Клинические проявления SARS-CoV-2

 Автор Мэттью Е. Левисон, врач, адъюнкт-профессор медицины медицинского факультета Дрексельского университета

14/02/2021

Заболеваниесистемы органов

 

Основной мишенью вируса SARS-CoV-2 являются легкие. Однако вирус SARS-CoV-2 также поражает многие другие системы органов, таких как сердце, почки и печень. Понимание того, что инфекция COVID-19 является полиорганным системным заболеванием, имеет решающее значение для лечения.

 

Спектр клинических проявлений COVID-19 широк: от отсутствия симптомов или их минимального проявления до тяжелой вирусной пневмонии с дыхательной недостаточностью, полиорганной дисфункцией разных систем, сепсисом и смертью. До 40–45 % инфицированных пациентов при анализе на вирус не имеют симптомов, многие из них остаются бессимптомными, но тем не менее у них из верхних дыхательных путей выделяется вирус, и они способны заражать других людей (1). У других пациентов наблюдается симптоматика со средним периодом инкубации приблизительно 5 дней, с диапазоном от 2 до 14 дней после контакта с вирусом (2).

 

К счастью, приблизительно у 80 % инфицированных пациентов заболевание протекает в легкой форме, которую можно лечить в амбулаторных условиях; у 15 % пациентов заболевание протекает более тяжело (одышка, гипоксия или > 50 % поражения легких при визуализации), требуя госпитализации, а еще 5 % пациентов с критически тяжелым протеканием заболевания (дыхательная недостаточность, шок или полиорганная недостаточность) требуется госпитализация в ОИТ (3). Уровень смертности во всем мире составляет около 4 %, но варьируется в зависимости от демографических характеристик в местной популяции. Инфекции подвержены все возрастные группы, однако тяжесть и риск смерти возрастают у пожилых людей, у малоимущих лиц, у лиц негроидной и латиноамериканской расовой принадлежности, а также у людей с определенными сопутствующими заболеваниями, такими как ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, а также заболевания легких и сердечно-сосудистой системы.

 

У некоторых инфицированных людей, у которых симптомы полностью отсутствуют, может наблюдаться низкий уровень насыщения крови кислородом, так называемая «тихая гипоксия», и могут наблюдаться признаки поражения легких при визуализационных исследованиях органов грудной клетки, когда эти исследования проводятся, например, при обращении пациента в отделение неотложной помощи в связи с проблемой, не связанной с инфекцией, такой как травма (4). У таких пациентов редко встречается гиперкапния (повышенный уровень CO2 в крови), что может объяснить, почему пациенты с COVID-19 могут не жаловаться на одышку до тех пор, пока заболевание легких не зайдет далеко и гипоксия не станет тяжелой.

 

Частыми симптомами являются жар, озноб, утомляемость, сухой кашель, анорексия, миалгия, диарея и образование мокроты. Также часто регистрируются потеря обоняния (аносмия) и потеря вкусовых ощущений (дисгевзия). Боль в горле, заложенность носа и ринорея встречаются реже. У некоторых людей температура тела не повышается вообще. У других симптомы остаются слабыми в течение 8-9 дней, после чего внезапно возникает или ухудшается одышка (диспноэ), которая и является основанием для визита в отделение неотложной помощи. Вскоре после начала одышки (медиана 2,5 дня) может потребоваться ИВЛ.

 

Симптомами поражения сердца являются повышенный уровень тропонина и отклонения от нормы на электрокардиограммах и при ультразвуковом исследовании сердца (5). Инфекция SARS-CoV-2 может дестабилизировать ранее бессимптомные коронарные атеросклеротические бляшки или приводить к образованию сгустков крови в коронарных сосудах, приводя к нарушению кровотока в коронарных артериях. Был зарегистрирован случай подозрения на миокардит, вызванного SARS-CoV-2, однако он не был подтвержден биопсией. До настоящего времени не описан. Несмотря на то, что в ранних отчетах делались предположения о том, что у пациентов с COVID-19 наблюдается высокая частота остановки сердца и аритмии, исследование 700 последовательных пациентов, поступивших в больницу университета Пенсильвании в течение 9 недель, показало, что сердечные аритмии, вероятно, были вызваны системным заболеванием, а не только прямыми последствиями COVID-19 (6).

 

У некоторых пациентов развивается протеинурия и острая почечная недостаточность. Примерно 15–30 % пациентов с COVID-19, госпитализируемых в ОИТ, нуждаются в заместительной почечной терапии. По результатам гистологического исследования почек при вскрытии наблюдалось острое поражение проксимальных почечных канальцев с частицами, похожими на коронавирус, в цитоплазме эпителия проксимальных канальцев и подоцитов, в которых, как известно, происходит экспрессия АПФ2 (7). Поражение печени проявляется повышенным уровнем аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови.

COVID-19 часто осложняется коагулопатией с повышенным уровнем D-димера, но в отличие от диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), связанного с сепсисом, значительное кровотечение является необычным, протромбиновое время и частичное тромбопластиновое время в норме или незначительно удлинены, уровень фибриногена часто повышается, а количество тромбоцитов в норме или незначительно снижено (8, 9, 10). В отчетах описывается высокая частота венозной тромбоэмболии и патологии легких, которая указывает на выраженный микрососудистый тромбоз, связанный с обширным альвеолярным и интерстициальным воспалением, что позволяет предположить, что свертывание крови способствует возникновению дыхательной недостаточности у этих пациентов.

При COVID-19 часто наблюдаются неврологические нарушения. В общенациональном исследовании в Великобритании было выявлено, что у пациентов с COVID-19 диагностировали измененный психический статус, впервые выявленный психоз, нейрокогнитивное нарушение (напоминающее деменцию) и аффективное расстройство (11). Также сообщалось о пациентах с энцефалитом и положительным результатом ПЦР-теста спинномозговой жидкости на вирус SARS-CoV-2 (12) и острой некротизирующей энцефалопатией (13). COVID-19 может вызвать ишемический инсульт; у таких пациентов было обнаружено, что они моложе, имели более тяжелые симптомы и умирали в семь раз чаще, чем люди, перенесшие инсульт, не связанный с COVID-19 (14). Пациенты, которым требуется длительная искусственная вентиляция легких и/или госпитализация в ОИТ, могут испытывать такие симптомы, как хроническая усталость, изменение когнитивных способностей, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и аффективные расстройства.

 

Наиболее распространенным отклонением от нормы в лабораторных показателях у госпитализированных пациентов с COVID-19 является лимфопения, которая связана с тяжелым течением заболевания. Выраженное повышение уровня ферритина в сыворотке крови наблюдается у пациентов с тяжелой формой COVID-19, осложненной «цитокиновым штормом», который определяется по чрезмерному и неконтролируемому высвобождению провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-6, IL-10 и ФНО-α), а также маркерам воспаления, таким как С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов. «Цитокиновый шторм» при COVID-19 появляется позже в ходе лечения в больнице после первоначального клинического улучшения и связан с усугублением поражения легких, полиорганной недостаточностью и неблагоприятным прогнозом.

 

 

Симптомы COVID-19 у детей

 

У большинства детей при заражении COVID-19 симптомы отсутствуют или проявляются в слабой форме, однако в конце апреля 2020 г. у некоторых детей впервые отмечался так называемый мультисистемный воспалительный синдром (MIS-C) - новое проявление COVID-19, которое имеет некоторые признаки, аналогичные болезни Кавасаки (но, в отличие от болезни Кавасаки, встречается в более старшей возрастной группе), а также стафилококковый и стрептококковый токсический шок, бактериальный сепсис и синдромы активации макрофагов (15).

 

У заболевших детей (в возрасте от 2 до 16 лет) отмечаются продолжительная лихорадка, утомляемость, боль в горле, головная боль, боль в животе и рвота с вовлечением нескольких систем органов (например, сердечной, желудочно-кишечной, почечной, гематологической, дерматологической или неврологической) и быстрым ухудшением состояния до шока и дисфункции органа. В исследование, проведенное в Англии, было включено 58 пациентов с MIS-C, и было установлено, что у всех детей наблюдалась лихорадка и неспецифические симптомы, которые включали боль в животе, диарею, рвоту, сыпь и конъюнктивальную инъекцию; каждый из перечисленный признаков возник приблизительно у 50 % пациентов (16). В отличие от взрослых с COVID-19, только у трети пациентов наблюдаются респираторные симптомы. У большинства наблюдается систолическая дисфункция левого желудочка, а у некоторых — расширение коронарной артерии или аневризмы. Результаты лабораторных анализов показывают повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), повышенный уровень ферритина, лимфопению и повышенный уровень D-димера, а у некоторых повышенный уровень тропонина и мозгового натрийуретического пептида (МНП), что указывает на поражение сердца. У некоторых наблюдается повышенный уровень креатинина в сыворотке крови. Некоторым требуется поддержка кровообращения или дыхания или, в редких случаях, экстракорпоральная мембранная оксигенация.

 

По состоянию на 8 января 2021 г. в США было зарегистрировано 1659 случаев, соответствующих определению MIS-C, с 26 летальными исходами; в 99 % случаев был положительный результат анализа на вирус SARS CoV-2, оставшийся 1 % контактировал с заболевшими COVID-19. У большинства детей MIS-C развился через 2–4 недели после инфицирования SARS-CoV-2, и более 70 % случаев возникли у детей латиноамериканского происхождения или негроидного, нелатиноамериканского происхождения (17).

 

Большинство пациентов получали внутривенную терапию иммуноглобулином, а некоторые получали внутривенные стероиды и гепарин. Серологическое исследование должно проводиться до внутривенного введения иммуноглобулина или любых других экзогенных антител.

 

О пациентах младше 21 года, соответствующих критериям MIS-C CDC (18), следует сообщать в местный, региональный или территориальный отдел здравоохранения. Критерии MIS-C CDC:

• повышение температуры тела (> 38,0 °C в течение ≥ 24 часов или сообщение о субъективном ощущении лихорадки продолжительностью ≥ 24 часов), лабораторные признаки воспаления (повышенный уровень СРБ, скорости оседания эритроцитов, фибриногена, D-димера, ферритина, лактатдегидрогеназы, IL-6 или соотношения нейтрофилов/лимфоцитов; низкий уровень альбумина) и признаки клинически тяжелого заболевания, требующего госпитализации, с вовлечением нескольких систем органов (> 2) (сердечной, почечной, дыхательной, гематологической, желудочно-кишечной, дерматологической или неврологической); И
• отсутствие альтернативных вероятных диагнозов; И
• положительный результат в настоящее время или в недавнем прошлом на вирус SARS-CoV-2, полученный с помощью ОТ-ПЦР теста, серологического анализа или анализа на антиген; или контакт с подозреваемым или подтвержденным случаем COVID-19 в течение 4 недель до появления симптомов

 

 

Долгосрочные последствия COVID-19

 

Как правило COVID-19 является кратковременным заболеванием. Симптомы легкой степени обычно исчезают примерно через 2 недели, а пациенты с симптомами тяжелой или критической степени тяжести выздоравливают через 3–6 недель. Однако у некоторых пациентов изнуряющие симптомы сохраняются в течение нескольких недель или даже месяцев. У некоторых из этих пациентов симптомы так и не прошли.

Во многих исследованиях у пациентов, инфицированных вирусом SARS-CoV-2, было задокументировано затяжное поражение многих органов или систем, включая легкие, сердце, головной мозг, почки и сосудистую систему. По-видимому, поражение вызвано тяжелыми воспалительными реакциями, тромботической микроангиопатией, венозной тромбоэмболией и кислородной депривацией. Было задокументировано персистирующее поражение легких, сердца, головного мозга и почек даже у некоторых людей, у которых изначально наблюдались лишь слабые симптомы. Медленный темп выздоровления легко объясняет продолжительность того, что было названо «постковидным синдромом». Некоторые люди также могут страдать от синдрома последствий интенсивной терапии - группы симптомов, которые иногда возникают у пациентов отделений интенсивной терапии и включают мышечную слабость, проблемы с равновесием, снижение когнитивных способностей и нарушения психического здоровья, наблюдаемые после выписки из отделения интенсивной терапии, которая обычно включала длительную искусственную вентиляцию легких (19).

Стойкость симптомов также наблюдалась после инфицирования другим коронавирусом, SARS-CoV-1 - вируса, который вызвал эпидемию тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) в 2002–2003 гг. Стойкие симптомы напоминают синдром хронической усталости/миалгический энцефаломиелит (СХУ/МО). Пациенты с ТОРС из Торонто, большинство из которых были медицинскими работниками, не выходили на работу ввиду стойкой утомляемости, мышечной боли, депрессии и нарушения сна в течение периода до 20 месяцев после инфицирования (20). Сообщалось, что у 40 % из 233 выживших после заболевания ТОРС в Гонконге наблюдалась хроническая утомляемость в течение 3–4 лет, и 27 % соответствовали критериям, установленным Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для СХУ/МО (21). Многие из них остались безработными и испытали социальную стигматизацию (22).

СХУ/МО-подобное заболевание, при котором у некоторых людей состояние улучшается быстро, а у других заболевание сохраняется в течение длительного времени, сопровождает многие другие инфекционные заболевания. Примерами могут служить грипп, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барра (инфекционный мононуклеоз — 23), бруцеллез, лихорадка Q (инфекция, вызванная вирусом Coxiella burnetii — 24), инфекция, вызванная вирусом Эбола (25), и инфекция, вызванная вирусом Росс-Ривер (26).

 

Известно, что стойкое болезненное состояние после COVID-19 также напоминает СХУ/МО (27), и люди с постковидным синдромом назвали себя «дальнобойщиками». Тем не менее, четкой картины того, что представляет собой постковидный синдром, не существует. Без официально принятого определения постковидного синдрома трудно оценить, насколько распространенным он является, как долго он длится, кто подвергается риску, что его вызывает, какова его патофизиология, и как его лечить и предотвращать. Однако в настоящее время в нескольких исследованиях начинается определение этой группы пациентов.

CDC провели в апреле и июне 2020 г. телефонный опрос негоспитализированных взрослых пациентов с положительным результатом анализа полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) на вирус SARS-CoV-2 (28) в нескольких штатах. Респондентов опрашивали о демографических характеристиках, исходных хронических заболеваниях, симптомах, присутствующих на момент анализа, о том, разрешились ли эти симптомы к дате интервью, и вернулись ли они к своему обычному состоянию здоровья на момент интервью. Из 274 респондентов, имеющих симптомы на момент проведения ПЦР-теста, около трети респондентов сообщили, что не вернулись к своему обычному состоянию здоровья при интервью, которое проводилось через 2–3 недели после анализа. 20 % молодых людей в возрасте от 18 до 34 лет без хронических заболеваний не вернулись к своему обычному состоянию здоровья. Однако более пожилой возраст и наличие множественных хронических заболеваний были чаще связаны с длительным заболеванием, которое наблюдалось у 26 % пациентов в возрасте от 18 до 34 лет, у 32 % пациентов в возрасте от 35 до 49 лет и у 47 % пациентов в возрасте 50 лет и старше. Наиболее часто сообщаемыми симптомами были утомляемость (71 %), кашель (61 %) и головная боль (61 %). Эти результаты указывают на то, что COVID-19 может привести к длительному болезненному состоянию даже у людей с легкой формой заболевания, не требующей госпитализации, в том числе у молодых людей. Это особенно важно, поскольку вспышки происходят в студенческих городках.

В другом исследовании, проведенном в Риме, в Италии, из 143 пациентов (средний возраст 57 лет) после 2-недельной госпитализации в связи с COVID-19 у многих пациентов все еще наблюдались симптомы в среднем через 60 дней после начала заболевания; у 87 % был по крайней мере один симптом, а у 55 % — 3 или более симптомов (23). Качество жизни ухудшилось у 44 %, с утомляемостью (53,1 %), затрудненным дыханием (43 %), болью в суставах (27 %) и болью в груди (22 %) у многих из пациентов. Ни у одного из пациентов не было повышенной температуры или признаков или симптомов острого заболевания.

Намного больший объем информации, которая характеризует демографические характеристики, течение и симптоматику постковидного синдрома, был создан и проанализирован самими «дальнобойщиками», которые входят в онлайн-группу поддержки по вопросам борьбы с COVID-19 (Body Politic COVID-19 Support Group) и имеют опыт в проведении исследований, разработке опросов и анализе данных. В онлайн-опросе, который они разработали и который был нацелен на тех, у кого симптомы сохранялись более 2 недель, было получено 640 ответов в период с 21 апреля по 2 мая 2020 г. (29).

 

Респонденты были преимущественно молодыми людьми (63 % в возрасте от 30 до 49 лет), представителями европеоидной расы (77 %) и женщинами (77 %) и проживали в США (72 %) или Великобритании (13 %). Большинство пациентов не были госпитализированы или, в случае госпитализации, не поступали в отделение интенсивной терапии или не находились на искусственной вентиляции легких, поэтому по сути их случаи считались «легкими». Многие из них обращались в отделение/учреждение неотложной помощи, но не были госпитализированы. Были включены все респонденты, независимо от статуса ОТ-ПЦР теста на вирус SARS-CoV-2. Приблизительно у 25 % ОТ-ПЦР тест был положительным, однако почти 50 % участников не сдавали анализ, поскольку в эти месяцы (март и апрель 2020 г.) анализ часто выполнялся только лицам, госпитализированным с тяжелыми респираторными проблемами, у которых симптомы считались «классическими». Таким образом, анализ считался излишним в то время, когда наборов для ПЦР-тестирования не хватало, или в тестировании было отказано, поскольку их симптомы не соответствовали заданным критериям.

Еще у 25 % респондентов был отрицательный результат теста, но отрицательный результат не означает, что у этих людей не было COVID-19. Некоторые отрицательные результаты были, вероятно, ложноотрицательными, что происходит в 30 % случаев (30). Другим анализ был сделан относительно поздно в ходе заболевания, когда вирус уже не обнаруживается (31). В опросе респондентам с отрицательными результатами ОТ-ПЦР теста фактически анализ был сделан на неделю позже, чем респондентам с положительными результатами.

Сообщаемые симптомы были разнообразными и затрагивали дыхательные пути, а также неврологическую, сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную и различные другие системы. 10 основных симптомов, о которых сообщили 70 % или более респондентов, включали одышку, стеснение в области грудной клетки, утомляемость, озноб или потливость, боли в теле, сухой кашель, «повышенную температуру» (98,8–100 °F), головную боль и затуманивание сознания/нарушение концентрации внимания. 40–50 % респондентов сообщали об ощущении очень сильной усталости вплоть до того, что они не могли встать с постели, сильной головной боли, повышенной температуре (выше 100,1 °F) и потере чувства вкуса или обоняния. У 70 % пациентов наблюдались изменения вида симптомов, а у 89 % пациентов - изменения интенсивности симптомов на протяжении периода сохраняющейся симптоматики. Некоторые пациенты отмечали, что симптомы возвращались или усиливались при физической активности или были самыми сильными вечером. Примерно 70 % пациентов были физически в хорошей форме до появления симптомов, но 70 % сообщили, что ведут сидячий образ жизни после появления симптомов.

Примерно у 10 % респондентов состояние нормализовалось в среднем примерно через 4 недели. У 90 % пациентов, у которых состояние не нормализовалось, симптомы наблюдались в среднем в течение 40 дней. У большой доли респондентов симптомы наблюдались в течение 5–7 недель. Вероятность полной нормализации состояния к 50-му дню составляла, по оценкам, менее 20 %.

Однако результаты таких опросов могут быть необъективными. Респонденты, участвующие в опросах, могут отличаться от респондентов, не ответивших на них; например, в отношении женщин могла возникнуть погрешность, связанная с полом, поскольку женщины с большей вероятностью вступают в группы поддержки и заполнят онлайн-опросы, чем мужчины; пациенты с более тяжелым заболеванием могут быть не в состоянии отвечать или вспомнить события точно. Онлайн-опросы также могут в большей степени охватывать более состоятельных, молодых и сведущих в компьютерах респондентов и упустить экономически неблагополучных меньшинства, бездомных, тех, кто не имеет доступа к Интернету и компьютерам, а также тех, кто боится отвечать на опросы, например, нелегальных мигрантов.

С момента публикации отчета группа поддержки Body Politic COVID-19 Support Group встретилась с сотрудниками Центров по контролю и профилактике заболеваний и Всемирной организации здравоохранения (32) и выпустила второй опрос, чтобы заполнить пробелы в первом отчете, изучить результаты тестирования на антитела, неврологические симптомы и роль психического здоровья, а также увеличить географическое и демографическое разнообразие (33).

Многие «дальнобойщики» сообщают, что их постоянные симптомы преуменьшаются. Им говорят, что они, возможно, преувеличивают, воображают или даже придумывают болезнь, изменяющую их жизнь. Для некоторых простая физическая нагрузка, такая как вставание с постели, уход за собой, приготовление простых блюд и принятие душа, могут быть изнуряющими. Неспособность заботиться о себе и своих семьях, неспособность работать, потеря дохода и, возможно, потеря медицинской страховки, предоставляемой работодателем, являются дополнительным бременем. Специалисты по планированию и политике здравоохранения должны подготовиться к удовлетворению потребностей многих людей, перенесших данное заболевание, и членов их семей, в то время, пока исследуются причины и способы смягчения постковидного синдрома в ходе продолжающихся исследований.

 

Литература

 

1. Oran DP, Topol EJ: Prevalence of asymptomatic SARS-CoV-2 infection. Annals of Internal Medicine, 3 июня 2020 г. По состоянию на 23 июля 2020 г. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-3012

 

2. Backer JA, Klinkenberg D, Wallinga J: Incubation period of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infections among travellers from Wuhan, China 20-28 января 2020 г. Eurosurveillance 25 (5):pii=2000062, 2020. https://www.eurosurveillance.org/content/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.5.2000062

 

3. Centers for Disease Control and Prevention: Healthcare workers: Interim clinical guidance for management of patients with confirmed coronavirus disease (COVID-19).  30 июня 2020 г. По состоянию на 23 июля 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html

 

4. Levitan R: Opinion: The infection that is silently killing coronavirus patients. New York Times, 20 апреля 2020 г. По состоянию на 23 июля 2020 г. https://www.nytimes.com/2020/04/20/opinion/sunday/coronavirus-testing-pneumonia.html

 

5. Bonow RO, Fonarow GC, O’Gara PT, et al: Association of coronavirus disease 2019 (COVID-19) with myocardial injury and mortality. JAMA Cardiology 5(7):751-753, 2020.https://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/fullarticle/2763844

 

6. Bhatla A, Mayer MM, Adusumalli S, et al: Covid-19 and cardiac arrhythmias. Heart Rhythm 17(9): 1439-1444, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32585191/

 

7. Su H, Yang M, Wan C, et al: Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney International 98(1): P219-227, 2020. https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)30369-0/fulltext 

 

8. Wood GD, Miller JL: The impact of COVID-19 disease on platelets and coagulation. Pathobiology 88:15