Хроническая болезнь почек

Концентрации креатинина и мочевины в крови (которые в большой степени зависят от клубочковой фильтрации) начинают гиперболично повышаться по мере снижения СКФ. Сначала эти изменения минимальны. Когда СКФ падает ниже 15 мл/мин/1,73 м² (норма=90 мл/мин/1,73 м²), уровни креатинина и мочевины повышаются и обычно связаны с системными проявлениями (уремией). Уровни мочевины и креатинина – не основные симптомы уремии; они являются маркерами многих других веществ (некоторые из которых еще не определены), которые приводят к появлению симптомов.

Несмотря на снижение СКФ, уровень натрия и водный баланс хорошо поддерживаются повышенной фракционной экскрецией натрия в моче и нормальной реакцией на жажду. Таким образом, концентрация натрия в плазме крови обычно нормальная, и гиперволемия встречается нечасто, только при ограниченном или чрезмерном потреблении натрия или воды. Сердечная недостаточность развивается вследствие натриевой и водной перегрузки, в частности у пациентов со сниженным сердечным резервом.

Для веществ, чья секреция контролируется главным образом через дистальную нефронную секрецию (например, калий), почечная адаптация обычно сывороточные уровни в пределах нормы, до тех пор, пока почечная недостаточность не будет запущенной, или потребление калия в диете не будет чрезмерным. Калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокаторы, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), циклоспорин, такролимус, сульфометоксазол/триметоприм (SMX-TMP, ко-тримоксазол), пентамидин или блокаторы рецепторов ангиотензина II могут способствовать повышению уровня калия в плазме крови у пациентов с менее тяжелой почечной недостаточностью.

Могут развиться нарушения метаболизма кальция, фосфатов, паратгормона (ПТГ), bи метаболизма витамина D и почечная остеодистрофия. Сниженная почечная продукция витамина кальцитриола (1,25(OH)₂D, активного гормона витамина D) приводит к гипокальциемии. Сниженная экскреция фосфатов почками приводит к гиперфосфатемии. Вторичный гиперпаратиреоз широко распространен и может развиваться при почечной недостаточности еще до проявления нарушений, связанных с изменениями концентрации кальция или фосфатов. Поэтому рекомендуется контроль ПТГ у пациентов с умеренной ХБП, даже до наступления гиперфосфатемии.

Почечная остеодистрофия (нарушение костной минерализации вследствие гиперпаратиреоза, дефицит кальцитриола, повышенный уровень сывороточного фосфата или низкий или нормальный уровень сывороточного кальция) обычно приводит к ускорению костного метаболизма вследствие костной формы гиперпаратиреоза (фиброзный остеит), но также может приводить к подавлению костного метаболизма вследствие адинамической костной болезни (с повышенным подавлением функции паращитовидной железы) или остеомаляции. Дефицит кальцитриола может вызывать остеопению или остеомаляцию.

Характерен умеренный метаболический ацидоз (уровень бикарбонатов в плазме крови составляет 15–20 ммоль/л). Ацидоз вызывает атрофию мышц за счет катаболизма белков, потери костной ткани из-за кислотной буферизации костей и ускоренное прогрессирование заболевания почек.

Анемия характерна для ХБП от средне-тяжелой до прогрессирующей (≥ стадии 3). Анемия при ХБП нормохромная-нормоцитарная, гематокрит 20–30% (35–40% у пациентов с поликистозной болезнью почек). Обычно она вызвана дефицитом продукции эритропоэтина вследствие уменьшения функционирующей почечной массы (см. страницу Анемии, обусловленные нарушением эритропоэза). Другие причины: дефицит железа, фолатов и витамина B12.

Стадии ХБП определяют тяжесть заболевания. Классификация ХБП включает 5 стадий.

• Стадия 1: Нормальная СКФ (≥ 90 мл/мин/1,73 м²) в сочетании со стойкой альбуминурией или известной патологией строения почки или наследственной патологией.

• Стадия 2: СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м².

• Стадия 3а: 45–59 мл/мин/1,73 м²

• Стадия 3б: 30–44 мл/мин/1,73 м²

• Стадия 4: СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²

• Стадия 5: СКФ <15 мл/мин/1,73 м²

СКФ (в мл/мин/1,73 м²) при ХБП может быть оценена с помощью формулы (CKD-EPI 2021)-креатинин (от англ. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration):

,

где

• Scr = стандартизированный сывороточный креатинин в мг/дл

• κ = 0,7 (женщины) или 0,9 (мужчины)

• α = -0,241 (женщины) или -0,302 (мужчины)

• минимум (Scr, 1) = минимум Scr/κ или 1,0

• максимум (Scr/κ, 1) = максимум Scr/κ или 1,0

• Возраст (лет)

В отличие от предыдущих версий, последнее уравнение не учитывает расу, чтобы уменьшить расовые неравенства в диагностике ХБП и, следовательно, в лечении. Как вариант, СКФ может быть определена с помощью рассчитанного по времени (чаще всего за 24 часа) клиренса креатинина мочи, что включает уровни креатинина, измеренные в сыворотке и моче; эта формула имеет тенденцию давать значение СКФ на 10–20% выше. Она используется, когда оценка сывороточного креатинина может быть не очень достоверной (например, у малоподвижных пациентов, очень тучных или очень худых). Сывороточный цистатин С является альтернативным маркером эндогенной СКФ, используемым в качестве подтверждающего теста у людей с наличием внепочечных факторов, влияющими на уровень креатинина в сыворотке (например, чрезвычайно высокая или низкая мышечная масса, потребление экзогенного креатина, ампутации или нервно-мышечные заболевания, а также диеты с высоким содержанием белка или исключительно на основе растений). СКФ рассчитывается по формуле: CKD-EPI cystatin C equation.

Формула CKD-EPI 2021 более точная, чем формулы MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study – Модификация диеты при заболеваниях почек) и Кокрофта-Голта, особенно для пациентов с близкой к нормальной СКФ. Уравнение CKD-EPI дает меньше ложноположительных результатов, указывающих на хроническую болезнь почек и оценивает возможный исход лучше, чем другие формулы.

Строгое ограничение белков при почечных заболеваниях спорно. Однако умеренное ограничение белка (0,8 г/кг/день) для пациентов с расчетной СКФ (рСКФ) < 60 мл/мин/1,73 м² без нефротического синдрома безопасно и легко переносится большинством пациентов. Некоторые эксперты рекомендуют ограничение белка до 0,6 г/кг/день для пациентов с диабетом и для пациентов без диабета, если скорость клубочковой фильтрации составляет < 25 мл/мин/1,73 м²; Многие уремические симптомы заметно ослабляются, когда катаболизм белков и синтез мочевины снижены. Скорость прогрессирования ХБП может также снижаться. Добавляют необходимое количество углеводов и жиров, чтобы ответить энергетическим потребностям и предотвратить кетоацидоз. Пациентам, которым рекомендовано < 0,8 г/кг/день, необходимо постоянное наблюдение диетолога.

Поскольку диетические ограничения могут уменьшить необходимое поступление витаминов, пациенты должны принимать водорастворимые витамины. Назначение ретинола или витамина Е необязательно. Витамины D2 (эргокальциферол) или D3 (холекальциферол) не назначаются для применения на регулярной основе, а применяются в зависимости от уровней витамина D 25-OH и ПТГ в крови.

Дислипидемию также следует лечить. Изменения диеты могут быть полезны при гипертриглицеридемии. При гиперхолестеринемии эффективны статины. Производные фиброевой кислоты (клофибрат, гемфиброзил) могут увеличить риск рабдомиолиза у пациентов с ХБП, особенно если их назначить вместе со статинами, тогда как эзетимиб (который снижает абсорбцию холестерина) относительно безопасен. Коррекция гиперхолестеринемии предназначена для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, который увеличивается у пациентов с ХБП (3).

На основании обновленных клинических рекомендаций KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) 2017 года (3), рекомендуется проводить мониторинг сыворотки крови на уровень кальция, уровень фосфатов, ПТГ, витамина D 25-OH, а также проверять активность щелочной фосфатазы, начиная мониторинг со стадии 3a ХБП. Частота мониторинга зависит от тяжести ХБП, выраженности вышеупомянутых нарушений и частоты терапевтических вмешательств. Биопсия кости является наиболее точной процедурой для определения типа почечной остеодистрофии.

Гиперфосфатемию следует лечить с помощью

• Диетический рацион питания по ограничению потребления фосфатов

• Фосфат-связывающий препарат

Ограничение приема фосфатов с пищей до количества 0,8-1 г в день обычно является достаточным для нормализации уровня фосфата в сыворотке крови у пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м². Дополнительные фосфат-связывающие препараты, активные в кишечнике (содержащие и не содержащие кальций), могут быть необходимы для адекватного контроля гиперфосфатемии, которая связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Некальциевые фосфат-связывающие препараты являются предпочтительными для применения у пациентов с гиперкальциемией, предполагаемой адинамической болезнью кости или признаками сосудистой кальцификации при визуализации. Если предписываются кальцийсодержащие фосфат-связующие препараты, то в общем диетические и медикаментозные источники кальция не должны превышать 2000 мг/сут у пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м².

При недостатке витамина D следует назначать холекальциферол (витамин D3) или эргокальциферол (витамин D2) для достижения уровня витамина D 25-OH в сыворотке крови до значения около 30–50 нг/мл до тех пор, пока не возникнет гиперфосфатемия или гиперкальциемия.

Оптимальный уровень ПТГ у пациентов с ХБП с 3а по 5 стадию и не находящихся на диализе не известен. Однако если уровень ПТГ постепенно повышается или значительно повышается (в 9 раз выше верхнего значения нормы во время анализа), несмотря на лечение гиперфосфатемии или дефицита витамина D, рекомендуется применять активный аналог витамина D (например, кальцитриол). Типичная начальная доза кальцитриола – 0,25 мкг перорально 3 раза в неделю, с титрованием для поддержания уровня ПТГ в 2–9 раз выше верхнего предела нормы для этого анализа. Уровни ПТГ не коррегируются до нормальных, потому что в этом случае повышается риск адинамической болезни костей.

Ограниченный прием жидкости требуется только при концентрации натрия в сыворотке крови < 135 ммоль/л либо при сердечной недостаточности или значительном отеке.

Ограничение потребления натрия < 2 г/день рекомендуется для пациентов с ХБП с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м², у которых присутствует гипертония, объемная перегрузка или протеинурия.

Ограничение приема калия составляется индивидуально на основе его уровня в сыворотке, рСКФ, пищевых предпочтений и использования лекарственных средств, которые повышают уровень калия (например, ИПФ, БРА или калийсберегающие диуретики). Как правило, ограничение калия не требуется при рСКФ > 30 мл/мин/1,73 м². Лечение от легкой до умеренной гиперкалиемии (от 5,1 до 6 ммоль/л) влечет за собой ограничение приема калия с пищей (в том числе избегание заменителей соли), коррекцию метаболического ацидоза и применение понижающих калий диуретиков и катионных обменников в желудочно-кишечном тракте. Тяжелая гиперкалиемия (> 6 ммоль/л) требует срочного лечения.

Метаболический ацидоз следует лечить до нормализации уровня бикарбоната в сыворотке (23–29 ммоль/л) для способствования полного восстановлению мышц или замедлению их атрофии, снижению потери костной ткани и прогрессирования ХПН. Ацидоз может быть откорректирован приемом пероральных щелочных источников, таких как натрия бикарбонат или защелачивающая диета (в основном, фруктово-овощная). Назначают бикарбонат натрия по 1–2 г перорально два раза в день с постепенным увеличением, пока концентрация бикарбоната не достигнет значения около 23 ммоль/л или пока перегрузка натрием предотвратит возможность дальнейшей терапии. Если используется защелачивающая диета, то уровень калия в сыворотке крови находится под контролем, поскольку фрукты и овощи содержат калий.

Анемия является частым осложнением ХБП от среднетяжелой до прогрессирующей стадий (превышающей стадию 3), и когда < 10 г/дл, лечат препаратами, стимулирующими эритропоэз (ЕКА), такими как рекомбинантный человеческий эритропоэтин (например, эпоэтин альфа). В связи с риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений, включая инсульт, тромбоз и смерть, используется самая низкая доза этих препаратов, необходима для поддержания уровня Hb, от 10 до 11 г/дл.

Из-за увеличения утилизации железа при стимуляции эритропоэза необходимо восполнять запасы железа, что часто требует назначения парентеральных препаратов железа. Необходимо постоянно контролировать содержание железа в плазме крови, железосвязывающую способность и концентрацию ферритина. Целевой уровень насыщения трансферрина (TSAT), который рассчитывается путем деления сывороточного железа на общую железосвязывающую способность и умножения на 100%, должен быть более 20%. Целевой уровень ферритина у пациентов, не находящихся на диализе, составляет > 100 нг/мл. Гемотрансфузию следует назначать только в случае тяжелой (гемоглобин < 8 г/дл) или анемии с наличием симптомов.

Кровоточивость при ХБП, как правило, не нуждается в терапии. При необходимости эффективным могут быть введение криопреципитата, трансфузии эритроцитарной массы, десмопрессина в дозе 0,3–0,4 мкг/кг (20 мкг максимум) в 20 мл изотонического раствора внутривенно в течение 20–30 минут или комбинированных эстрогенов в дозе 2,5–5 мг 1 перорально раз в день. Эффект такого лечения длится 12–48 часов, за исключением комбинированных эстрогенов, эффект которых может продлиться в течение нескольких дней.

Симптоматическую сердечную недостаточность лечат с помощью

• Ограничения потребления натрия

• Диуретиков

• В некоторых случаях диализа

Петлевые диуретики, например фуросемид, обычно эффективны даже при значительно сниженной почечной функции, хотя могут понадобиться и большие дозы. При левожелудочковой недостаточности следует назначать ингибиторы АПФ (или БРА) и бета-блокаторы (карведилол или метопролол). Пациентам с поздними стадиями сердечной недостаточности рекомендуются антагонисты альдостероновых рецепторов и иногда ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SLGT2). Можно использовать дигоксин, но дозировка должна быть уменьшена в зависимости от степени почечной функции.

Умеренная или тяжелая артериальная гипертензия требует лечения для предотвращения ее отрицательных эффектов на сердечную и почечную функцию. Пациенты, которые не реагируют на ограничение натрия (1,5 г/день), должны получать терапию диуретиками. Петлевые диуретики (например, фуросемид от 80-240 мг перорально 2 раза в день) могут сочетаться с тиазидными диуретиками (например, хлорталидон 12,5-100 мг перорально 1 раз в день, гидрохлоротиазид 25-100 мг перорально в одной-двух дозах в день, металазон 2,5-20 мг перорального 1 раз в день), если гипертония или отек не поддаются контролю. Даже при почечной недостаточности, сочетание тиазидного диуретика с петлевым диуретиком является довольно мощным и должно применяться с осторожностью, чтобы избежать диуреза.

Иногда для контроля сердечной недостаточности может потребоваться диализ. Если уменьшение объема внеклеточной жидкости не контролирует артериальное давление, добавляются обычные гипотензивные средства. При таком лечении азотемия может усиливаться, и обусловить необходимость адекватного контроля сердечной недостаточности и/или артериальной гипертензии.

У пациентов с почечной недостаточностью часто нарушается почечная экскреция лекарственных средств. Самые частые препараты, которые требуют пересмотра дозировки, – пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, фторхинолоны, ванкомицин и дигоксин. Гемодиализ снижает концентрацию некоторых лекарств в сыворотке крови, поэтому после гемодиализа их следует принимать дополнительно. Настоятельно рекомендуется, чтобы врачи обращались к рекомендациям дозирования лекарственных средств при почечной недостаточности, прежде чем их выписывать уязвимой группе пациентов (4, 5, 6).

Большинство экспертов рекомендуют избегать применения НПВП у пациентов с ХБП, поскольку они могут ухудшить функцию почек, усугубить гипертонию и вызвать нарушения электролитного баланса.

Определенные препараты должны быть полностью исключены у больных с хроническим заболеванием почек и рСКФ < 60 мл/мин/1,73м². Они включают в себя нитрофурантоин и феназопиридин. В прошлом контрастное вещество для МРТ гадолиний был связан с развитием нефрогенного системного фиброза у пациентов с расчетной СКФ < 30 мл/мин/1,73м². В последнее время препараты гадолиния класса II считаются более безопасными и являются предпочтительными, когда гадолиний показан пациентам с рСКФ < 30 или на диализе (7).

Диализ обычно стимулирует начало одного из следующего:

• симптомов уремии (например, анорексия, тошнота, рвота, потеря веса, перикардит, плеврит)

• Плохо контролируемых гиперволемии, гиперкалиемии или ацидоза с лекарствами и вмешательствами в образ жизни

Эти проблемы обычно возникают, когда СКФ достигает ≤ 10 мл/мин у пациента без диабета или ≤ 15 мл/мин у пациента с сахарным диабетом; пациентам, у которых расчетные значения СКФ примерно равны этим значениям, следует проводить мониторинг, чтобы эти признаки и симптомы были распознаны как можно раньше. Лучше всего предусматривать возможность проведения диализа, можно проводить подготовку к нему, чтобы избежать неотложной постановки катетера для гемодиализа. Такие приготовления, как правило, могут начинаться, когда пациент находится в начале-середине 4-й стадии ХБП; подготовка позволяет найти время для обучения пациента, выбрать тип диализа и своевременно создать артериовенозную фистулу или установить перитонеальный катетер для диализа. (Для подготовки диализа, см. Гемодиализ.)

Лучшие отдаленные результаты отмечаются, когда пациент получает донорскую почку от живущего донора до начала диализа. Пациенты, которые являются кандидатами на трансплантацию, но не имеют живого донора, должны быть помещены в лист ожидания своего регионального центра трансплантации заранее, так как во многих регионах США время ожидания может превышать несколько лет

1. 1. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy.  N Engl J Med 380(24):2295-2306, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

2. 2. Heerspink HJL, Stefánsson BV,  Correa-Rotter R, et al: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 383(15):1436-1446, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

3. 3. KDIGO 2017 Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease–Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Kidney Int Suppl 7(1):1-59, 2017.

4. 4. Determining Drug Dosing in Adults with Chronic Kidney Disease.

5. 5. Munar MY, Singh HD: Drug dosing adjustments in patients with chronic kidney disease. Am Fam Physician 75:1487-1496, 2007.

6. 6. Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson AJ, et al: Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease—a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 80:1122–1137, 2011. doi:10.1038/ki.2011.322

7. 7. ACR Committee on Drugs and Contrast Media: ACR Manual on Contrast Media. American College of Radiology. 2021. ISBN: 978-1-55903-012-0