Рак молочной железы

1. 1. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer. По состоянию на 4 мая 2023 г.

2. 2. American Cancer Society: Survival Rates for Breast Cancer. По состоянию на 29 марта 2023 г.

3. 3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 358(9291):1389-1399, 2001. doi:10.1016/S0140-6736(01)06524-2

4. 4. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al: Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 317 (23):2402–2416, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.7112

5. 5. Breast Cancer Association Consortium; Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al: Breast cancer risk genes — Association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med 4;384 (5):428–439, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa1913948

6. 6. Giannakeas V, Lim DW, Narod SA: The risk of contralateral breast cancer: a SEER-based analysis. Br J Cancer 125(4):601-610, 2021. doi:10.1038/s41416-021-01417-7

7. 7. American Cancer Society (ACOG): Lobular Carcinoma in Situ (LCIS). По состоянию на 4 мая 2023 г.

8. 8. Collins LC, Baer HJ, Tamimi RM, et al: Magnitude and laterality of breast cancer risk according to histologic type of atypical hyperplasia: results from the Nurses' Health Study. Cancer 109(2):180-187, 2007. doi:10.1002/cncr.22408

9. 9. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): Committee opinion no. 625: Management of women with dense breasts diagnosed by mammography. Obstet Gynecol 125 (3):750–751, 2015. Reaffirmed 2020. doi: 10.1097/01.AOG.0000461763.77781.79 Accessed May 4, 2023.

10. 10. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) : Hormonal contraception and risk of breast cancer: Practice advisory. Published 2018, reaffirmed 2022. По состоянию на 4 мая 2023 г.

11. 11. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288 (3):321–333, 2002. doi:10.1001/jama.288.3.321

12. 12. John EM, Kelsey JL: Radiation and other environmental exposures and breast cancer. Epidemiol Rev 15(1):157-162, 1993. doi:10.1093/oxfordjournals.epirev.a036099

13. 13. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, et al: Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med 375(8):794-798, 2016. doi:10.1056/NEJMsr1606602

14. 14. Gram IT, Park SY, Kolonel LN, et al: Smoking and Risk of Breast Cancer in a Racially/Ethnically Diverse Population of Mainly Women Who Do Not Drink Alcohol: The MEC Study. Am J Epidemiol 182(11):917-925, 2015. doi:10.1093/aje/kwv092

15. 15. Zhang SM, Lee IM, Manson JE, et al: Alcohol consumption and breast cancer risk in the Women's Health Study. Am J Epidemiol 165(6):667-676, 2007. doi:10.1093/aje/kwk054

1. 1. Giaquinto AN, Sung H, Miller KD, et al: Breast Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin 72(6):524-541, 2022. doi:10.3322/caac.21754

2. 2. Wapnir IL, Dignam JJ, Fisher B, et al: Long-term outcomes of invasive ipsilateral breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS. J Natl Cancer Inst 103(6):478-488, 2011. doi:10.1093/jnci/djr027

3. 3. Wen HY, Brogi E: Lobular Carcinoma In Situ. Surg Pathol Clin 11(1):123-145, 2018. doi:10.1016/j.path.2017.09.009

4. 4. American Cancer Society: Breast Cancer Facts & Figures. По состоянию на 4 мая 2023 г.

5. 5. Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB, et al: Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(1):27-36. doi:10.1023/a:1020299707510

6. 6. Li Y, Yang D, Yin X, et al: Clinicopathological Characteristics and Breast Cancer-Specific Survival of Patients With Single Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. JAMA Netw Open 3(1):e1918160, 2020. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.18160

7. 7. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al: US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst 106(5):dju055, 2014. Опубликовано 28 апреля 2014 г. doi:10.1093/jnci/dju055

8. 8. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program : Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. По состоянию на 4 мая 2023 г.

Рецепторы эстрогена и прогестерона являются ядерными рецепторами гормонов, которые способствуют репликации ДНК и делению клеток, когда соответствующие гормоны связываются с ними. Таким образом, препараты, блокирующие эти рецепторы, эффективны при лечении и профилактике опухолей, ассоциированных с этими рецепторами.

Для опухолей, в которых наблюдается сверхэкспрессия рецепторов HER2, препараты, блокирующие эти рецепторы, являются частью стандартного лечения. Сверхэкспрессирующие опухоли HER2 хорошо реагируют на эти препараты, поскольку HER2 является существенным фактором прогрессирования раковых клеток.

Генные мутации BRCA1 и BRCA2 увеличивают риск развития рака молочной железы до 70% (1). Профилактическая двусторонняя мастэктомия снижает риск развития рака молочной железы на 90% и должна быть предложена женщинам с мутацией BRCA. Другие генетические мутации, повышающие риск развития рака молочной железы включают мутации в генах CHEK2, PALB2, ATM, RAD51C, RAD51D, BARD1 и TP53, которые обычно включены в панель генетического тестирования (2).

1. 1. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al: Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 317 (23):2402–2416, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.7112

2. 2. Breast Cancer Association Consortium; Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al: Breast cancer risk genes — Association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med 4;384 (5):428–439, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa1913948

Чрескожная толстоигольная биопсия более предпочтительна, чем хирургическая биопсия. Для направления толстоигольной биопсии может использоваться визуализация или пальпация (вручную). Обычно для улучшения точности используют стереотаксическую биопсию (пункционную биопсию под контролем маммографии, проведенной в 2 плоскостях и проанализированной с помощью компьютера для получения трехмерного изображения) или биопсию под контролем УЗИ. В месте взятия биоптата оставляют маркеры, чтобы их можно было идентифицировать с помощью маммографии.

Если проведение толстоигольной биопсии не представляется возможным (например, при поражении задних отделов молочной железы), может использоваться хирургическая биопсия; введение проводника или маленького кусочка металлической проволоки осуществляется с применением визуализации с целью определения места взятия биоптата.

Участки кожи с биопсийным материалом также должны быть исследованы, потому что это позволит выявить раковые клетки в кожном лимфатическом сосуде.

Иссеченный образец необходимо исследовать методом рентгеноскопии; ее результаты должны сравниваться с маммографией перед проведением биопсии, с целью определить полноту удаления очагов поражений. Если исходный очаг содержал микрокальцификаты, маммографию повторяют, когда боли в груди прекращаются, обычно через 6–12 недель. после биопсии, чтобы проверить на остаточные микрокальцификаты. Если планируется лучевая терапия, до ее начала должна быть повторена маммография.

После установки диагноза рак проводится мультидисциплинарная оценка для определения дальнейших методов исследования и лечения. Основная многопрофильная бригада, как правило, включает онколога-маммолога-хирурга, специалиста по терапевтической онкологии и онколога-радиолога.

Биоптат следует исследовать на наличие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и белка HER2.

Стадирование основано на результатах гистологического исследования биоптата. Степень злокачественности опухоли характеризует, как аномальные опухолевые клетки и ткань выглядят под микроскопом.

Стадии классифицируются по системе TNM (опухоль, узлы, метастазы) (см. таблицу Анатомическое стадирование рака молочной железы). Поскольку клиническое обследование и томография имеют недостаточную чувствительность для определения поражений лимфоузлов, стадирование заболевания уточняется при хирургическом вмешательстве, когда можно провести оценку регионарных лимфоузлов. Однако при наличии у пациентов пальпируемых патологических подмышечных лимфоузлов, может быть проведена предоперационная тонкоигольная аспирация под контролем УЗИ или толстоигольная биопсия:

• При положительных результатах биопсии обычно проводят подмышечную лимфаденэктомию во время окончательного хирургического вмешательства. Однако, неоадъювантная химиотерапия может сделать возможным проведение биопсии сигнального лимфатического узла, если химиотерапия изменяет статус узла с N1 на N0. (Результаты интраоперационного анализа замороженных срезов определяют, будет ли необходима диссекция подмышечных лимфатических узлов).

• При отрицательных результатах вместо этого может использоваться биопсия сторожевого лимфоузла, которая является менее агрессивной процедурой.

Классификацию стадий проводят в соответствии со следующими моделями:

• Модель анатомического стадирования, которая основана на анатомии опухоли, которые используют в тех регионах мира, где биомаркеры не могут определяться рутинно (см. таблицу Анатомическое стадирование рака груди)

• Модель прогностического стадирования, которая основана на анатомии опухоли, а также на уровне биомаркеров и которая преимущественно используется в Соединенных Штатах.

Пациентки с раком молочной железы не должны беременеть в период лечения. Тем не менее, все пациентки, которые хотят сохранить фертильность, должны быть направлены к репродуктивному эндокринологу, чтобы обсудить сохранение фертильности до начала системной терапии.

Варианты сохранения фертильности включают:

• Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) со стимуляцией яичников или криоконсервацией яйцеклеток и эмбрионов

• Криоконсервация ткани яичников или яичек

Тип рака молочной железы, предполагаемое лечение и предпочтения пациента влияют на способ сохранения фертильности, который можно использовать. Для минимизации разрушения яйцеклеток во время химиотерапии применяли подавление функции яичников (например, с помощью лейпролида).

1. 1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): Guidelines, Breast Cancer Version 4.2023.

2. 2. Manahan ER, Kuerer HM, Sebastian M, et al. Consensus Guidelines on Genetic Testing for Hereditary Breast Cancer from the American Society of Breast Surgeons. Ann Surg Oncol 26(10):3025-3031, 2019. doi:10.1245/s10434-019-07549-8

Хирургия включает мастэктомию или операции по сохранению молочной железы в совокупности.

Мастэктомия представляет собой полное удаление молочной железы и включает в себя следующие виды:

• Мастэктомия с сохранением кожи: сохраняет грудные мышцы и достаточное количество кожи для закрытия раны, что облегчает реконструирование молочной железы и сохраняет подмышечные лимфатические узлы

• Мастэктомия с сохранением соска: То же, что мастэктомия с сохранением кожи плюс сохранение соска и ареолы

• Простая мастэктомия: Сохраняет грудные мышцы и подмышечные лимфатические узлы

• Модифицированная радикальная мастэктомия: Сохраняет грудные мышцы и удаляет некоторые подмышечные лимфатические узлы

• Радикальная мастэктомия: Удаление подмышечных лимфатических узлов и грудных мышц

Радикальная мастэктомия выполняется редко, если только не произошло опухолевой инвазии в грудную мышцу.

Органосохраняющая хирургия молочной железы включает определение размера опухоли и необходимых отступов от края опухоли (в зависимости от размера опухоли относительно объема молочной железы), а затем хирургическое удаление опухоли с этими отступами. Различные термины (например, лампэктомия, широкое иссечение, квадрантэктомия) используются для описания того, сколько ткани молочной железы удалено.

Для пациентов с инвазивным раком выживаемость и частота рецидивов при мастэктомии существенно не отличаются от выживаемости при операции по сохранению груди плюс лучевая терапия до тех пор, пока не будет удалена вся опухоль (1)

Поэтому частью процесса общего принятия решений является предпочтение пациента. Основными преимуществами органо-сохраняющей операции совместно с лучевой терапией считаются менее обширное хирургическое вмешательство и возможность сохранить молочную железу. Необходимость полного удаления опухоли в пределах здоровой ткани должна преобладать над любыми косметическими соображениями. Консультация пластического хирурга по поводу онкопластической хирургии может помочь, если у пациентки птотическая (обвисшая) грудь, а также хорошие границы резекции.

Некоторые онкологи назначают неоадъювантную химиотерапию для уменьшения размеров опухоли перед ее удалением и применением лучевой терапии; таким образом, это позволяет выполнить некоторым пациентам, в ином случае нуждавшимся в мастэктомии, органосохраняющую операцию.

Во время мастерэктомии и операции по сохранению груди, как правило, проводят оценку подмышечных лимфатических узлов. Методы включают в себя

• Подмышечная лимфаденэктомия (ПЛЭ)

• Биопсию сторожевого лимфотического узла (БСЛУ)

ПЛЭ является достаточно расширенной процедурой, которая предполагает удаление как можно большего количества подмышечных лимфоузлов, насколько это возможно; при этом часто наблюдаются нежелательные эффекты, особенно лимфедема. Риск развития лимфедемы увеличивается у пациентов с высоким дооперационным индексом массы тела (ИМТ ≥ 30) и у пациентов со значительным увеличением веса во время и после лечения рака молочной железы (2).

В настоящее время большинство хирургов сначала выполняют БСЛУ, кроме случаев, когда при биопсии клинически подозрительных узлов обнаруживают рак; при БСЛУ риск развития лимфэдемы меньший. Рутинное использование ПЛЭ не является обоснованным, поскольку основная значимость удаления лимфатических узлов является диагностической, а не терапевтической, поскольку БСЛУ имеет ≥ 95% чувствительность для определения вовлечения подмышечных лимфатических узлов.

Лимфедема

Изображение

SCIENCE PHOTO LIBRARY

При проведении БСЛУ в область вокруг молочной железы вводится синий краситель и/или радиоактивный коллоид, после чего для обнаружения лимфоузлов, в которых накопилось вещество, используется гамма-датчик (а в случае применения красителя - прямой осмотр) для определения расположения тех узлов, в которые попадает изотоп. Свое название сигнальные лимфоузлы получили по той причине, что они первыми получают маркеры, и считается, что наиболее вероятно они также первыми реагируют на проникновение в них любых метастатических клеток.

Если в каких-либо сигнальных лимфоузлах содержатся раковые клетки, может быть необходимым проведение ПЛЭ, исходя из многочисленных факторов, таких как

• Стадия опухоли

• Гормонально-рецепторный статус

• Количество пораженных узлов

• Экстранодальное распространение

• Характеристики пациента (3)

Некоторые хирурги проводят анализ замороженных срезов при мастэктомии с БСЛУ и получают предварительное свидетельство необходимости ПЛЭ в случае, если лимфоузлы положительны; другие специалисты ожидают результатов стандартного патологического исследования и применяют ПЛЭ как процедуру второго порядка, если она является необходимой. При лампэктомииИнтраоперационный анализ замороженного среза при лампэктомии обычно не проводится.

После удаления подмышечного лимфоузла или лучевой терапии часто возникает нарушение лимфатического дренажа в ипсилатеральной руке (БСЛУ или ПЛЭ), иногда приводящее к значительной отечности вследствие лимфедемы. Величина эффекта примерно пропорциональна числу удаленных узлов; таким образом, при БСЛУ возникает меньше лимфедем, чем при ПЛЭ. Пожизненный риск возникновения лимфедемы после ПЛЭ составляет около 25%. Однако даже при БСЛУ существует 6% пожизненного риска возникновения лимфедемы (4). Для снижения риска развития лимфедемы врачи обычно избегают выполнения внутривенных инфузий на пораженной стороне. Важно носить компресионную одежду и предотвращать инфицирование пораженных конечностей (например, носить перчатки во время работы во дворе). Иногда также рекомендуется избегать ипсилатерального измерения АД и венопункции, хотя доказательства этого минимальны (5).

Если развивается лимфедема, терапию должен проводить специально обученный терапевт. Выполнение специального массажа 1 или 2 раза в день может способствовать дренированию жидкости из застойных областей к функционирующим лимфатическим сосудам; сразу после мануального дренажа накладывается слабоэластичная повязка; пациентка также ежедневно должна выполнять предписанные упражнения. После уменьшения лимфедемы, обычно в течение 1–4 недель, пациенты продолжают выполнять ежедневные упражнения и бинтовать пораженную конечность на ночь в течение неопределенного срока.

К реконструктивным процедурам относятся следующие:

• Реконструкция протеза: Помещение силиконового или солевого импланта, иногда после использования расширителя тканей

• Аутологичная реконструкция: Перемещение трансплантата мышечного лоскута (широчайшей мышцы спины, большой ягодичной мышцы или прямой мышцы живота) или перемещение безмышечного лоскута

Реконструкция груди с использованием лоскута поперечной прямой мышцы...

Изображение

Реконструкцию молочной железы можно провести во время первоначальной мастэктомии или органосохраняющей операции или позже в виде отдельной процедуры. Сроки проведения операции зависят от предпочтений пациента, а также от необходимости проведения адъювантной терапии, такой как лучевая терапия. Однако проведение лучевой терапии в первую очередь ограничивает типы возможной восстановительной хирургии. Таким образом, рекомендуется обратиться к пластическому хирургу в начале планирования лечения.

Преимущества реконструкции груди включают улучшение психического здоровья у пациентов с мастэктомией. К недостаткам можно отнести хирургические осложнения и возможные долгосрочные неблагоприятные последствия введения имплантатов.

Контралатеральная профилактическая мастэктомия является оптимальным вариантом для некоторых женщин с раком молочной железы (например, с генетической мутацией, приводящей к высокому риску рака груди).

У женщин с лобулярной карциномой in situ в одной молочной железе, вероятность развития инвазивного рака одинаковая в обеих молочных железах. Следовательно, единственным способом устранения риска развития рака молочной железы у этих женщин является двусторонняя мастэктомия. Некоторые женщины, особенно те, которые имеют высокий риск развития инвазивного рака молочной железы, выбирают этот вариант.

Преимущества профилактической контрлатеральной мастэктомии включают

• Сниженный риск развития контралатерального рака молочной железы (особенно у пациенток с наличием рака молочной железы или яичников в семейной истории болезни).

• Улучшение выживаемости у больных раком молочной железы с наследственными генетическими мутациями (например, BRCA1 или BRCA2) и, возможно, у женщин с заболеванием диагностированным в возрасте < 50 лет

• Снижение тревоги у некоторых пациентов

• Сниженная потребность в последующих объемных визуализирующих исследованиях

Недостатки контрлатеральной профилактической мастэктомии включают

• Почти двукратное увеличение частоты хирургических осложнений

Контралатеральная профилактическая мастэктомия не является обязательной у пациентов с очень высоким риском развития рака в контралатеральной молочной железе. Разумной альтернативой является тщательное наблюдение.

Лучевая терапия после операции по сохранению молочной железы значительно снижает частоту возникновения локального рецидива в молочной железе и в региональных лимфатических узлах и может улучшить общую выживаемость. Однако, если пациенты старше 70 лет и имеют ранний ER + рак молочной железы, добавление лучевой терапии к лампэктомии плюс тамоксифен могут не понадобиться; добавление лучевой терапии существенно не снижает частоту мастэктомии в случае локального рецидива или возникновение отдаленных метастазов, а также не увеличивает уровень выживаемости (6).

Лучевая терапия показана после мастэктомии, если присутствует любой из следующих факторов:

• Первичная опухоль ≥ 5 см.

• Поражены подмышечные лимфоузлы

• Края резецированных тканей содержат раковые клетки.

В таких случаях лучевая терапия после мастэктомии значительно снижает частоту локального рецидива на стенке грудной клетки и в региональных лимфатических узлах и улучшает общую выживаемость.

Неблагоприятные эффекты лучевой терапии (например, утомляемость, изменения кожных покровов) обычно являются временными и умеренными. Отдаленные побочные эффекты (например, лимфедема, плексопатия плечевого сустава, повреждения ребер, лучевой пневмонит, вторичный рак, кардиотоксичность) менее распространены.

Для улучшения метода лучевой терапии исследователи изучают несколько новых процедур. Многие из этих процедур направлены на то, чтобы точнее направить облучение на рак и избавить остальную часть молочной железы от воздействия радиации.

(See also National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guideline: Breast Cancer.)

Эндокринная терапия, химиотерапия или HER2-таргетная терапия отсрочивают или предотвращают рецидив почти у всех пациентов и продлевают выживаемость у некоторых. Гормон-положительный рак можно оценить с помощью онкотипа Dx, который позволяет нацелить химиотерапию и гормонотерапию на группы населения, которые с наибольшей вероятностью получат пользу. Гормононезависимый рак и HER2-положительный рак лечат с помощью химиотерапии и таргетной терапии.

Решение о типе адъювантной терапии принимается на основании характеристик опухоли, в том числе статуса рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR), наличия белка человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), степени и стадии (включая вовлечение лимфатических узлов) и геномной стратификации риска. Некоторых пациентов лечат комбинацией эндокринной терапии и химиотерапии.

Химиотерапию обычно проводят вскоре после операции. Если системная химиотерапия не требуется, эндокринную терапию обычно начинают проводить вскоре после операции и продолжают в течение 5–10 лет.

При более высокой стадии злокачественности неоадъювантная химиотерапия может быть начата до операции.

Пациентам с ER+ опухолями, особенно опухолями низкого риска, обычно назначают эндокринную терапию. Для стратификации риска у пациентов и для определения того, показана ли комбинированная химиотерапия или одна только эндокринная терапия, используется прогнозирующее геномное исследование первичного рака молочной железы. Общие прогностические тесты включают:

• Оценку риска рецидива на основе анализа 21-го гена (основанный на Oncotype Dx)

• Профиль экспрессии 70 генов (MammaPrint)

• Риск рецидива 50 гена (анализ PAM50)

В Соединенных Штатах большинство женщин с раком молочной железы имеют ER+/PR+/HER2- рак молочной железы без поражения подмышечных лимфатических узлов. У таких женщин низкий или средний балл по шкале оценки риска рецидивов на основе экспрессии 21-го гена предполагает аналогичные показатели выживаемости как при проведении химиотерапии с эндокринной терапией, так и при проведении одной только эндокринной терапии. Следовательно, данной группе женщин с раком молочной железы химиотерапия может не потребоваться.

При эндокринной терапии (например, с применением тамоксифена, ингибиторов ароматазы) терапевтический эффект зависит от экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону; эффект наибольший при самом высоком уровне экспрессии гормональных рецепторов (7). Медикаменты, используемые для эндокринной терапии, включают тамоксифен и ингибиторы ароматазы.

Тамоксифен является селективным модулятором рецепторов эстрогена, который конкурентно связывается с рецепторами эстрогена. Адъювантный тамоксифен снижает смертность от рака молочной железы у женщин с опухолями, которые имеют эстрогенные рецепторы. Лечение тамоксифеном в течение 5 лет уменьшает ежегодные шансы смерти приблизительно на 25% у женщин в пременопаузе и постменопаузе, независимо от вовлечения подмышечных лимфатических узлов (8). Лечение в течение 10 лет оказывается еще более эффективным: оно продлевает выживаемость и снижает риск рецидива по сравнению с 5-летним лечением (15-летний рецидив снизился до 21% с 25%) (9). Тамоксифен может вызвать или усилить симптомы периода менопаузы, но уменьшает вероятность развития рака в контрлатеральной молочной железе и понижает содержание холестерина в сыворотке крови. Тамоксифен увеличивает плотность костной ткани у женщин в период постменопаузы и может понизить риск переломов и риск ишемической болезни сердца. Однако, прием тамоксифена значительно увеличивает риск развития рака эндометрия; по данным исследований, на 1% у женщин в периоде постменопаузы после 5 лет приема. Таким образом, при наличии мажущих выделений или кровотечения у женщин показано обследование на рак эндометрия. Тем не менее, повышение выживаемости у женщин с раком молочной железы значительно перевешивает риск смерти из-за рака эндометрия. Также повышается риск развития тромбоэмболии.

Ингибиторы ароматазы (анастрозол, эксеместан, летрозол) блокируют периферическую продукцию эстрогенов у женщин в постменопаузе. Т. к. они более эффективны, чем тамоксифен, их назначение становится предпочтительным при ранних стадиях рецептор-позитивного рака молочной железы у женщин в периоде постменопаузы. Летрозол может использоваться для женщин в постменопаузе, которые завершили терапию тамоксифеном. Оптимальная длительность терапии ингибиторами ароматазы не установлена. Недавнее исследование показало, что продление периода лечения до 10 лет привело к снижению частоты рецидивов рака молочной железы и увеличению частоты безрецидивной выживаемости. Не наблюдалось изменений уровня общей выживаемости и более высокого процента переломов и остеопороза у пациентов, получавших лечение в течение длительного времени.

Пациенткам с протоковым раком in situ часто назначают ежедневный прием тамоксифена перорально.

Предпочтительной терапией для женщин в пременопаузе с эстроген-рецептор-положительным (ЭР+) раком молочной железы обычно является тамоксифен или подавление функции яичников (обычно лейпролидом, агонистом ГнВГ) в сочетании с ингибитором ароматазы. Для женщин в период постменопаузы предпочтительнее назначать ингибитор ароматазы. Ингибиторы CDK 4/6, такие как палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб, также используются для пациентов с гормон-рецептор-положительным, HER2-отрицательным раком. Олапариб применяется у пациентов с мутациями зародышевой линии BRCA1 и 2 при HER2-негативном раке молочной железы.

Стандартные показания к химиотерапии включают наличие как минимум одной из следующих характеристик опухоли:

• Негативная на рецепторы к эстрогену (ER) и рецепторы к прогестерону (PR)

• Положительная на онкоген человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) (проводится химиотерапия и HER2-таргетная терапия)

• ER/PR + и положительные лимфатические узлы у пациенток в пременопаузе

• ER/PR + и HER2- с высоким риском рецидива по результатам теста Onkotype Dx

В то же время исследования показали, что химиотерапия не является необходимой при многих небольших (< 0,5–1 см) опухолях без вовлечения лимфатических узлов (особенно у пациенток в постменопаузе), потому что прогноз в этом случае и так достаточно благоприятный (10).

Пациентки в постменопаузе с ER−опухолями наиболее чувствительны к вспомогательной химиотерапии (см. таблицу Предпочтительная вспомогательная системная терапия при раке молочной железы).

Применение схем комбинированной химиотерапии более эффективно, чем монотерапия. Предпочтительно применение уплотненной терапии продолжительностью от 4 до 6 месяцев; при уплотненной терапии интервал между дозами короче, чем при стандартной схеме лечения. Существует много схем лечения: широко используемой является ACT (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим введением паклитаксела). Острые побочные эффекты зависят от схемы лечения, но, как правило, включают тошноту, рвоту, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, облысение, миелосупрессию, кардиотоксичность и тромбоцитопению. Стимуляторы роста костного мозга (например, филграстим, пэгфилграстим) часто используются для снижения риска лихорадки и инфекции, связанных с химиотерапией. Отдаленные неблагоприятные последствия при использовании большинства схем лечения отмечаются редко; также редко отмечается смерть из-за инфекции или кровотечения (< 0,2%).

Если опухоль сверхэкспрессирует HER2 (HER2+), могут быть использованы анти-HER2 моноклональные антитела (трастузумаб, пертузумаб). Добавление гуманизированного моноклонального антитела, трастузумаба к химиотерапии имеет значительные преимущества. Прием трастузумаба обычно продолжается в течение года, хотя оптимальная длительность лечения не определена. Если поражены лимфатические узлы, добавление пертузумаба к трастузумабу улучшает безрецидивную выживаемость. Серьезным потенциальным побочным эффектом обоих анти-HER2 препаратов является снижение фракции выброса.

При любом подозрении на наличие метастазов необходимо немедленно провести обследование. Лечение метастазов увеличивает среднюю выживаемость на 6 месяцев и более. Хотя лечение производится достаточно токсичными препаратами (например, химиотерапия), оно может смягчить симптомы и улучшить качество жизни пациентки. Поэтому, решение о применении данной терапии является сугубо индивидуальным.

Выбор терапии зависит от:

• Гормонально-рецепторного статуса опухоли

• Продолжительности периода без проявления заболевания (от ремиссии до появления метастазов)

• Количества органов и участков, пораженных метастазами

• Менопаузального статуса пациентки

Как правило, пациенткам с клинически выраженной метастатической болезнью проводится системная эндокринная терапия или химиотерапия. Первоначально пациенты с множественными метастазами за пределами центральной нервной системы (ЦНС) должны пройти курс системной терапии. Доказательства заметного повышения выживаемости в связи с данным лечением при бессимптомных метастазах отсутствуют, также оно может снижать качество жизни.

Эндокринная терапия предпочтительнее химиотерапии при наличии у пациентов любого из следующих проявлений:

• Опухоли ER +

• Безрецидивный период > 2 лет

• Болезнь, не представляющая непосредственной угрозы для жизни

Часто при лечении пациенток в периоде пременопаузы сначала используется тамоксифен. Приемлемые альтернативы включают хирургическую аблацию яичников, лучевую терапию и использование агониста рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (бусерелин, гозерелин, лейпрорелин). Некоторые эксперты комбинируют удаление яичников с назначением тамоксифена и ингибитора ароматазы. Ингибиторы ароматазы все чаще используются в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в периоде постменопаузы. Если первоначально использование эндокринной терапии для лечения раковой опухоли было эффективным, но через несколько месяцев или лет болезнь снова начинает прогрессировать, можно последовательно назначать дополнительные формы эндокринной терапии (например, прогестинов, антиэстрогена фулвестранта) до тех пор, пока терапия эффективна.

Наиболее эффективными химиотерапевтическими агентами являются капецитабин, доксорубицин (включая липосомальную форму), гемцитабин, таксаны паклитаксел и доцетаксел и винорелбин. Эффективность комбинации препаратов выше, чем одиночного препарата, однако уровень выживаемости не увеличивается, а токсичность возрастает. В связи с этим некоторые онкологи используют по одному препарату последовательно.

Анти-HER2 моноклональные антитела (например, трастузумаб, пертузумаб) используются для лечения опухолей, которые сверхэкспрессируют HER2. Эти препараты эффективны для лечения и сдерживания висцеральных метастазов опухолей. Трастузумаб применяется как в качестве монотерапии, так и совместно с эндокринной терапией, химиотерапией или пертузумабом. Трастузумаб плюс химиотерапия плюс пертузумаб замедляют рост HER2+ метастатического рака молочной железы и увеличивают выживаемость больше, чем трастузумаб плюс химиотерапия (11).

Ингибиторы тирозинкиназы (например, лапатиниб, нератиниб) все чаще используются у женщин с HER2-позитивными опухолями.

Лучевая терапия может использоваться как монотерапия для лечения изолированных симптомных костных опухолей или местных рецидивов на коже, не подлежащих хирургическому лечению. Лучевая терапия является наиболее эффективным средством лечения метастазов в головном мозге, в некоторых случаях обеспечивая долговременный контроль.

Паллиативная мастэктомия иногда является одним из вариантов лечения для пациентов со стабильным метастатическим раком молочной железы.

IV бисфосфонаты (памидронат, золедронат) уменьшают боль в костях и потерю костной массы и предотвращают или приостанавливают развитие костных осложнений в связи с развитием костных метастазов. Приблизительно у 10% пациенток с наличием костных метастазов в конечном итоге развивается гиперкальциемия, при которой также можно назначить внутривенное применение IV бисфосфонатов.

1. 1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347(16):1233-1241, 2002. doi:10.1056/NEJMoa022152

2. 2. Jammallo LS, Miller CL, Singer M, et al: Impact of body mass index and weight fluctuation on lymphedema risk in patients treated for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 142 (1):59–67, 2013. doi: 10.1007/s10549-013-2715-7

3. 3. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: A randomized clinical trial. JAMA 305 (6):569-575, 2011. doi: 10.1001/jama.2011.90

4. 4. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11(10):927-933, 2010. doi:10.1016/S1470-2045(10)70207-2

5. 5. National Lymphedema Network Medical Advisory Committee: Position Statement Paper: Lymphedema Risk Reduction Practices. May 2010. По состоянию на 8 мая 2023 г.

6. 6. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al: Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 351 (10):971-977, 2004. doi:10.1056/NEJMoa040587

7. 7. Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, et al: Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 19(4):931-942, 2001. doi:10.1200/JCO.2001.19.4.931

8. 8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365(9472):1687-1717, 2005. doi:10.1016/S0140-6736(05)66544-0

9. 9. Davies C, Pan H, Godwin J, et al: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial [published correction appears in Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):804] [published correction appears in Lancet. 2017 May 13;389(10082):1884]. Lancet 381(9869):805-816, 2013. doi:10.1016/S0140-6736(12)61963-1

10. 10. Rosen PP, Saigo PE, Braun DW Jr, et al: Predictors of recurrence in stage I (T1N0M0) breast carcinoma. Ann Surg 193(1):15-25, 1981. doi:10.1097/00000658-198101000-00003

11. 11. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 (8):724-734, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413513

Возможно ухудшение качества жизни у пациентов с метастатическим раком молочной железы и шансы на продление жизни с помощью дальнейшего лечения могут быть небольшими. Временное облегчение симптомов может в конечном итоге стать более важной целью, чем продление жизни.

Боль при раке можно адекватно контролировать с помощью соответствующих препаратов, включая опиоидные анальгетики. Также следует осуществлять лечение других симптомов (например, запор, затруднение дыхания, тошнота).

Необходимо предложить психологическое консультирование или консультирование у духовного наставника.

Пациентам с метастатическим раком молочной железы следует рекомендовать подготовить заблаговременное распоряжение, обозначив желаемый тип ухода на случай, когда они уже будут не в состоянии принимать такие решения.

1. 1. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures or African American/Black People 2022-2024. По состоянию на 4 мая 2023 г.

2. 2. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer. По состоянию на 4 мая 2023 г.