Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Эссенциальный Тромбоцитоз

(эссенциальный тромбоцитоз; первичная тромбоцитемия)

Авторы:

Jane Liesveld

, MD, James P. Wilmot Cancer Institute, University of Rochester Medical Center

Проверено/пересмотрено июл 2022
Вид

Эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ) – это миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется повышением уровня тромбоцитов, гиперплазией мегакариоцитов и склонностью к кровотечениям или вазомпазму мелких сосудов. Симптомы и признаки могут включать головную боль (глазная мигрень), парестезии, кровотечение, эритромелалгию или ишемию пальцев. Диагноз основывается на количестве изолированных тромбоцитов > 450 000/мкл (> 450 × 109/л), нормальной эритроцитарной массе или нормальном значении гематокрита при наличии адекватных запасов железа, а также при отсутствии признаков миелофиброза, филадельфийской хромосомы (или перестройки гена BCR-ABL) или реактивных расстройств, которые могли бы вызвать тромбоцитоз. Большинству пациентов без симптомов лечение не требуется. Наличие экстремального тромбоцитоз (количество тромбоцитов > 1 500 000 мкл [> 1 500 000 × 109/л]) может увеличить риск кровотечения. Не существует корреляции между количеством тромбоцитов и риском развития макрососудистых тромбозов.

Этиология эссенциальной тромбоцитемии

Эссенциальная тромбоцитемия является патологией клональных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к повышенному образованию тромбоцитов. Увеличение частоты возникновения эссенциальной тромбоцитемии обычно наблюдается после 50 лет.

Мутация фермента янус-киназы 2 (JAK2) JAK2V617F присутствует примерно у 50% пациентов; JAK2 относится к группе ферментов тирозинкиназ и участвует в передаче сигнала для эритропоэтина, тромбопоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Другие пациенты имеют мутации экзона 9 в гене калретикулина (CALR), и некоторые из них имеют приобретенные соматические мутации гена рецептора тромбопоэтина (MPL).

Патофизиология эссенциального тромбоцитоза

Тромбоцитемия может привести к:

  • Микрососудистые окклюзии

  • Тромбозу крупных сосудов

  • Кровотечение

Микрососудистые окклюзии часто поражают маленькие сосуды в дистальных областях конечностей (вызывая эритромиалгию Эритромелалгия Эритромелалгия представляет собой беспокоящее больного пароксизмальное расширение сосудов (мелких артерий) верхних и нижних конечностей, реже – лица, ушей или коленей; оно вызывает острую боль... Прочитайте дополнительные сведения ), глаза (вызывая глазную мигрень), или центральную нервную систему (вызывая переходящие ишемические атаки Транзиторная ишемическая атака (ТИА) Транзиторная ишемическая атака (ТИА) является очаговой ишемией головного мозга, которая вызывает внезапные, проходящие неврологическиесимптомы и не сопровождается постоянным инфарктом мозга... Прочитайте дополнительные сведения ). Не у всех пациентов наблюдаются микрососудистые симптомы даже при высоком количестве тромбоцитов.

Остается неясным, повышен ли риск тромбоза крупных сосудов, вызывающего тромбоз глубоких вен или легочную эмболию у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, частично из-за того, что тромбоциты в первую очередь участвуют в артериальном тромбозе, и нет корреляции между количеством тромбоцитов и тромбозом крупных сосудов. Тромбоз крупных сосудов более вероятен у пациентов со скрытой полицитемией Истинная полицитемия Истинная полицитемия – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется увеличением морфологически нормальных красных клеток крови (характерный признак), а также... Прочитайте дополнительные сведения .

Кровотечение более вероятно при чрезмерном тромбоцитозе (т.е. > 1,5 млн тромбоцитов/мкл [1500 × 109/л]); это связано с приобретенным дефицитом фактора фон Виллебранда, вызванным тем, что тромбоциты адсорбируют и протеолизируют высокомолекулярные мультимеры фон Виллебранда, вызывая приобретенный синдром фон Виллебранда Болезнь Виллебранда Болезнь фон Виллебранда (БфВ) - наследственный количественный дефицит или функциональная аномалия фактора фон Виллебранда (ФВ), вызывающая дисфункцию тромбоцитов. Обычно сопровождается умеренными... Прочитайте дополнительные сведения .

Симптомы и признаки эссенциальной тромбоцитемии

К частым симптомам относятся:

  • Кровоподтеки и кровоизлияния

  • Глазная мигрень

  • Парестезии кистей и стоп (эритромелалгия)

  • Неврологические нарушения

Кровотечения, как правило, небольшие, редко спонтанные и проявляются эпистаксисом, желудочно-кишечными кровотечениями или склонностью к образованию гематом. Однако в небольшом проценте случаев тяжелого тромбоцитоза может возникнуть тяжелое кровотечение.

Может появиться эритромелалгия (жгучие боли в руках и ногах, сопровождающиеся приливом жара, эритемой и, иногда, дигитальной ишемией).

Транзиторные ишемические атаки вызывают неврологический дефицит в зависимости от того, какая часть мозга поражена.

Селезенку можно пропальпировать, но значительная спленомегалия не характерна для данной патологии и может предполагать наличие другого миелопролиферативного новообразования.

Диагностика эссенциального тромбоцитоза

  • Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови

  • Исключение причин вторичного тромбоцитоза и других миелопролиферативных новообразований

  • Цитогенетические исследования

  • JAK2 мутация и, если она отрицательная, анализ мутаций CALR или MPL

  • Редко аспирация костного мозга и биопсия

Количество тромбоцитов > 450 000/мкл (> 450 × 109/л), но может составлять > 1 000 000/мкл (> 1000 × 109/л). Уровень тромбоцитов может снижаться во время беременности. В мазке периферической крови могут обнаруживаться гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов.

Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения и ее следует предполагать у пациентов, у которых исключены распространенные реактивные причины тромбоцитемии Реактивный тромбоцитоз (вторичная тромбоцитемия) Реактивным тромбоцитозом называется повышенное количество тромбоцитов (> 450 000/мкл [> 450 × 109/л]), который развивается вторично по отношению к другим расстройствам. (См... Прочитайте дополнительные сведения и другие миелопрофилеративные патологии.

Некоторые миелодиспластические синдромы Миелодиспластический синдром (МДС) Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой группу клональных заболеваний гемопоэтических стволовых клеток, для которых характерны периферическая цитопения, диспластические гемопоэтические... Прочитайте дополнительные сведения (например, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами и тромбоцитозом [РАКС-T] и 5q-синдром) могут сопровождаться повышением количества тромбоцитов. При определении цитопении, следует выяснить, нет ли миелодиспластического синдрома Миелодиспластический синдром (МДС) Миелодиспластический синдром (МДС) представляет собой группу клональных заболеваний гемопоэтических стволовых клеток, для которых характерны периферическая цитопения, диспластические гемопоэтические... Прочитайте дополнительные сведения .

При подозрении на эссенциальную тромбоцитемию необходимо провести общий анализ крови (ОАК), мазок периферической крови и измерять уровень железа.

Также необходимо провести генетические исследования, включая количественный анализ JAK2 V617F (путем секвенирования нового поколения [NGS] или количественной полимеразной цепной реакции), а также анализ на BCR-ABL для исключения хронического миелоидного лейкоза Хронический миелолейкоз (ХМЛ) Хронический миелолейкоз (ХМЛ) развивается в результате злокачественной трансформации и клональной пролиферации плюрипотентных стволовых клеток, приводящей к гиперпродукции зрелых и незрелых... Прочитайте дополнительные сведения (ХМЛ, который может проявляться только тромбоцитозом). Если анализы на JAK2 и BCR-ABL отрицательные, должны быть проведены анализы на мутации CALR и MPL. У некоторых пациентов результаты тестирования на все три мутации негативные; у многих из них встречаются редкие варианты мутаций, вызывающих миелопролиферативные новообразования, а у других - зародышевые мутации.

Диагноз эссенциальной тромбоцитемии предполагают на основании нормального гематокрита, количества лейкоцитов, среднего объема эритроцитов (MCV) и исследования уровня железа, а также отсутствия транслокации BCR-ABL

Анализ мутаций всегда должен быть количественным, потому что аллельная нагрузка драйверного гена при JAK2 V617F-положительной эссенциальной тромбоцитемии не превышает 50%. Количественная аллельная нагрузка мутаций > 50% указывает на истинную полицитемию Истинная полицитемия Истинная полицитемия – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется увеличением морфологически нормальных красных клеток крови (характерный признак), а также... Прочитайте дополнительные сведения или первичный миелофиброз Первичный Миелофиброз Первичный миелофиброз (ПМФ) – это хроническое миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется фиброзом костного мозга, спленомегалией и анемией с наличием ядросодержащих и каплевидных... Прочитайте дополнительные сведения . Тем не менее уровень < 50% при количественном определении аллельной нагрузки не исключает истинную полицитемию или первичный миелофиброз, потому что эти два расстройства могут проявляться только тромбоцитозом, и при истинной полицитемии увеличение объема плазмы может маскировать увеличение объема эритроцитарной массы. Кроме того, примерно у 25% пациентов (преимущественно женщин) с эссенциальной тромбоцитемией со временем происходит трансформация в истинную полицитемию, что приводит к увеличению гематокрита и увеличению аллельной нагрузки JAK2V617F.

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, для диагностики эссенциальной тромбоцитемии необходимо, чтобы биопсия костного мозга показывала повышенное количество увеличенных, зрелых мегакариоцитов, но этот критерий никогда не подлежал перспективной валидации, и исследование костного мозга не может дифференцировать эссенциальную тромбоцитопению от истинной полицитемии. Количество аллелей обычно составляет > 50% при истинной полицитемии и первичном миелофиброзе.

Прогноз при эссенциальном тромбоцитозе

Продолжительность жизни нормальная. Хотя заболевание часто сопровождается симптомами, его течение обычно доброкачественное. Серьезные осложнения, обусловленные тромбозом артерий, встречаются редко, но могут представлять угрозу для жизни. Трансформация в лейкоз отмечается у < 2% пациентов, но её вероятность может возрастать после применения цитотоксических препаратов, в том числе гидроксимочевины. У некоторых пациентов развивается вторичный миелофиброз, который чаще наблюдается у мужчин с мутацией JAK2V617F или CALR 1 типа.

Лечение эссенциального тромбоцитоза

  • Иногда аспирин

  • Препараты, снижающие уровень тромбоцитов (например, гидроксимочевина, интерферон, анагрелид)

  • Иногда – тромбоцитоферез

  • В редких случаях, цитотоксическое средство

  • Редко, пересадка гемопоэтических стволовых клеток

При легких вазомоторных симптомах (например, головной боли, легкой ишемии пальцев, эритромелалгии) у пациентов низкого риска в возрасте > 60 лет и без мутации Jak2 обычно достаточно аспирина в дозе 81 мг перорально один раз в день, но более высокая доза может использоваться в случае необходимости. Для контроля тяжелой мигрени может потребоваться снижение количества тромбоцитов. Польза аспирина в период беременности не доказана, его прием может спровоцировать кровотечение у пациенток с эссенциальной тромбоцитемией и мутацией CALR. Считается, что у женщины с эссенциальной тромбоцитемией, чаще регистрируется потеря плода в первом триместре беременности.

Бессимптомные пациенты, которые злоупотребляют табаком или имеют сердечно-сосудистые заболевания или сердечно-сосудистые факторы риска, также лечатся аспирином. Использование аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний или факторов риска у пациентов старше 65 лет связано с неприемлемой частотой побочных эффектов. Вопреки некоторым опубликованным данным, нет доказательств того, что бессимптомные пациенты > 65 лет с тромбоцитозом получают пользу от терапии аспирином.

Использование аминокапроновой или транексамовой кислот является эффективным в борьбе с кровотечением, вызванным приобретенным синдромом Виллебранда во время проведения незначительных вмешательств, таких как стоматологические процедуры. Проведение более серьезных процедур требует оптимизации количества тромбоцитов.

Ингибиторы JAK-2, такие как руксолитиниб, могут быть эффективны для лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Снижение количества тромбоцитов

Поскольку прогноз обычно благоприятен и нет корреляции между степенью тромбоцитоза и тромбозом, потенциально токсичных препаратов, снижающих уровень тромбоцитов, следует избегать, чтобы нормализовать количество тромбоцитов у пациентов с отсутствием клинических симптомов. К общепризнанным показаниям для снижения уровня тромбоцитов относятся:

  • Факторы сердечно-сосудистого риска

  • Транзиторными ишемическими атаками

  • Курение табака

  • Значительное кровотечение

  • Необходимость хирургического вмешательства у пациентов с тяжелым тромбоцитозом и низкой активностью кофактора ристоцетина

  • Иногда тяжелая мигрень

Тем не менее нет никаких данных, которые подтверждают, что использование цитотоксической терапии для уменьшения количества тромбоцитов снижает риск образования тромбов или улучшает выживаемость.

К препаратам, которые снижают уровень тромбоцитов, относятся анагрелид, интерферон альфа-2b и гидроксимочевина. Гидроксимочевина, как правило, считается препаратом выбора для краткосрочного применения, но не имеет преимуществ и миелотоксична при длительном применении. Поскольку гидроксимочевина (в РФ не зарегистрирована) и анагрелид проходят через гематоплацентарный барьер, они не используются во время беременности. При необходимости беременным может назначаться интерферон альфа-2a. При условии неэффективности средств для мигрени, самой безопасной терапевтической стратегией для лечения мигрени является применение интерферона. Анагрелид необходимо с осторожностью использовать у пожилых пациентов из-за его влияния на сердечно-сосудистую систему (например, сердцебиение, аритмии) и почки (например, задержка жидкости, почечная недостаточность).

Гидроксимочевину следует назначать только тем специалистам, которые знакомы с особенностями ее использования и мониторинга. Его назначают в начальной дозе от 500 до 1000 мг перорально 1 раз/день. Пациентам еженедельно выполняют общий анализ крови. Если количество лейкоцитов снижается < 4000/мкл (< 4 × 109/л), прием гидроксимочевины останавливают и повторно вводят в половинной дозе до нормализации количества лейкоцитов. При достижении стабильного состояния, интервал между проведением ОАК удлиняется до 2 недель, а затем до 4 недель. Целью проводимого лечения является облегчение симптомов, а не нормализация количества тромбоцитов. Слишком резкая отмена приема гидроксимочевины может привести к быстрому скачку количества тромбоцитов.

Некоторые исследования показали, что руксолитиниб, препарат, который используется при истинной полицитемии и первичном миелофиброзе, может быть полезен у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, резистентных к другим видам лечения.

Удаление тромбоцитов (тромбоцитоферез) применяли в редких случаях у больных с серьезными внутренними кровоизлияниями, при рецидивирующих тромбозах или перед неотложной хирургической операцией, для того чтобы быстро уменьшить количество тромбоцитов. Однако тромбоцитоферез редко необходим. Эти эффекты транзиторные с быстрым восстановлением количества тромбоцитов. Гидроксимочевина или анагрелид не дают немедленный эффект, но начать использовать их необходимо одновременно с тромбоцитоферезом.

Основные положения

  • Эссенциальная тромбоцитемия представляет собой клональную аномалию мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к увеличению количества тромбоцитов.

  • Пациенты подвержены риску микрососудистого тромбоза и кровоизлияния.

  • Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения, в частности, должны быть исключены другие миелопролиферативные неоплазии и реактивный (вторичный) тромбоцитоз.

  • Для пациентов с асимптоматическим течением болезни терапия не требуется. Аспирин, как правило, эффективен при микрососудистых нарушениях (глазной мигрени, эритромегалии и транзиторных ишемических атаках).

  • Чтобы контролировать количество тромбоцитов для некоторых пациентов с тяжелым тромбоцитозом может потребоваться более агрессивное лечение; такие меры включают использование гидроксимочевины, анагрелида и тромбоцитофереза.

Вид
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Просмотреть пользовательскую версию
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
НАВЕРХ