Семейная средиземноморская лихорадка является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся периодически повторяющимися приступами лихорадки и перитонита, иногда плевритом, поражением кожи, артритом и редко перикардитом. Может развиться амилоидоз почек, иногда приводя к почечной недостаточности. Люди с генетическим происхождением из бассейна Средиземного моря чаще страдают этим заболеванием, чем другие этнические группы. Диагноз в основном клинический, хотя доступно генетическое тестирование. Почти у всех пациентов лечение с профилактическим применением колхицина предотвращает острые приступы, а также развитие амилоидоза. Прогноз при лечении отличный.
Семейная средиземноморская лихорадка (ССР) – заболевание людей, происходящих из бассейна Средиземного моря, преимущественно евреев-сефардов, североафриканских арабов, армян, турков, греков, итальянцев. Тем не менее, заболевание выявляли и у представителей достаточно отдаленных групп (например, евреев амшкенази, кубинцев, японцев), что предостерегает от постановки диагноза исключительно на основе родословной. До 50% больных имеют семейную историю заболевания, как правило, с вовлечением братьев и сестер.
Этиология
Семейная средиземноморская лихорадка вызвана
Мутации гена MEFV на коротком плече хромосомы 16
Мутация наследуется в аутосомно-рецессивному типу. Мутации, ассоциированные с ССР (FMF), являются мутациями усиления функции, то есть они придают белку новую или повышенную активность с эффектом дозы гена (т.е., увеличение количества копий аномального гена дает больший эффект). Ген MEFVMEFV в норме кодирует белок (так называемый, пирин), который экспрессируется в циркулирующих нейтрофилах.
PYRIN представляет собой неотъемлемый структурный компонент врожденной иммунной системы и участвует в защитных реакциях от бактериальных токсинов, которые деполимеризуют актин и активируют инфламмасомы. Бактерии, которые производят подобные токсины, включают Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, а также Vibrio cholerae (1). Предполагается, что пирин притупляет воспалительный ответ, возможно, путем ингибирования хемотаксиса и активации нейтрофилов. Генные мутации приводят к появлению измененных молекул пирина, которые не ингибируют активацию инфламмасом и, следовательно, не могут подавлять незначительные, неизвестные пусковые механизмы воспаления, которые обычно контролируются неповрежденным пирином. Клинические последствия – спонтанные приступы воспаления с преобладанием нейтрофилов в брюшной полости и других местах. Существуют убедительные доказательства того, что Yersinia pestis, причина бубонной чумы, привела к положительному отбору FMF-ассоциированных MEFV мутаций. Эти мутации дают преимущество при выживании людям, которые являются носителями Yersinia pestis (2).
Справочные материалы по этиологии
1. Park YH, Wood G, Kastner DL, Chae JJ: Pyrin inflammasome activation and RhoA signaling in the autoinflammatory diseases FMF and HIDS. Nat Immunol 17(8):914–921, 2016. doi: 10.1038/ni.3457
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol 21(8):857–867, 2020. doi: 10.1038/s41590-020-0705-6
Клинические проявления
Начало семейной средиземноморской лихорадки обычно наблюдается в возрасте 5–15 лет, однако заболевание может возникнуть гораздо позже или раньше, даже в младенческом возрасте. Приступы повторяются без какой-либо закономерности. Они обычно длятся 24–72 часа, но могут длится дольше. Частота варьируется от 2 приступов в неделю, до 1 в год (чаще всего один раз каждые 2–6 недель). Тяжесть и частота имеют тенденцию к снижению в период беременности и у больных амилоидозом. Спонтанная ремиссия может длиться годы.
Лихорадка до 40° С, как правило, сопровождающаяся перитонитом, является одним из основных проявлений. Боли в животе (обычно начинающиеся в одном квадранте и распространяющиеся на весь живот) встречаются примерно у 95% пациентов, и их тяжесть может варьироваться между приступами. Уменьшение кишечных звуков, вздутие живота, спазм и возобновление болезненности могут возникнуть на пике приступа, и их невозможно дифференцировать от перфорации внутренних органов без объективного обследования. Следовательно, некоторые пациенты нуждаются в срочной лапаротомии до установки правильного диагноза. При вовлечении диафрагмы может произойти шинирование груди и боль в одном или обоих плечах.
Другие проявления ССЛ включают острый плеврит (в 30%); артрит (в 25%), как правило, с вовлечением коленных, голеностопных и тазобедренных суставов; рожеподобную сыпь на голенях; а также отек и болезненность мошонки, вызванную воспалением влагалищной оболочки семенника. Перикардит встречается редко. Частота плевральных, синовиальных и кожных проявлений ССЛ варьируется среди различных групп населения, и в США они встречаются реже, чем в других местах.
Несмотря на тяжесть симптомов во время острых приступов, большинство пациентов быстро выздоравливают и пребывают в состоянии ремиссии до следующего приступа.
Аутовоспалительные периодические лихорадки
CAPS = криопирин-ассоциированные периодические синдромы; ССЛ (FMF) = семейная средиземноморская лихорадка; NOMID = мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом; ПФАПА = периодические лихорадки с афтозным стоматитом, фарингитом и аденитом; TRAPS = периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Осложнения cемейной средиземноморской лихорадки
Наиболее существенным продолжительным осложнением ССЛ является
Хроническая почечная недостаточность, вызванная отложением амилоидного белка в почках
Амилоид также может откладываться в желудочно-кишечном тракте, печени, селезенке, сердце, семенниках и щитовидной железе.
ССЛ является причиной бесплодия или спонтанных абортов приблизительно у 1/3 женщин из-за формирования тазовых перитонеальных спаек, препятствующих зачатию. У женщин с семейной средиземноморской лихорадкой примерно 20–30% беременностей заканчиваются гибелью плода.
ССЛ (FMF) увеличивает риск других воспалительных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилит, иммуноглобулин А-ассоциированный васкулит (IgA) (ранее пурпура Шенлейн-Геноха), ювенильный идиопатический артрит, узелковый полиартериит, рассеянный склероз, и Болезнь Бехчета (1).
Справочные материалы по симптоматике
1. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al: Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford) 59(6):1372–1380, 2020. doi: 10.1093/rheumatology/kez410. PMID: 31598713
Диагностика
Клиническая оценка
Генетические тесты
Постановку диагноза семейной средиземноморской лихорадки осуществляют преимущественно на основе клинических данных, отталкиваясь от критериев Тель Ха-Шомера (см. таблицу Критерии Тель-ха-Шомера для диагностики семейной средиземноморской лихорадки; 1), но также доступно генетическое тестирование, которое особенно информативно при оценке атипичных случаев. Тем не менее, в настоящее время генетическое тестирование не является безошибочным; у некоторых пациентов с очевидными фенотипическими признаками ССЛ есть только один мутантный ген, а иногда отсутствуют явные мутации в гене MEFV. Приблизительно у 10–20% пациентов, которые отвечают диагностическим критериям для FMF, нет мутаций MEFV, что предполагает наличие эпигенетических факторов и факторов внешней среды, способствующих патогенезу заболевания (2).
Неспецифические признаки включают повышение уровня лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов, скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка и фибриногена. Экскреция с мочой > 0,5 г белка за 24 часа предполагает амилоидоз почек.
Дифференциальная диагностика включает острую перемежающуюся порфирию, наследственный ангионевротический отек с приступами боли в животе, рецидивирующий панкреатит и другие наследственные рецидивирующующие лихорадки.
Справочные материалы по диагностике
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Лечение
Колхицин
Иногда канакинумаб, анакинра или рилонацепт
Профилактический прием колхицина по 0,6 мг перорально 2 раза в день (некоторым пациентам требуется 4-кратный прием в день; другим однократный) обеспечивает полную ремиссию или значительное улучшение у порядка 85% больных. Если приступы или субклиническое воспаление сохраняется, доза колхицина должна быть увеличена. Пациентам с нечастыми приступами, имеющими постепенное начало, колхицин можно не давать до появления начальных симптомов и начать принимать его с 0,6 мг перорально каждый 1 час в течение 4 часов, затем каждые 2 часа в течение 4 часов, затем каждые 12 часов в течение 48 часов. Начало терапии колхицином на пике приступа вряд ли будет действенным. Детям часто требуется назначение взрослой дозы для эффективной профилактики. Широкое применение колхицина для профилактики привело к резкому снижению заболеваемости амилоидозом и последующему развитию почечной недостаточности.
Колхицин не повышает риск бесплодия и выкидышей у пострадавших женщин; при приеме во время беременности колхицин не увеличивает риск тератогенных изменений. Отсутствие реакции на колхицин часто является причиной плохого соблюдения режима терапии, однако также была отмечена корреляция между плохим ответом и сниженной концентрацией колхицина в циркулирующих моноцитах.
У пациентов с отсутствием ответа на лечение применяют альтернативную терапию препаратами подкожно: анакинра по 100 мг 1 раз в день, рилонацепт по 2,2 мг/кг еженедельно или канакинумаб по 150 мг каждые 4 недели (1, 2).
Опиаты иногда необходимы для облегчения боли, но их следует использовать осмотрительно, чтобы избежать привыкания.
Справочные материалы по лечению
1. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690
2. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314
Основные положения
Семейная средиземноморская лихорадка вызвана аутосомно-рецессивной мутацией в белке, который помогает модулировать воспалительную реакцию в нейтрофилах.
Чаще всего (но не исключительно) страдают люди с генетическим происхождением из бассейна Средиземного моря.
Пациенты имеют краткие эпизоды лихорадки, боли в животе, а иногда и другие симптомы, такие как плеврит, артрит и сыпь.
Амилоидоз почек, иногда вызывает почечную недостаточность, является наиболее частым осложнением, но профилактический прием колхицина обеспечивает защиту от амилоидоза.
Диагноз ставится на основе клинических проявлений, но для атипичных случаев делают генетическое тестирование.
Ежедневный прием колхицина – это значительная защита против атак у большинства пациентов, но некоторые нуждаются в иммуномодуляторах, таких как анакинра, рилонацепт или канакинумаб.
