Подходы к лечению пациентов с подозрением на наличие наследственного заболевания обмена веществ

Заболевания, манифестирующие в неонатальном периоде, как правило, являются более серьезными; проявления многих расстройств обычно включают

• Летаргию

• Недостаточное питание

• Рвота

• Судороги

Заболевания, манифестирующие позже, как правило, затрагивают рост и развитие, однако при этом также могут проявляться рвота, судороги и слабость.

Задержка роста предполагает сниженный анаболизм или повышенный катаболизм, и может быть обусловлена сниженной доступностью энергетических субстратов (например, при гликогенозе [GSD]) или неэффективным использованием енергии или белка (например, при органической ацидемии или дефектах орнитинового цикла).

Задержка развития может отражать хронический дефицит энергии в мозге (например, дефекты окислительного фосфорилирования), ограниченное снабжение необходимыми углеводами, не являющимися энергетическими субстратами для мозга (например, отсутствие уридин-5′-дифосфат-галактозы [УДФ-галактоза] у больных с нелеченой галактоземией) или хронический дефицит аминокислот в мозге (например, дефицит тирозина у больных фенилкетонурией).

Нервно-мышечные симптомы, такие как судороги, мышечная слабость, гипотония, миоклонус, боль в мышцах, инсульт или кома, могут свидетельствовать об остром дефиците энергии в мозге (например, гипогликемические припадки при гликогенозе типа I, инсульты при дефектах митохондриального окислительного фосфорилирования) или мышцах (например, мышечная слабость при мышечных формах гликогеноза). Нервно-мышечные симптомы могут также свидетельствовать о накоплении токсичных соединений в мозге (например, гипераммонемическая кома при дефектах орнитинового цикла) или разрушении ткани (например, рабдомиолиз и миоглобинурия у пациентов с дефицитом длинной цепи гидроксиацил-дегидрогеназы или мышечной формой гликогеноза).

Врожденный порок развития мозга может отражать пониженную доступность энергии (например, сниженное образование АТФ при недостатке пируватдегидрогеназы) или критических предшественников (например, сниженный холестерол при дефиците 7-дегидрохолестерол или синдроме Смит-Лемли-Опитца) во время развития плода.

Вегетативные симптомы могут быть результатом гипогликемии, вызванной увеличенным потреблением глюкозы или ее сниженным образованием (например, рвота, потливость, бледность и тахикардия при гликогенозе или наследственная непереносимость фруктозы) или метаболическим ацидозом (например, рвота и дыхание Куссмауля при органических ацидемиях). Некоторые состояния обусловлены обеими причинами (т.е., при пропионовой ацидемии накопление ацил-КоA обусловливает метаболический ацидоз и ингибирует глюконеогенез, что вызывает гипогликемию).

Нефизиологическая желтуха после периода новорожденности обычно свидетельствует о наличии внутренних заболеваний печени, особенно, когда сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, но может быть обусловлена наследственными нарушениями метаболизма (например, нелеченная галактоземия, наследственная неперносимость фруктозы, тирозинемия I типа).

Необычный запах физиологических жидкостей отражает накопление специфических соединений (например, запах потных ног при изовалериановой ацидемии, потно- дымчатый запах при болезни кленового сиропа, мышиный или затхлый запаз при фенилкетонурии, запах вареной капусты при тирозинемии).

Изменения в цвете мочи при контакте с воздухом случается при некоторых нарушениях (например, темновато-коричневый при алкаптонурии, фиолетово-коричневый при порфирии).

Органомегалия может говорить о нарушении деградации накопления субстрата, в результате чего происходит накопление субстрата в клетках органа (например, гепатомегалия при печеночных формах гликогеноза и многие лизосомные болезни накопления, кардиомегалия при гликогенозе типа II).

Изменения глаз включают катаракту при дефиците галактокиназы или классической галактоземии, и офтальмоплегию и дегенерацию сетчатки при дефектах окислительного фосфорилирования.

При подозрении на наследственный дефект обмена веществ обследование начинают с пересмотра результатов неонатальных скрининговых тестов и назначения основных метаболических скрининговых тестов, в число которых обычно входят следующие исследования:

• Глюкоза

• Электролиты с расчетом анионной разницы

• Общий анализ и мазок периферической крови

• Печеночные тесты

• Уровня аммиака

• Уровни аминокислот в сыворотке крови

• Общий анализ мочи

• Органические кислоты в моче

Измерение глюкозы выявляет гипогликемию или гипергликемию; может быть необходимо провести измерения в определенное время относительно приема пищи (например, тест на гипогликемию натощак при гликенозе).

Измерение электролитов обнаруживает метаболический ацидоз и наличие или отсутствие анионной разницы; метаболический ацидоз может быть подтвержден определением газов крови. Ацидоз с дефицитом не анионов возникает при наследственных нарушениях обмена веществ, вызывающих повреждения почечных канальцев (например, галактоземии, тирозинемии типа I). Ацидоз с дефицитом анионов развивается при наследственных заболеваниях обмена веществ, для которых характерно накопление титрационных кислот, например при метилмалоновой ацидемии и пропионовой ацидемии; он также может быть вызван молочнокислым ацидозом (например, при недостаточности пируватдекарбоксилазы или дефектах окислительного фосфорилирования в митохондриях). При усиленном дефиците анионов нужно определить уровни лактата и пирувата. Увеличение соотношения лактат/пируват отличает дефекты окислительного фосфорилирования от нарушений метаболизма пирувата, при которых соотношение лактат/пируват остается нормальным.

Развернутый анализ крови и мазок периферической крови выявляют гемолиз, вызванный дефицитом энергии в эритроцитах или лейкоцитарными дефектами (например, при некоторых нарушениях пентозофосфатного пути и гликогенозе типа Ib), и цитопению, обусловленную накоплением метаболитов (например, нейтропения при пропионовой ацидемии из-за накопления пропионила КоА).

Тесты печени выявляют гепатоцеллюлярные повреждения, дисфункцию и/или оба этих дефекта (например, при нелеченой галактоземии, наследственной непереносимости фруктозы или тирозинемии типа I).

Уровни аммиака повышены при дефектах орнитинового цикла, органических ацидемиях и дефектах окисления жирных кислот.

Анализ мочи выявляет кетонурию (имеется при некоторых гликегнозах и многих органических ацидемиях); отсутствие кетонов при наличии гипогликемии с или без ацидоза предполагает дефект окисления жирных кислот или гиперинсулинизм.

Более специфические анализы могут быть показаны, когда ≥ 1 из ранее описанных простых скрининговых тестов подтверждают наличие наследственного нарушения обмена веществ. Метаболиты углеводного обмена, мукополисахариды, а также аминокислоты и органические кислоты могут быть измерены непосредственно с помощью методов хроматографии и масс-спектрометрии. Количественные анализы плазмы аминокислот должны включать исследование плазмы на ацилкарнитин. Анализ мочи на органические кислоты должен включать в себя изучение мочи на ацилглицерин.

После скрининга и начальных тестов предполагают расстройство или группу расстройств, подтверждающее тестирование обычно начинается с секвенирования генов, чтобы обнаружить одну из сотен известных мутаций. К другим подтверждающие тестам, которые используются реже, относятся: биопсия (например, биопсия печени позволяет дифференцировать печеночные формы гликогеноза от других расстройств, ассоциированных с гепатомегалией; биопсия мышц помогает выявить разорванные красные волокна при митохондриальной миопатии) и определение активности ферментов (например, с использованием крови и клеток кожи для диагностики лизосомной болезни накопления).

Нагрузочные тесты используются обоснованно для выявления симптомов, признаков или измеримых биохимических отклонений, не обнаруживаемых в состоянии покоя. Необходимость нагрузочных тестов снизилась с появлением высокочувствительных методов обнаружения метаболитов, но они все еще иногда используются. Примеры включают: тесты с голодом (например, чтобы спровоцировать гипогликемию при печеночной форме гликегноза); провокационные тесты (например, прием фруктозы для индукции симптомов при наследственной непереносимости фруктозы, введение глюкагона при печеночной форме гликегноза [невозможность вызвать гипергликемию предполагает наличие заболевания]); а также физиологические воздействия (например, стресс-тесты с физической нагрузкой для индукции образования молочной кислоты и других нарушений при мышечной форме гликогеноза). Тесты с нагрузкой часто связаны с элементом риска, поэтому их нужно проводить в хорошо контролируемых условиях с четким планом коррекции возникающих симптомов и признаков.