Гипофосфатазия – это отсутствие или низкий уровень щелочной фосфатазы в сыворотке вследствие мутаций потери функции в гене ALPL, который кодирует тканевую неспецифическую щелочную фосфатазу (TNSALP). Диагноз ставится на основе клинических данных. Лечение включает применение асфотазы альфа, а иногда витамина B6.
Гипофосфатазия — наследственное метаболическое заболевание, характеризующееся отсутствием или снижением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке, что обусловливает широкий фенотипический спектр — от лёгких до тяжёлых клинических форм. Это заболевание вызвано мутациями потери функции в гене ALPL, который кодирует тканевую неспецифическую щелочную фосфатазу (TNSALP).
Данные о заболеваемости или распространенности гипофосфатазии ограничены. В одном часто цитируемом 10-летнем канадском анализе серии клинических случаев 1950-х годов общая заболеваемость гипофосфатазией была оценена как 1 на 100 000 (1). Однако в другом исследовании, проведённом во Франции в 2000–2009 годах с учётом фенотипического разнообразия, распространённость тяжёлых (аутосомно-рецессивных) форм была оценена как 1/300 000, а умеренных форм — как 1/6 370 (2).
При гипофосфатазии нарушение гидролиза неорганического пирофосфата ферментом TNSALP приводит к его избыточному накоплению. Неорганический пирофосфат является мощным ингибитором образования гидроксиапатита, что, в свою очередь, приводит к нарушению минерализации костей и зубов (3). Дефицит TNSALP также влияет на метаболизм пиридоксаль-5′-фосфата, активной формы витамина B6, что приводит к внутриклеточному дефициту витамина B6, повышению его уровня в сыворотке и риску генерализованных судорог.
Общие справочные материалы
1. Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med. 1957;22(5):730-746. doi:10.1016/0002-9343(57)90124-9
2. Mornet E, Taillandier A, Domingues C, et al. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation. Eur J Hum Genet. 2021;29(2):289-299. doi:10.1038/s41431-020-00732-6
3. Khan AA, Brandi ML, Rush ET, et al. Hypophosphatasia diagnosis: current state of the art and proposed diagnostic criteria for children and adults [published correction appears in Osteoporos Int. 2024 May;35(5):933-934. doi: 10.1007/s00198-024-07048-x.]. Osteoporos Int. 2024;35(3):431-438. doi:10.1007/s00198-023-06844-1
Симптомы и признаки гипофосфатазии
Клинические проявления гипофосфатазии вариабельны. К ним относятся ранняя потеря зубов (особенно при выпадении зубов с интактными корнями) и рахит.
У пациентов с тяжёлыми формами заболевания могут наблюдаться рвота, плохая прибавка массы тела и/или судороги.
Диагностика гипофосфатазии
Снижение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке и повышение концентрации пиридоксаль-5′-фосфата или витамина B6
Методы визуализации (пренатальное УЗИ, рентгенография)
Генетические тесты
На диагноз указывают клинические проявления и лабораторные данные — снижение уровня щелочной фосфатазы и повышение концентрации пиридоксаль-5′-фосфата или витамина B6 (1).
Дополнительные лабораторные находки, такие как гиперкальциемия, гиперфосфатемия и гиперкальциурия, чаще встречаются у пациентов с тяжёлой инфантильной формой заболевания, при которой выражено нарушение минерализации костной ткани; однако эти изменения наблюдаются не у всех пациентов.
Методы визуализации, включая пренатальное ультразвуковое исследование и обзорные рентгенограммы у детей и взрослых, могут выявлять характерные изменения — гипоминерализацию скелета, признаки рахита или остеомаляции, что подтверждает диагноз (2).
Генетическое тестирование на выявление патогенных вариантов в гене ALPL может использоваться для подтверждения диагноза гипофосфатазии (3), особенно при необходимости пренатальной диагностики, у пациентов с атипичным клиническим течением, а также для оценки риска рецидива в семье.
Справочные материалы по диагностике
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
2. Mannes I, Rothenbuhler A, Merzoug V, Di Rocco F, Linglart A, Adamsbaum C. Imaging patterns in pediatric hypophosphatasia. Pediatr Radiol. 2022;52(5):998-1006. doi:10.1007/s00247-021-05232-3
3. Fenn JS, Lorde N, Ward JM, Borovickova I. Hypophosphatasia. J Clin Pathol. 2021;74(10):635-640. doi:10.1136/jclinpath-2021-207426
Лечение гипофосфатазии
Возможна терапия асфотазой альфа
При судорогах возможно назначение витамина B6
При подозрении на гипофосфатазию пациентов следует направить к детскому эндокринологу для дальнейшего обследования и рассмотрения лечения асфотазой альфа. Асфотаза альфа представляет собой рекомбинантный белок, содержащий каталитический домен TNSALP. Препарат вводят подкожно от 1 до 3 раз в неделю.
Пациентов с гипофосфатазией и судорогами следует направить к детскому неврологу. Высокие дозы витамина B6 могут уменьшать выраженность судорог, поскольку, несмотря на повышенный уровень пиридоксаль-5′-фосфата (PLP) в крови, дефицит тканенеспецифической щелочной фосфатазы (кодируется геном ALPL) нарушает поступление достаточного количества пиридоксаля в мозг. Это приводит к функциональному дефициту активного витамина B6 в центральной нервной системе, нарушая синтез нейромедиаторов и вызывая судороги (1). Назначение препаратов витамина B6 (пиридоксина или пиридоксаль-5'-фосфата) позволяет обойти этот блок, восстановить уровень PLP в мозге и улучшить контроль судорог.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), уменьшающие боль в костях Следует обеспечить надлежащий стоматологический уход и внедрить меры по профилактике переломов для предотвращения осложнений заболевания. Инфузии щелочной фосфатазы и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток имеют ограниченную роль.
Treatment reference
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
Прогноз при гипофосфатазии
Нейроразвитие обычно соответствует возрасту.
У пациентов, переживших младенческий период или имеющих менее тяжёлые фенотипы, нередко сохраняются костные деформации и низкий рост.
