24 giờ. Tuy nhiên, đối với beta-lactam có thời gian bán hủy huyết thanh ≤ 2 giờ, cần phải dùng liều thường xuyên hoặc tiêm truyền liên tục để tối ưu hóa thời gian trên MIC.

Hầu hết các thuốc kháng sinh có hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào phơi nhiễm, đặc trưng bởi tỷ lệ AUC-MIC. Vancomycin, tetracyclines, và clindamycin là những ví dụ.

Thời gian so với nồng độ của một liều kháng sinh lý thuyết

Có 3 thông số dược động học/dược lực học liên quan đến hiệu quả kháng khuẩn: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh trong huyết thanh với MIC Phần trăm thời gian trên MIC Tỷ lệ giữa AUC và MIC trong 24 giờ

1. 1. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetic. Được truy cập 05/04/22.

Đối với nhiều loại thuốc kháng sinh, dùng đường uống sẽ dẫn đến lượng thuốc điều trị gần như nhanh như dùng đường tiêm tĩnh mạch. Tuy nhiên, tiêm tĩnh mạch các thuốc có sẵn đường uống được ưu tiên trong những trường hợp sau:

• Thuốc kháng sinh đường uống không thể dung nạp được (ví dụ, do nôn mửa).

• Thuốc kháng sinh đường uống hấp thụ kém (ví dụ, do sự hấp thu kém ở hậu môn sau khi phẫu thuật, suy giảm nhu động ruột).

• Bệnh nhân đang bị bệnh nặng, có thể làm giảm lưu thông đường tiêu hóa hoặc thậm chí làm chậm sự chậm trễ ngắn hạn với việc uống thuốc gây hại.

Có thể cần phải điều chỉnh liều lượng và thời gian điều trị kháng sinh cho những đối tượng sau:

• Trẻ sơ sinh

• Người cao tuổi

• Bệnh nhân suy thận (xem bảng Liều thông thường của thuốc kháng sinh thường dùng)

• Bệnh nhân suy gan (thường là cefoperazone, chloramphenicol, metronidazole, rifabutin, và rifampin)

• Bệnh nhân béo phì

• Bệnh nhân xơ nang

Mang thai và cho con bú ảnh hưởng đến việc lựa chọn kháng sinh. Penicillin, cephalosporin, và erythromycin là những kháng sinh an toàn nhất trong thai kỳ; tetracyclines là chống chỉ định. Hầu hết các kháng sinh đều đạt được nồng độ đủ trong sữa mẹ để ảnh hưởng đến em bé bú sữa mẹ, đôi khi chống chỉ định của chúng đối với những phụ nữ đang cho con bú sữa mẹ.

Kháng sinh nên được tiếp tục cho đến khi các bằng chứng khách quan về nhiễm trùng hệ thống (ví dụ: sốt, triệu chứng, các kết quả xét nghiệm bất thường) hết trong nhiều ngày. Đối với một số trường hợp nhiễm trùng (ví dụ: viêm nội tâm mạc, lao, viêm tủy xương, bệnh phong), điều trị kháng sinh vẫn tiếp tục trong vài tuần hoặc vài tháng để tránh tái phát.

Các biến chứng của điều trị kháng sinh bao gồm nhiễm trùng nặng do các vi khuẩn kém nhạy hoặc nhiếm nấm và các tác dụng phụ lên da, thận, huyết học, thần kinh và đường tiêu hoá.

Các tác dụng bất lợi thường đòi hỏi phải ngừng thuốc gây ra và thay thế một kháng sinh khác mà vi khuẩn có thể bị nhiễm; đôi khi, không có sự lựa chọn thay thế nào.