Перинатальная физиология

(См. также Структура и функции печени (Liver Structure and Function) и Неонатальная гипербилирубинемия (Neonatal Hyperbilirubinemia)).

Старые и поврежденные эритроциты плода удаляются из кровотока ретикуло-эндотелиальными клетками, которые преобразуют гем в билирубин (1 г гемоглобина дает 35 мг билирубина). Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в печень, где попадает в гепатоциты. Затем глюкуронилтрансфераза конъюгирует билирубин с уридиндифосфоглюкуроновой кислотой (UDPGA) с образованием билирубина диглюкуронида (конъюгированный билирубин), который активно секретируется в желчные протоки.

В желудочно-кишечном тракте билирубина диглюкуронид попадаает в меконий, но не может выводиться из организма, потому что у плода обычно не отходит стул. Фермент бета-глюкуронидаза, присутствующий на щеточной кайме просвета тонкой кишки плода, высвобождается в просвет кишечника, где он деконъюгирует билирубина глюкуронид; свободный (неконъюгированный) билирубин затем реабсорбируется из кишечного тракта и вновь поступает в кровообращение плода.

Билирубин плода удаляется из кровотока через плаценту в плазму матери по градиенту концентрации. Печень матери затем конъюгирует и экскретирует билирубин плода.

При рождении плацентарное соединение обрывается, и хотя неонатальная печень продолжает забирать билирубин из крови, связывать его и выделять в желчь, чтобы он мог быть элиминирован со стулом, новорожденные не имеют необходимых кишечных бактерий для окисления билирубина в уробилиноген в кишечнике; следовательно, билирубин в стуле остается неизмененным, придавая ему характерный ярко-желтый цвет. Кроме того, в неонатальном желудочно-кишечном тракте (например, у плода) содержится бета-глюкуронидаза, которая деконъюгирует некоторую часть билирубина.

Кормления вызывают гастроколический рефлекс, и билирубин экскретируется в стул до того, как большая его часть может подвергнуться деконъюгации и повторному всасыванию. Однако, у многих новорожденных свободный билирубин повторно всасывается и возвращается в кровоток из просвета кишечника (энтерогепатическая циркуляция билирубина), что способствует развитию физиологической гипербилирубинемии и желтухи. Увеличение гематокрита и сокращение срока жизни эритроцитов у новорожденного приводит к увеличению выработки билирубина, а также способствует появлению физиологической гипербилирубинемии.

Для кровообращения плода характерно шунтирование крови справа налево вокруг невентилируемых легких через открытый артериальный проток (соединяющий легочную артерию с аортой) и овальное отверстие (соединяющее правое и левое предсердия). Шунтирование поддерживается высоким сопротивлением легочных артериол и относительно низким сопротивлением кровотоку в системной циркуляции (в т.ч. плацентарной). Около 90–95% выброса правого желудочка обходит легкие и идет прямо в большой круг кровообращения.

Артериальный проток плода поддерживается открытым за счет низкого системного PaO2 (около 25 мм рт. ст.), а также местной выработки простагландинов. Овальное отверстие остается открытым за счет различий давления в предсердиях: давление в левом предсердии является относительно низким, потому что из легких возвращается мало крови, а давление в правом – относительно высоким, поскольку из плаценты возвращаются большие объемы крови.

Нормальное кровообращение плода

У плода входящая в правую половину сердца кровь уже насыщена кислородом через плаценту. Поскольку легкие не вентилируются, через легочную артерию проходит только небольшое количество крови. Большая часть крови с правой стороны сердца обходит легкие через Овальное окно Артериальный проток Обычно эти две структуры закрываются естественным путем вскоре после рождения.

Обширные изменения в этой системе возникают после первых нескольких вдохов, что приводит к усилению легочного кровотока и функциональному закрытию овального отверстия. Легочное сопротивление артериол резко падает вследствие вазодилатации, вызванной расширением легких, повышением PaO2, а также снижением PaCO2. Силы упругости ребер и грудной стенки уменьшают легочное интерстициальное давление, еще больше повышая кровоток через легочные капилляры. Увеличение венозного возврата из легких повышает давление в левом предсердии, что снижает перепад давления между левым и правым предсердиями; этот эффект способствует функциональному закрытию овального отверстия.

После установления легочного кровотока венозный возврат из легких увеличивается, повышая давление в левом предсердии. Дыхание воздухом повышает PaO2, что приводит к сужению пупочных артерий. Плацентарный кровоток снижается или прекращается, снижая артериальный возврат в правое предсердие. Таким образом, давление в правом предсердии уменьшается, в то время как в левом предсердии – увеличивается. В результате на эти две эмбриональные составляющие межпредсердной перегородки (первичная перегородка и вторичная перегородка) оказывается одновременное давление, что останавливает поток через овальное отверстие. У большинства людей эти две перегородки в конечном итоге срастаются и овальное отверстие исчезает.

Вскоре после рождения системное сопротивление становится выше легочного сопротивления, полное изменение из эмбрионального состояния. Таким образом, направление кровотока через артериальный проток меняется на противоположное, создавая шунтирование крови слева направо (так называемая переходная циркуляция). Это состояние длится с момента рождения (когда увеличивается легочный кровоток и происходит функциональное закрытие овального отверстия) примерно до возраста 24–72 часов, когда артериальный проток сужается. Кровь, поступающая в проток и его сосудистую сеть из аорты, имеет высокое PO2, которое наряду с изменениями в метаболизме простагландинов приводит к сужению и закрытию артериального протока. Как только проток закрывается, формируется взрослый тип кровообращения. Два желудочка при этом постоянно сокращаются, при этом больших сообщений между легочной и системной циркуляцией нет.

Пренатальный и постнатальный стресс, а также анатомические различия, которые приводят к сохранению повышенного легочного сосудистого сопротивления после рождения, могут привести к персистирующей легочной гипертензии новорожденных, ранее известной как персистирующее фетальное кровообращение. Гипоксемия и ацидоз вызывают сужение легочных артериол и расширение артериального протока, обращая описанные ранее процессы вспять и приводя к появлению шунта справа налево через артериальный проток и/или овальное окно.

Целью лечения является обратное развитие состояний, вызвавших легочную вазоконстрикцию, и лечение основного предрасполагающего заболевания.

(См. также Обзор эндокринной системы (Overview of the Endocrine System)).

Плод полностью зависит от поступления материнской глюкозы через плаценту и не участвует в выработке глюкозы. Плод начинает продуцировать гликоген в печени на ранних сроках беременности, накапливая наибольшие количества гликогена во 2-й половине третьего триместра. Питание новорожденного глюкозой прекращается при обрезании пуповины; параллельно с этим уровни циркулирующего адреналина, норадреналина и глюкагона претерпевают всплеск, тогда как уровни инсулина снижаются. Эти изменения стимулируют глюконеогенез и мобилизацию накопления гликогена в печени.

У здоровых доношенных новорожденных уровень глюкозы достигает самого низкого уровня через 30–90 минут после рождения, после чего новорожденные, как правило, способны поддерживать нормальный гомеостаз глюкозы. Младенцы с самым высоким риском неонатальной гипогликемии включают лиц с ограниченными запасами гликогена (маленькие для гестационного возраста и недоношенные дети), тяжелобольных детей с повышенным катаболизмом глюкозы и младенцев от матерей с сахарным диабетом (от вторичной до преходящей гиперинсулинемии плода).

У плода плацента является основным источником минералов, необходимых для минерализации костей путем активного транспорта кальция, магния и фосфора, который стимулируется материнским и плацентарным паратиреоидным гормоном (ПТГ) и ПТГ-родственным белком (ПТГ-РБ). У новорожденных почки и кишечник контролируют доставку и экскрецию этих минералов. Выработка ПТГ плодом подавляется высоким уровнем циркулирующего кальция, поступающего из плаценты. Когда пуповина перерезается при рождении, плацентарное поступление кальция прекращается, что вызывает падение его уровня в сыворотке крови на 20-30% и достигает минимума через 24-48 часов. Одновременно в сыворотке крови повышается уровень фосфора. Существует интервал во времени, прежде чем паращитовидные железы новорожденных начнут полноценно реагировать (физиологический гипопаратиреоз) и ответ на снижение сывороточного кальция будет возрастать уровень сывороточного ПТГ. Впоследствии уровень кальция и фосфора стабилизируется в неонатальном периоде, а минеральный гомеостаз скелета начинает контролироваться кишечником и почками.

(См. также Перинатальная анемия (Perinatal Anemia).)

Фетальный эритропоэз возникает в желточном мешке между 2 и 10 неделями беременности, в печени, которая становится основным местом эритропоэза примерно до 18 недели беременности, и в костном мозге, начиная примерно с 18-й недели беременности, который к 30 неделе беременности становится основным местом эритропоэза. Кожный экстрамедуллярный гемопоэз может наблюдаться у новорожденных, страдающих заболеваниями, которые являются причиной тяжелой анемии (например, врожденная инфекция, гемолитическая анемия) (1).

В утробе матери образование эритроцитов контролируется исключительно фетальным эритропоэтином, вырабатываемым в печени; материнский эритропоэтин через плаценту не проникает. Клетки плода содержат около 55–90% фетального гемоглобина (гемоглобин F или HbF), который имеет высокую степень сродства к кислороду. В результате поддерживается высокий трансплацентарный градиент концентраций кислорода, что приводит к обильному переносу кислорода из материнской крови к плоду. Это повышенное сродство к кислороду менее полезно после рождения, потому что гемоглобин плода хуже отдает кислород тканям, и оно может быть вредным при наличии тяжелых легочных и сердечных заболеваний с гипоксемией.

Переход от фетального типа гемоглобина к взрослой форме начинается до рождения; при родах место выработки эритропоэтина, происходившее в печени, при помощи пока неясного механизма меняется на более чувствительные перитубулярные клетки почек. Резкое увеличение PaO2, примерно от 25–30 мм рт. ст. у плода до 90–95 мм рт. ст. у новорожденного сразу после родов вызывает падение уровня эритропоэтина в сыворотке, также в период между рождением и приблизительно 6–8 неделями жизни прекращается выработка эритроцитов, вызывая физиологическую анемию и способствуя развитию анемии недоношенных. Такое физиологическое снижение количества циркулирующих красных кровяных клеток стимулирует продукцию эритроцитов костным мозгом и обычно не требует никакого лечения.

(См. также Клеточные компоненты иммунной системы (Cellular Components of the Immune System) и Молекулярные компоненты иммунной системы (Molecular Components of the Immune System)).

Иммунная функция плода развивается на протяжении всей беременности, и, таким образом, иммунодефицит наиболее выражен у недоношенных детей, родившихся на более ранних сроках беременности. Большинство иммунных механизмов не полностью функционируют даже у доношенных детей. Таким образом, все новорожденные и маленькие дети являются иммунодефицитными по сравнению со взрослыми и входят в группу повышенного риска генерализованной инфекции. Этот риск повышается при наличии заболеваний у матери, неонатальном стрессе и приеме лекарств (например, иммунодепрессантов, противосудорожных препаратов). Сниженный иммунный ответ у новорожденных может объяснить отсутствие лихорадки или локализованных клинических признаков (например, менингизма) при инфекции.

У плода фагоциты, присутствующие на стадии развития желточного мешка, играют важную роль в развитии воспалительной реакции, которая борется с бактериальной и грибковой инфекцией. Гранулоциты могут быть выявлены на 2-м месяце беременности, и моноциты могут быть обнаружены на 4-м месяце. Уровень их функций возрастает с увеличением гестационного возраста, но при рождении все еще остается низким.

При рождении ультраструктуры нейтрофилов нормальные, но у большинства новорожденных хемотаксис нейтрофилов и моноцитов снижается из-за врожденных дефектов движения клеток и адгезии клеток к поверхности. Эти функциональные дефициты более выражены у недоношенных новорожденных.

Примерно к 14-й неделе беременности начинает функционировать тимус, в котором накапливаются стволовые гемопоэтические клетки для развития лимфоцитов. Кроме того, на 14-й неделе Т-клетки присутствуют в эмбриональной печени и селезенке, что указывает на формирование к этому возрасту зрелых Т-клеток во вторичных периферических лимфоидных органах. Тимус наиболее активен в период внутриутробного развития и в ранний постнатальный период. Он быстро растет в утробе и хорошо заметен на рентгенографии грудной клетки у здоровых новорожденных, достигая наибольшего размера в возрасте 10 лет, и затем подвергается постепенной инволюции в течение многих лет.

Количество Т-клеток в крови плода постепенно увеличивается в течение второго триместра и достигает почти нормального уровня на 30–32-й неделе беременности. При рождении младенцы имеют относительный Т-лимфоцитоз по сравнению со взрослыми. Тем не менее Т-клетки новорожденных не работают так эффективно, как взрослые Т-лимфоциты. Например, Т-клетки новорожденных не могут адекватно реагировать на антигены и вырабатывать цитокины.

Т-клетки присутствуют в фетальном костном мозге, крови, печени и селезенке к 12-й неделе гестации. Незначительное количество IgM и IgG могут быть обнаружены на 20-й неделе, а следы IgA могут быть обнаружены и на 30-й неделе. Посколькуоскольку плод находится, как правило, в свободной от антигенов среде, только небольшое количество иммуноглобулинов (преимущественно IgM) продуцируется в период внутриутробного развития. Повышенные уровни IgM в сыворотке пуповинной крови указывают на внутриутробный контакт с антигеном, как правило, обусловленный врожденной инфекцией. Почти весь IgG поступает из плаценты от матери. После 22 недель гестации плацентарный перенос IgG увеличивается, достигая показателей материнского уровня или выше у доношенных детей. Уровни IgG при рождении у недоношенных новорожденных снижены относительно характерных для гестационного возраста.

Пассивный перенос материнского иммунитета при помощи трансплацентарного IgG, а также секреторного IgA и противомикробных факторов грудного молока (например, IgG, секреторный IgA, лейкоциты, белки комплемента, лизоцим, лактоферрин) компенсирует незрелость иммунной системы новорожденных и формирует защиту от многих бактерий и вирусов. Защитные иммунные факторы грудного молока проникают в пищеварительный тракт и верхние дыхательные пути через лимфоидную ткань слизистых оболочек и уменьшают вероятность колонизации слизистых оболочек респираторными и кишечными патогенами.

Со временем пассивный иммунитет начинает ослабевать, особенно в возрасте 3–6 месяцев. Недоношенные дети, в частности, могут быть глубоко гипогаммаглобулинемичными в первые 6 месяцев жизни. В возрасте до 1 года уровень IgG повышается приблизительно до 60% от среднего уровня взрослого человека. IgA, IgM, IgD и IgE, которые не проникают через плаценту и поэтому при рождении обнаруживаются только в следовых количествах, медленно увеличиваются в детстве. IgG, IgM, IgA достигают уровня взрослого человека в возрасте около 10 лет.

Хотя реакция антител на первые дозы вакцин у недоношенных детей может быть ниже, чем у доношенных, недоношенные дети все же способны вырабатывать защитную реакцию на большинство вакцин, и их следует иммунизировать по тому же графику, что и доношенных детей. Тем не менее младенцам, которые весят меньше 2 кг, после получения своей первой дозы вакцины против гепатита В следует назначить 3 дополнительные дозы, если первая доза введена в возрасте младше 1 месяца, поскольку у них снижен иммунный ответ (1).

Развитие легких плода проходит этапы органогенеза и дифференциации. Довольно хорошо развитые альвеолы и сурфактант-продуцирующие пневмоциты 2 типа уже присутствуют к 25-й неделе и продолжают созревать в течение всей беременности. В легких постоянно образуется жидкость – транссудат из легочных капилляров, а также сурфактант, выделяемый пневмоцитами типа II. Дляобеспечения нормального газообмена при рождении, необходимо быстро удалитьлегочную альвеолярную жидкость и интерстициальную жидкость. Данный процесс очищения происходит преимущественно за счет поглощения жидкости легочными клетками посредством активации эпителиального натриевого канала. Компрессия грудной клетки плода во время родов вносит незначительный вклад в легочный клиренс жидкости (1). Преходящее тахипноэ новорожденных, вероятно, обусловлено задержкой этого процесса очищения легких.

При рождении, когда эластичная тяга ребер и усердные попытки вдохнуть втягивают воздух в бронхиальное дерево, в альвеолах формируются поверхности, разделяющие воздух и жидкость. При первом вдохе сурфактант высвобождается в месте соприкосновения воздуха и жидкости. Сурфактант – смесь фосфолипидов (фосфатидилхолина, фосфатидилглицерина, фосфатидилинозитола), нейтральных липидов и 4 поверхностно-активных белков – накапливается в ламеллярных включениях в пневмоцитах типа II, снижает высокое поверхностное натяжение, которое могло бы привести к ателектазу и увеличению работы при дыхании. Сурфактант работает более эффективно в небольших альвеолах, чем в крупных, препятствуя нормальной тенденции небольших альвеол коллапсировать в крупные альвеолы (в соответствии с законом Лапласа, который гласит, что в упругой полости давление уменьшается по мере увеличения объема).

У некоторых новорожденных сурфактант может не образовываться в количествах, достаточных для предотвращения развития диффузного ателектаза, и развивается респираторный дистресс-синдром. Производство и функция сурфактанта могут быть уменьшены из-за недоношенности, материнского диабета, аспирации мекония в неонатальном периоде и неонатального сепсиса. Производство неонатального сурфактанта у недоношенных можно увеличить за счет назначения матери кортикостероидов за 24-48 часов до родоразрешения. Новорождённому после родов также может быть назначено введение сурфактанта эндотрахеально.

При рождении функции почек, как правило, снижаются, особенно у недоношенных.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) постепенно увеличивается во время гестации, особенно в третьем триместре. СКФ быстро увеличивается в первые месяцы жизни; однако СКФ, клиренс мочевины и максимальный тубулярный клиренс не достигают уровня, характерного для взрослых, до возраста 1–2 лет.