Безопасность применения лекарственных средств во время беременности

До 2010-х годов Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) классифицировало безрецептурные и рецептурные препараты по 5 категориям безопасности для использования во время беременности (A, B, C, D, X). Однако, было проведено всего лишь несколько строго контролируемых исследований по применению лекарственных препаратов при беременности. Большинство информации о безопасности лекарственных средств при беременности получено в исследованиях на животных и неконтролируемых клинических исследованиях, а также в ходе послерегистрационного надзора. Следовательно, система классификации FDA привела к путанице и сложностям принятия клинических решений на основании имеющейся информации. В декабре 2014 года FDA отреагировало на это требованием удалить категории A, B, C, D и X из маркировок лекарственных препаратов.

В настоящее время FDA требует, чтобы вместо сведений о категориях маркировка содержала информацию об определённом медикаменте в соответствующем формате, это называется окончательным правилом, или Pregnancy and Lactation Labeling (Drugs) Final Rule (Окончательным правилом по маркировке [лекарственных препаратов] в период беременности и кормления [PLLR]).

Информация, предписываемая FDA, содержит 3 подраздела:

• Беременность: информация о применении препарата у беременных женщин (например, доза, риски для плода) и сведения о том, существует ли регистр, в котором собираются и ведутся данные о влиянии препарата на беременных

• Лактация: информация о применении препарата при грудном вскармливании (например, о степени проникновения лекарственного препарата в грудное молоко, потенциальном воздействии на грудного ребенка)

• Влияние на репродуктивный потенциал женщин и мужчин: информация о необходимости проведения теста на беременность, о контрацепции и бесплодии в результате приема препарата

Подразделы беременность и лактация включают по 3 подзаголовка (краткое описание риска, клинические соображения и данные), которые предоставляют более подробную информацию. Последнее правило не распространяется на препараты, отпускающиеся без рецепта (безрецептурные).

Во время беременности часто необходима лекарственная терапия некоторых заболеваний. В общем случае, когда потенциальная польза перевешивает известные риски, рассматривается возможность применения препарата для лечения заболеваний во время беременности.

Не все лекарственные препараты или другие вещества в материнском кровотоке проникают через плаценту (переносятся) к плоду. Некоторые препараты, которые проникают через плаценту, могут оказывать прямое токсическое действие или тератогенный эффект. Лекарства, которые не проникают через плаценту, также могут нанести плоду вред следующим образом:

• Сужая плацентарные сосуды и тем самым ухудшая газообмен и обмен питательными веществами

• Приводя к выраженному гипертонусу матки, что приводит к аноксическим повреждениям

• Изменяя материнскую физиологию (например, вызывая гипотонию)

Список некоторых лекарств, оказывающих неблагоприятное воздействие во время беременности, приведен в таблице Безопасность отдельных медикаментов при беременности.

Лекарства проникают через плаценту таким же образом, как они проходят через другие эпителиальные барьеры (см. Всасывание). Пересекает ли лекарственный препарат плаценту, и насколько быстро, зависит от молекулярного веса препарата, степени его связывания с другими соединениями (например, белками-переносчиками), площади, доступной для обмена на плацентарных ворсинах, и количества препарата, метаболизируемого плацентой. Большинство лекарств с молекулярной массой < 500 дальтон легко проникает через плаценту и попадает в кровоток плода. Вещества с большой молекулярной массой (например, лекарства, связанные с белком), как правило, не проходят сквозь плаценту. Единственным исключением является иммуноглобулин G, который может быть использован для лечения таких расстройств, как аутоиммунная тромбоцитопения плода или неонатальный гемохроматоз. В целом, интервал между попаданием в кровоток матери и попаданием в ткани плода составляет по меньшей мере 30–60 минут; тем не менее, некоторые лекарства не достигают одинаковых концентраций в крови матери и плода.

Влияние препарата на плод в значительной степени определяется гестационным возрастом плода, проницаемостью плацентарного барьера, материнскими факторами, активностью действующих веществ в препарате и его дозировкой.

Возраст плода влияет на тип воздействия препарата:

• До 20-го дня после оплодотворения: при употреблении препаратов в данный период, как правило, действует принцип "все или ничего", убивая эмбрион или не оказывая на него никакого воздействия. На данном сроке тератогенез вряд ли возможен.

• Во время органогенеза (между 20 и 56 днями после оплодотворения): тератогенез наиболее вероятен в эти сроки. Лекарства, попадающие в эмбрион на этом этапе, могут привести к самопроизвольному аборту, тяжелому, близкому к смертельному, анатомическому дефекту (истинный тератогенный эффект), скрытой эмбриопатии (постоянный слабо выраженный метаболический или функциональный дефект, который может проявиться позднее в жизни), или повышенному риску развития рака в детском возрасте (например, когда мать получает радиоактивный йод для лечения рака щитовидной железы); либо же препараты могут не оказывать ощутимый эффект.

• После органогенеза (во 2 и 3 триместрах): тератогенез маловероятен, но лекарства могут нарушать рост и функции нормально сформировавшихся органов и тканей. Поскольку плацентарный метаболизм усиливается, чтобы оказать эффект на плод, дозы должны быть выше.

Материнскими факторами являются те, которые влияют на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственных препаратов. Например, тошнота и рвота могут снижать всасываемость перорального препарата.

Общая частота основных структурных врожденных пороков развития в США составляет примерно 3% (1); большинство из них развивается вследствие генетических, средовых, многофакторных, или неизвестных причин. Общую частоту врожденных пороков, вызванных терапевтическими препаратами, определить трудно. В качестве примера, в одном исследовании 5504 случаев врожденных дефектов только 20% имели определенную причину и < 1% случаев с известными причинами были связаны с приемом лекарственных препаратов (2).

Иммунизация так же эффективна у беременных женщин, как и у небеременных.

Вакцинация против гриппа рекомендуется всем беременным во время сезона гриппа.

Адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина (АКДС) рекомендуется всем беременным женщинам в 3-м триместре.

ЦКЗ рекомендует вакцинацию против COVID-19 для всех лиц в возрасте 5 лет и старше, включая беременных, кормящих грудью, пытающихся забеременеть или планирующих беременность. Накапливаются доказательства безопасности и эффективности вакцинации против COVID-19 во время беременности. Эти данные подтверждают, что польза от получения вакцины против COVID-19 перевешивает любые известные или потенциальные риски вакцинации во время беременности. (См. также CDC: COVID-19 Vaccines While Pregnant or Breastfeeding.)

В августе 2023 года Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA) одобрило использование вакцины против респираторно-синцитиального вируса (РСВ) у отдельных беременных между 32 и 36 неделями гестации, при этом до 32 недели ее не следует применять. После пренатального введения вакцины против РСВ клинические испытания выявили повышенный, по сравнению с плацебо, уровень преждевременных родов, преэклампсию у беременных и низкий вес при рождении и желтуху у младенцев; для оценки этих потенциальных рисков необходимы дальнейшие исследования (3).

Вакцинация против других заболеваний должна проводиться, только если имеется высокий риск инфицирования беременной или плода, и если возможное побочное действие вакцины минимально. Вакцинация против холеры, гепатита А, гепатита В, кори, эпидемического паротита, чумы, полиомиелита, бешенства, брюшного тифа и желтой лихорадки может быть проведена во время беременности только в том случае, если есть обоснованный риск инфицирования.

Живые вирусные вакцины не следует вводить женщинам, которые беременны или могут быть беременны. Ослабленная живая вирусная вакцина против краснухи может вызвать субклиническое инфекционное поражение плаценты или плода. Однако дефекты у новорожденных, предположительно вызванные вакциной, не документированы, и женщинам, подвергнутым вакцинации в ранние сроки беременности, следует рекомендовать прервать беременность только на основании теоретического риска. Ослабленная живая вирусная вакцина против ветряной оспы также потенциально может инфицировать плод; риск наиболее высок между 13 и 22 неделями. Эта вакцина противопоказана во время беременности.

Некоторые противовирусные препараты (например, зидовудин и ритонавир при ВИЧ-инфекции) безопасно использовались во время беременности в течение многих лет. Однако некоторые противовирусные препараты могут иметь значительный риск для плода.

Беременность связана с повышенным риском тяжелого COVID-19. У беременных с ранним легким или умеренным COVID-19 United States National Institutes of Health (NIH) рекомендует использовать либо нирматрелвир-ритонавир (4), либо ремдесивир (5), если это показано. The American College of Obstetricians and Gynecologists советует рассмотреть возможность использования нирматрелвира-ритонавира, особенно у пациенток с по крайней мере одним дополнительным фактором риска тяжелого заболевания. Для беременных, госпитализированных по поводу COVID-19, NIH рекомендует использовать барицитиниб или тоцилизумаб, если это показано.

Противовирусные препараты против гриппа следует начинать принимать как можно раньше, не дожидаясь результатов тестов для подтверждения диагноза, потому что лечение в течение 48 часов после начала болезни является наиболее эффективным. Тем не менее лечение в любой момент инфицирования снижает риск тяжелых осложнений. Контролируемые клинические исследования занамивира и осельтамивира у беременных женщин не проводились; тем не менее, многие обсервационные исследования показывают, что их использование во время беременности не увеличивает риска возникновения побочных эффектов. По безопасности перамивира во время беременности существует немного данных, по безопасности балоксавира у беременных нет данных. Медицинские работники, оказывающие помощь, должны рассказать беременным женщинам о симптомах и признаках гриппа и посоветовать им обратиться за медицинской помощью, как только симптомы начнутся.

Прием ацикловира (перорально и местно) во время беременности не представляет опасности.

Антидепрессанты, особенно селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), часто используются во время беременности, потому что распространенность клинической депрессии во время беременности высока (7–12% согласно одному обзору) (6). Физиологические и психологические изменения во время беременности могут влиять на депрессию (более вероятно, ухудшая ее), и с вероятностью, снижать ответ на антидепрессанты. В идеале, лечить депрессию во время беременности должна многопрофильная команда специалистов, включающая акушера и психиатра.

Беременных женщин, принимающих антидепрессанты, при каждом пренатальном посещении следует спрашивать о депрессивных симптомах и проводить соответствующую внутриутробную диагностику. Она может включать следующее:

• Детальная оценка анатомии плода в течение 2-го триместра

• Если беременная женщина принимает пароксетин, выполняют эхокардиографию для оценки сердца плода, поскольку, согласно некоторым исследованиям, пароксетин повышает риск врожденных аномалий сердца

Чтобы уменьшить риск возникновения симптомов абстинентного синдрома у новорожденных, клиницисты должны рассмотреть возможность снижения дозы всех антидепрессантов до минимальной эффективной дозы в течение 3-го триместра. Однако необходимо соблюдать тщательный баланс между потенциальной пользой в результате снижения дозы и риском ухудшения симптомов и послеродовой депрессии. Послеродовая депрессия - довольно распространенное расстройство, которое часто остается нераспознанным и лечение которого следует начинать незамедлительно. Могут оказаться полезными периодические посещения психиатра и/или социальных работников.

1. 1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Update on overall prevalence of major birth defects--Atlanta, Georgia, 1978-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 57(1):1-5, 2008.

2. 2. Feldkamp ML, Carey JC, Byrne JLB, Krikov S, Botto LD: Etiology and clinical presentation of birth defects: population based study. BMJ 357:j2249, 2017. Опубликовано 30 мая 2017 г. doi:10.1136/bmj.j2249

3. 3. U.S. Food and Drug Administration (FDA): FDA Approves First Vaccine for Pregnant Individuals to Prevent RSV in Infants. FDA News Release, August 21, 2023.

4. 4. Garneau WM, Jones-Beatty K, Ufua MO, et al: Analysis of clinical outcomes of pregnant patients treated with nirmatrelvir and ritonavir for acute SARS-CoV-2 infection. JAMA Netw Open 5(11):e2244141, 2022. Опубликовано 1 ноября 2022 г. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.44141

5. 5. Liggins GC, Howie RN: A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 50(4):515-525, 1972.

6. 6. Bennett HA, Einarson A, Taddio A, et al: Prevalence of depression during pregnancy: systematic review [published correction appears in Obstet Gynecol 103(6):1344, 2004]. Obstet Gynecol 103(4):698-709, 2004. doi:10.1097/01.AOG.0000116689.75396.5f

1. В этом документе обсуждается изменение маркировки для беременных, которое упраздняет категории беременности (A, B, C, D, X) и заменяет их более полезной и подробной информацией. "Содержание и формат маркировки лекарств и биологических продуктов для человека согласно FDA [Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств]; требования к маркировке для беременных и кормящих женщин". Новая маркировка требует краткого изложения рисков, связанных с употреблением медикаментов во время беременности и кормления грудью, данных, подтверждающие изложенное в аннотации, и соответствующей информации, чтобы помочь врачам принимать решения о назначении лекарств и консультировать женщин по поводу их приёма во время беременности и лактации.

2. Teratogen Information System: этот веб-сайт предоставляет ресурсы, направленные на то, чтобы помогать практикующим врачам определять риски, связанные с лекарствами (и воздействием окружающей среды [например, вакцин, инфекций]) во время беременности. Он предоставляет экспертную информацию о > 1700 препаратах (включая 200 наиболее часто назначаемых препаратов). В нем обобщена клиническая и экспериментальная литература и на основе этой информации определяется тератогенный риск. Требуется подписка.