Ни один препарат не позволяет контролировать возникновение всех типов приступов. В некоторых случаях необходимо назначать несколько препаратов. (See also the practice guideline for the treatment of refractory epilepsy from the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society [1, 2].)
Изредка противосудорожный препарат, эффективный для одного типа судорожных припадков, может усугубить течение приступа другого типа.
Общие справочные материалы
1. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 91 (2):74–81, 2018. doi: 10.1212/WNL.0000000000005755 Epub 2018 Jun 13.
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Curr 18 (4):269–278, 2018. doi: 10.5698/1535-7597.18.4.269
Принципы долгосрочной терапии противосудорожными препаратами
Существуют некоторые общие принципы по использованию противосудорожных препаратов (также называемых противоэпилептическими или антиконвульсионными препаратами):
В 60% случаев применение подобранного с 1-ой или 2-ой попытки одного препарата позволяет достичь контроля над приступами.
При невозможности контролировать развитие приступов одним препаратом (у 30–40% пациентов) может потребоваться назначение 2 и более лекарственных средств.
При наличии трудноизлечимых приступов (рефрактерных к адекватной медикаментозной терапии двумя и более препаратами) следует направить пациента в центр по эпилепсии для решения вопроса о возможности хирургического лечения.
Некоторые препараты (например, фенитоин, вальпроат), принимаемые внутривенно или перорально, способны достичь целевого терапевтического диапазона достаточно быстро. Другие же (например, ламотриджин, топирамат) следует назначать, начиная с относительно низкой дозы и постепенно наращивать ее в течение нескольких недель до стандартной терапевтической дозы, основываясь на массе тела пациента. Дозы необходимо титровать до максимально переносимых пациентом. У некоторых пациентов развиваются симптомы токсического действия препарата еще при низкой его концентрации в крови; другие же хорошо переносят титрацию дозы. Если приступы продолжаются, то ежедневная доза наращивается небольшими этапами.
Необходимой дозой лекарственного препарата считается наименьшая, при которой не наблюдаются приступы, а нежелательные реакции выражены минимально, вне зависимости от уровня препарата в крови. Единственным методом контроля является определение уровня препарата в крови. После выявления реакции на препарат, следование клиническому курсу становится более продуктивным, нежели измерения уровней препарата в крови.
Здравый смысл и предостережения
|
Если токсичность развивается прежде, чем появляется контроль над приступами, дозу уменьшают до уровня предыдущей дозы перед появлением токсичности. Затем, добавляют еще одно лекарственное средство в небольшой дозе, постепенно ее увеличивая до достижения контроля над приступами. Следует тщательно отслеживать состояние пациента, т.к. 2 препарата могут взаимодействовать, влияя на скорость метаболизма друг друга. Дозу первоначального препарата постепенно снижают, и со временем препарат отменяют полностью.
Следует стараться избегать применения множества препаратов, если возможно, т.к. значительно возрастают частота побочных эффектов, плохое соблюдение режима приема и взаимодействия препаратов. Назначение второго противосудорожного средства оказывается эффективным только у 10% пациентов, увеличивая при этом риск нежелательных реакций более, чем в два раза. Уровень противосудорожных препаратов в крови изменяется под действием многих других препаратов, и наоборот. Врачи должны быть осведомлены обо всех потенциальных межлекарственных взаимодействиях до назначения нового препарата.
После установления контроля над приступами, пациенту следует продолжать принимать препарат без перерыва до тех пор, пока приступы не будут возникать снова, по крайней мере, в течение 2 лет. В это время может рассматриваться прекращение приема препарата. Дозы большинства препаратов могут снижаться на 10% каждые 2 недели.
При этом можно ожидать возобновления приступов, если пациенты имеют что-либо из следующего:
Пациент страдает эпилепсией с детства
Необходимость в приеме > 1 препарата для полного контроля над приступами
Предыдущие случаи приступов при принятии противосудорожных препаратов
Имеют место приступы с фокальным началом или миоклонические приступы
Базовая статическая (непрогрессирующая) энцефалопатия
Аномальные результаты электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в течение последнего года
Структурные повреждения (выявлены при исследованиях результатов визуализаций)
Из всех пациентов с рецидивами приступов, у примерно 60% они развиваются в течение первого года и у 80% – в течение 2 лет. В случае возобновления приступов у пациента, прекратившего лечение, необходимо рассматривать возобновление лечения на постоянной основе.
Выбор противосудорожного препарата для долгосрочного лечения
Выбор препарата варьирует в зависимости от типа судорожного приступа (см. таблицу Выбор противосудорожного препарата). Для более подробной информации о см. Специальные противосудорожные препараты.
Традиционно, препараты были разделены на препараты старой и новой группы, на основе того, когда они стали доступны. Тем не менее, некоторые из группы так называемых новых препаратов, были доступны уже в течение многих лет.
Противосудорожные препараты широкого спектра действия (которые являются эффективными при приступах с фокальным началом и при различных типах приступов с генерализованным началом), включают ламотриджин, топирамат леветирацетам, вальпроат, и зонисамид.
Ламотриджин
Леветирацетам
Топирамат
Соли вальпроевой кислоты
Зонисамид
При приступах с фокальным началом и тонико-клонических приступах с генерализованным началом более новые противосудорожные препараты (клобазам, клоназепам, эзогабин, фелбамат, лакосамид, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, прегабалин, тиагабин, топирамат, зонисамид) не обладают преимуществом перед традиционными. Однако, применение новых препаратов связано с меньшим количеством нежелательных реакций и лучше переносится пациентами.
Эплептические (ранее называемые инфантильные) спазмы, атонические приступы и миоклонические приступы плохо поддаются лечению. Препаратом выбора в этом случае является вальпроат или вигабатрин (в РФ не зарегистрирован), за ним следует клоназепам. При эпилептических спазмах часто эффективно применение кортикостероидов в течение 8–10 недель. Оптимальный режим приема является спорным. Может быть использован адренокортикотропный гормон (АКТГ) в дозе 20–60 единиц внутримышечно 1 раз в день. Может быть эффективным также поддержание кетогенной диеты (с высоким содержанием жиров, что приводит к кетозу), но следовать ей длительное время затруднительно.
Обычно при ювенильной миоклонической эпилепсии рекомендуется пожизненное лечение вальпроатом или другим противосудорожным препаратом. Карбамазепин, окскарбазепин или габапентин могут усугублять приступы. Ламотриджин может использоваться в качестве монотерапии второй линии (например у женщин репродуктивного возраста) или адъювантной терапии при ювенильной миоклонической эпилепсии, однако это может усугубить миоклонические судороги у некоторых пациентов с этим заболеванием.
При фебрильных судорогах применять лекарственные препараты не рекомендуется, если в последующем на фоне их отсутствия не развились иные приступы. Ранее многие врачи назначали детям при осложненных фебрильных судорогах фенобарбитал или другой противосудорожный препарат с целью профилактики нефебрильных судорожных приступов, однако эта схема не показала своей эффективности, а длительный прием фенобарбитала ухудшает способности к обучению.
При приступах, связанных с алкогольной абстиненцией, применение противосудорожных лекарственных средств не рекомендуется. Вместо этого, лечение самого синдрома отмены предупреждает развитие приступов. Лечение обычно включает прием бензодиазепина.
Побочные эффекты
Различные побочные эффекты антиконвульсантов могут повлиять на выбор противосудорожных средств для конкретного пациента. Например, противосудорожные препараты, вызывающие увеличение веса (например, вальпроат), не будут наилучшим вариантом для пациентов с избыточной массой тела, а топирамат или зонисамид не подходят для пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе.
Некоторые нежелательные реакции антиконвульсантов могут быть минимизированы путем постепенного наращивания дозы.
В целом, современные противосудорожные препараты имеют свои преимущества, такие как лучшая переносимость, меньший седативный эффект и меньшее количество межлекарственных взаимодействий.
Все противосудорожные препараты могут вызывать аллергическую скарлатиноподобную или кореподобную сыпь.
Некоторые типы судорог могут усугубляться при приеме определенных противосудорожных препаратов. Например, прегабалин и ламотриджин могут усугубить миоклонические судороги; карбамазепинм – абсансы, миоклонические и атонические приступы.
Другие побочные эффекты различаются в зависимости от вида препарата (см. Специальные противосудорожные препараты).
Использование антиконвульсантов во время беременности
Применение противосудорожных препаратов связано с повышенным риском тератогенности.
В 4% случаев у детей, чьи матери во время беременности принимали противосудорожные препараты, развивается синдром применения противоэпилептических препаратов у плода (заячья губа, волчья пасть, сердечная патология, микроцефалия, замедление роста, задержка развития, abnormal facies, гипоплазия конечностей или пальцев).
Однако, в связи с тем, что продолжающиеся во время беременности генерализованные приступы сами могут привести к возникновению врожденных дефектов и гибели плода, то обычно рекомендуется продолжить лечение противосудорожными препаратами во время беременности. Женщины должны быть информированы о рисках воздействия антиконвульсантов на плод, но их следует оценивать в сравнении с другими факторами: например, алкоголь более токсичен для плода, чем любой противосудорожный препарат.
Многие противосудорожные препараты понижают уровни фолата и B12 в сыворотке крови; пероральный прием витаминных добавок может предотвратить этот эффект. Применение фолиевой кислоты до зачатия помогает снизить риск развития дефектов нервной трубки у плода и должно рекомендоваться всем женщинам с сохраненной способностью к деторождению, которые принимают противосудорожные препараты.
Риск тератогенности меньше при монотерапии и варьируется в зависимости от лекарственного препарата; никто не может полностью обезопасить себя во время беременности. Риски при приеме карбамазепина, фенитоина и вальпроата относительно высоки; есть данные относительно того, что они вызывали у людей врожденные пороки развития (см. таблицу Некоторые препараты с побочными эффектами в период беременности [Some Drugs With Adverse Effects During Pregnancy]). При применении вальпроатов риск развития дефектов нервной трубки несколько выше, чем у других часто используемых противосудорожных препаратов. Риски, связанные с применением некоторых современных препаратов (например, ламотриджина), вероятно являются меньшими.
Специальные противосудорожные препараты
Наименование препарата | Показания | Побочные действия |
|---|---|---|
Ацетазоламид | Рефрактерные абсансы | Почечные камни, дегидратация, метаболический ацидоз |
Каннабидиол | Адъювантная терапия при судорогах при синдроме Леннокса-Гасто и синдроме Драве у пациентов ≥ 2 лет | Сонливость, гепатоцеллюлярное повреждение с повышенным уровнем аминотрансфераз, анорексия, усталость, бессонница, диарея |
Карбамазепин | Фокальные, генерализованные, тонико-клонические и смешанные приступы (но не абсансные, миоклонические или атонические приступы) | Диплопия, головокружение, нистагм, желудочно-кишечные (ЖК) расстройства, дизартрия, вялость, снижение количества лейкоцитов в крови (от 3000 до 4000/мкл), гипонатриемия, тяжелая сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона (в 5% случаев) Идиосинкразические побочные эффекты: гранулоцитопения, тромбоцитопения, гепатотоксичность и апластическая анемия. |
Кенобамат | Дополнительная терапия при приступах с фокальным началом с/без двусторонней тонико-клонической генерализации Противопоказан пациентам с синдромом короткого QT-сегмента в семейном анамнезе | Головокружение, диплопия, сонливость, утомляемость В редких случаях — лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), укорочение интервала QT, суицидальные мысли |
Клобазам (в РФ не зарегистрирован) | Абсансы Адъювантная терапия при тонических или атонических приступах при синдроме Леннокса-Гасто и при рефрактерных приступах с фокальным началом с или без фокально-двусторонней генерализации | Сонливость, седация, запор, атаксия, суицидальные мысли, лекарственная зависимость, раздражительность, дисфагия |
Клоназепам | Атипичные абсансы при синдроме Леннокса-Гасто, атонические и миоклонические приступы, эпилептические спазмы Возможно абсансы, рефрактерные к этосуксимиду | Сонливость, атаксия, поведенческие нарушения, частичная или полная толерантность к благоприятным эффектам, обычно через 1–6 месяцев* |
Дивальпроекс (в РФ не зарегистрирован) | Те же показания, что и к вальпроату: абсансы (типичные и атипичные), приступы с фокальным началом, тонико-клонические приступы, миоклонические приступы, ювенильная миоклоническая эпилепсия, эпилептические спазмы, неонатальные или фебрильные приступы, тонические или атонические приступы при синдроме Леннокса-Гаста | Тошнота, рвота, непереносимость со стороны ЖКТ, увеличение массы тела, обратимая алопеция, преходящая сонливость, преходящая нейтропения, тремор Идиосинкразическая гипераммонемическая энцефалопатия В редких случаях может возникнуть летальный некроз печени, в частности, у детей младшего возраста с неврологическими нарушениями, которые получают несколько противосудорожных препаратов |
Эсликарбазепин | Приступы с фокальным началом, в качестве монотерапии или адъювантной терапии Не рекомендуется для использования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью | Головокружение, диплопия, сонливость, гипонатриемия, суицидальные мысли, дерматологические реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона); возможны выраженные реакции на лекарственные препараты |
Этосуксимид | Абсансы | Тошнота, вялость, головокружение, головная боль Идиосинкразии, лейкоцитопения или панцитопения, дерматит, системная красная волчанка |
Фелбамат (в РФ не зарегистрирован) | Рефрактерные приступы с фокальным началом, атипичные абсансы при синдроме Леннокса-Гасто | Головная боль, усталость, печеночная недостаточность; редко — апластическая анемия |
Фосфенитоин (в РФ не зарегистрирован) | Эпилептический статус | Атаксия, головокружение, сонливость, головная боль, зуд, парестезии |
Габапентин | Адъювантная терапия при приступах с фокальным началом у пациентов в возрасте от 3 до 12 лет, а также в качестве дополнительной терапии при приступах с фокальным началом с или без тонико-клонических приступов, с переходом от фокальных к билатеральным у больных в возрасте ≥ 12 лет. | Сонливость, головокружение, увеличение веса, головная боль У пациентов в возрасте от 3 до 12 лет - сонливость, агрессивное поведение, лабильность настроения и гиперактивность. |
Лакосамид | Монотерапия второй линии или дополнительная терапия при приступах с фокальным началом у пациентов ≥ 17 лет | Головокружение, диплопия, суицидальные мысли |
Ламотриджин | Адъювантная терапия при приступах с фокальным началом у пациентов ≥ 2 лет, при приступах с генерализованным началом при синдроме Леннокса–Гасто и при тонико-клонических приступах с генерализованным началом. Для пациентов ≥ 16 лет — заместительная монотерапия при приступах с фокальным началом или тонико-клонических приступах с переходом от фокальных к билатеральным после сопутствующего использования фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов (например, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала) или при окончании приема вальпроата. | Головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, усталость, тошнота, рвота, диплопия, атаксия, тремор, нарушения менструального цикла, сыпь (у 2–3%), которая прогрессирует до синдрома Стивенса-Джонсона у 1/50–100 детей и 1/1000 взрослых Усиление миоклонических приступов у взрослых |
Леветирацетам | Эпилептический статус Адьювантная терапия при фокальных приступах у пациентов ≥ 4 лет, при генерализованных тонико-клонических судорогах у пациентов > 6 лет, при миоклонических судорогах у пациентов > 12 лет и ювенильной миоклонической эпилепсии. | Усталость, слабость, атаксия, изменения настроения и поведения |
Окскарбазепин | Приступы с фокальным началом у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет в качестве дополнительной терапии и при приступах с фокальным началом у взрослых | Утомляемость, тошнота, боль в животе, головная боль, головокружение, сонливость, лейкопения, диплопия, гипонатриемия (у 2,5%). |
Перампанел | Адъювантная терапия при приступах с фокальным началом и тонико-клонических приступах с генерализованным началом у пациентов, страдающих эпилепсией в возрасте ≥ 12 лет. Не показан для использования у детей < 4 лет | Агрессивность, изменения настроения и поведения, суицидальные мысли, головокружение, сонливость, утомляемость, раздражительность, падения, головная боль, тошнота, рвота, боль в животе, увеличение веса и нарушение походки. |
Фенобарбитал | Тонико-клонические приступы с генерализованный началом, приступы с фокальным началом, эпилептический статус, неонатальные приступы | Сонливость, нистагм, атаксия, У детей – трудности в обучении, парадоксальная гиперактивность Идиосинкразические анемия, сыпь |
Фенитоин | Фокально-двусторонние тонико-клонические приступы, фокальные приступы с нарушением сознания, судорожный эпилептический статус Профилактика судорог на фоне травмы головы | Мегалобластная анемия, гиперплазия десен, гирсутизм, аденопатия, снижение плотности костной ткани При высоком уровне в крови фенитоина, нистагме, атаксии, дизартрии, вялости, раздражительности, тошноте, рвоте, спутанности сознания Идиосинкразическая сыпь, эксфолиативный дерматит В редких случаях обострение судорог |
Прегабалин | Адъювантная терапия при приступах с фокальным началом | Головокружение, сонливость, атаксия, нарушение зрения, диплопия, тремор, увеличение веса Обострение миоклонических приступов |
Тиагабин (в РФ не зарегистрирован) | Адъювантная терапия при приступах с фокальным началом у пациентов ≥ 12 лет | Головокружение, полуобморочное состояние, спутанность сознания, замедленное мышление, усталость, тремор, седация, тошнота, боль в животе |
Топирамат | Фокальные приступы у пациентов ≥ 2 лет, атипичные абсансы Монотерапия второй линии или дополнительная терапия при, главным образом, генерализованных тонико-клонических приступах | Снижение концентрации внимания, парестезии, утомляемость, нарушение речи, спутанность сознания, анорексия, потеря веса, снижение потоотделения, метаболический ацидоз, нефролитиаз (у 1–5%), психоз (у 1%) |
Соли вальпроевой кислоты | Абсансы (типичные и атипичные), приступы с фокальным началом, тонико-клонические приступы, миоклонические приступы, ювенильная миоклоническая эпилепсия, эпилептические спазмы, неонатальные или фебрильные приступы, тонические или атонические приступы при синдроме Леннокса-Гасто Эпилептический статус Обычно не рекомендуется для женщин репродуктивного возраста | Тошнота, рвота, непереносимость ЖКТ, увеличение массы тела, обратимая алопеция (у 5%), преходящая сонливость, преходящая нейтропения, тремор Идиосинкразическая гипераммонемическая энцефалопатия В редких случаях фатальный некроз печени‡, в частности, у детей младшего возраста с неврологическими нарушениями, которые получают несколько противосудорожных препаратов. |
Вигабатрин (в РФ не зарегистрирован) | Адъювантная терапия при приступах с фокальным началом Эпилептические | Сонливость, головокружение, головная боль, усталость, необратимые дефекты полей зрения (требуется регулярная оценка полей зрения) |
Зонисамид | Адъювантная терапия при приступах с фокальным началом у пациентов ≥ 16 лет, альтернативная или дополнительная терапия при тонических или атонических приступах при синдроме Леннокса-Гасто | Депрессия, психоз, мочевые конкременты, олигогидроз |
* Серьезные реакции на клоназепам редки. | ||
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
1. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.
2. Kanner AM, Ashman E, Gloss D, et al: Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy.
