Болезнь Гиппеля–Линдау – это редкое наследственное нейрокутанное нарушение, которое характеризуется образованием доброкачественных и злокачественных опухолей в нескольких органах. Диагноз ставится на основании клинических критериев и/или молекулярно-генетического тестирования. Лечение - хирургическое или иногда показана радиотерапия или, при ангиомах сетчатки, лазерная коагуляция или криотерапия. Белзутифан и пазопаниб — таргетные препараты, способные уменьшать размеры опухолей у пациентов с ФГЛ-ассоциированными злокачественными новообразованиями.
Болезнь фон Хиппеля–Линдау (ФХЛ) представляет собой нейрокожный синдром с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующийся вариабельной пенетрантностью.
Ген VHL является геном-супрессором опухолей, расположенным на коротком плече хромосомы 3 (3p25.3). У пациентов с болезнью фон Хиппеля–Линдау выявлено более 1500 различных вариантов в этом гене. Отмечаются как семейные (наследственные), так и спорадические (de novo) случаи (1). Также сообщалось о мозаичных формах (2).
Варианты в гене VHL приводят к потере функции транслируемого белка VHL и конститутивной активации сигнальных путей фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), что стимулирует развитие высоковаскуляризированных опухолей в различных органах.
В одном датском лонгитудиальном когортном исследовании объединённая заболеваемость болезнью ФГЛ при рождении составила 1 на 27 300 человек (3). Согласно исследованию, проведённому в Соединённом Королевстве, заболеваемость болезнью ФГЛ при рождении составляет примерно 1 случай на 36 000 новорождённых (4).
Болезнь ФХЛ чаще всего вызывает:
Мозжечковые гемангиобластомы
Ангиомы сетчатки глаза
Опухоли, в том числе феохромоцитомы и кисты (почек, печени, поджелудочной железы или половых путей), могут возникнуть в других органах. Примерно у 4% пациентов с болезнью фон Хиппеля–Линдау развивается эндолимфатическая опухоль внутреннего уха, которая может приводить к нарушению слуха (5); при этом риск может достигать 16% (1). Риск развития почечно-клеточного рака увеличивается с возрастом; пожизненный риск может достигать 70% (6).
Обычно первые признаки появляются в возрасте 10-30 лет, но могут появиться и раньше.
Общие справочные материалы
1. van Leeuwaarde RS, Ahmad S, van Nesselrooij B, Zandee W, Giles RH. Von Hippel-Lindau Syndrome. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; May 17, 2000.
2. Mikhaylenko DS, Kuryakova NB, Efremova AV, et al. Mosaic Form of von Hippel-Lindau Syndrome: Case Report and Literature Review. Int J Mol Sci. 2025;26(6):2751. Published 2025 Mar 19. doi:10.3390/ijms26062751
3. Binderup ML, Galanakis M, Budtz-Jørgensen E, Kosteljanetz M, Luise Bisgaard M. Prevalence, birth incidence, and penetrance of von Hippel-Lindau disease (vHL) in Denmark. Eur J Hum Genet. 2017;25(3):301-307. doi:10.1038/ejhg.2016.173
4. Maher ER, Iselius L, Yates JR, et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet. 1991;28(7):443-447. doi:10.1136/jmg.28.7.443
5. Bausch B, Wellner U, Peyre M, et al. Characterization of endolymphatic sac tumors and von Hippel-Lindau disease in the International Endolymphatic Sac Tumor Registry. Head Neck. 2016;38 Suppl 1:E673-E679. doi:10.1002/hed.24067
6. Maher ER, Neumann HP, Richard S. von Hippel-Lindau disease: a clinical and scientific review. Eur J Hum Genet. 2011;19(6):617-623. doi:10.1038/ejhg.2010.175
Симптомы и признаки болезни фон Хиппеля–Линдау (VHL)
Симптомы болезни ФХЛ зависят от размера и локализации опухолей. Симптомы могут включать головную боль, головокружение, потерю слуха, слабость, атаксию, нарушение зрения, гематурию, боль в поясничной области и артериальную гипертензию.
Ретинальные ангиомы характеризуются наличием расширенной артерии, отходящей от диска зрительного нерва к периферической опухоли, сопровождающейся расширенной веной. Эти ангиомы обычно бессимптомные, но если они расположены в центре и увеличены, они могут привести к существенной потере зрения. Эти опухоли увеличивают риск отслойки сетчатки, отека макулы и глаукомы.
При отсутствии лечения болезнь фон Хиппеля–Линдау может приводить к слепоте, повреждению головного мозга или смерти. Смерть обычно возникает в результате осложнений гемангиобластомы мозжечка или почечно-клеточного рака.
Диагностика болезни ФХЛ
Прямая офтальмоскопия
Визуализационные исследования центральной нервной системы, как правило, МРТ
Иногда молекулярно-генетическое тестирование
Иногда анализ крови или мочи
Иногда аудиометрия
Для выявления опухолей, ассоциированных с болезнью ФГЛ, рекомендуется систематический скрининг всех органов группы риска, начиная с раннего детства и на протяжении всей жизни.
Для диагностики доступны несколько наборов критериев (нидерландские, датские и международные консенсусные критерии) (1–3). Диагноз болезни ФГЛ устанавливается при наличии одного из следующих критериев в соответствии с нидерландскими или датскими критериями:
Семейный анамнез ФХЛ и наличие ≥ 1 опухоли, ассоциированной с ФХЛ (ретинальная, церебральная или спинальная гемангиобластома; феохромоцитома; почечно-клеточный рак; или нейроэндокринная опухоль поджелудочной железы)
Две или более опухолей, характерных для болезни фон Гиппеля-Линдау (ФГЛ) у пациентов без семейного анамнеза ФГЛ
На этом сагиттальном Т1-взвешенном магнитно-резонансном изображении без контраста видно частично кистозное и солидное образование в нижней части мозжечка с сопутствующим масс-эффектом. Это наиболее распространенный внешний вид гемангиобластомы. Эта опухоль с большей частотой наблюдается у пациентов с синдромом Гиппеля-Линдау.
Living Art Enterprises/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Диагноз может быть установлен с помощью молекулярно-генетического тестирования при выявлении гетерозиготного варианта (патогенного или вероятно патогенного) в гене VHL, даже при неясной клинической картине.
Для мониторинга феохромоцитом ежегодно определяют фракционированные метанефрины в крови или моче.
Для оценки снижения слуха (особенно при подозрении на опухоли эндолимфатического мешка) проводится комплексное аудиометрическое обследование.
При выявлении у пациента конкретного варианта гена VHL рекомендуется провести генетическое тестирование членов семьи из группы риска с целью определения наличия данного варианта.
Справочные материалы по диагностике
1. Louise M Binderup M, Smerdel M, Borgwadt L, et al. von Hippel-Lindau disease: Updated guideline for diagnosis and surveillance. Eur J Med Genet. 2022;65(8):104538. doi:10.1016/j.ejmg.2022.104538
2. Hes FJ, van der Luijt RB, Lips CJ. Clinical management of Von Hippel-Lindau (VHL) disease. Neth J Med. 2001;59(5):225-234. doi:10.1016/s0300-2977(01)00165-6
3. Daniels AB, Tirosh A, Huntoon K, et al. Guidelines for surveillance of patients with von Hippel-Lindau disease: Consensus statement of the International VHL Surveillance Guidelines Consortium and VHL Alliance. Cancer. 2023;129(19):2927-2940. doi:10.1002/cncr.34896
Лечение болезни ФХЛ
Хирургическое вмешательство, иногда лучевая терапия
Белзутифан для применения у определенных пациентов с почечно-клеточным раком, гемангиобластомами центральной нервной системы или нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы
Пазопаниб у пациентов с распространённой почечно-клеточной карциномой
При ангиомах сетчатки, лазерная коагуляция или криотерапия
Регулярный мониторинг
Лечение ФХЛ основано на индивидуализированных стратегиях ведения, направленных на конкретные типы опухолей. Лечение часто включает хирургическое удаление опухоли до того, как она станет опасной. Феохромоцитомы удаляются хирургическим путем, иногда при этом необходимо длительное лечение гипертонии. Почечно-клеточные карциномы удаляются хирургическим путем; прогрессирующие раковые заболевания могут поддаваться медикаментозному лечению. Некоторые опухоли можно лечить с помощью целенаправленных высоких доз радиации.
Белзутифан, пероральный ингибитор гипоксия-индуцируемого фактора-2 альфа, рекомендуется для применения у взрослых пациентов с почечно-клеточным раком при ФХЛ (1), гемангиобластомами центральной нервной системы (2) или опухолями поджелудочной железы либо нейроэндокринными опухолями (например, феохромоцитомами) (3), которые не требуют немедленного хирургического удаления (4). Белзутифан применяют до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности (например, жизнеугрожающей гипоксии или анемии, а также выраженного повышения уровня трансаминаз).
Пазопаниб, ингибитор множественных тирозинкиназ (например, рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста, фактора роста тромбоцитов, фактора роста фибробластов), является альтернативным препаратом, который, как было показано, обеспечивает частоту объективного ответа > 50% при поражениях почек у пациентов с ФГЛ-ассоциированной распространённой почечно-клеточной карциномой (5).
Как правило, чтобы сохранить зрение, ангиомы сетчатки лечат с помощью лазерной коагуляции или криотерапии.
Изучается возможность использования пропранолола для уменьшения размеров гемангиом (6).
Скрининг для выявления осложнений и раннее начало лечения могут улучшить прогноз.
Скрининг на осложнения
При соответствии диагностическим критериям VHL пациентам показано регулярное обследование для выявления осложнений, так как ранняя диагностика имеет решающее значение для предотвращения серьезных осложнений.
Плановое наблюдение должно включать следующее (7):
Ежегодный сбор анамнеза и физикальное обследование
Ежегодное обследование глазного дна с расширением зрачка, начиная с момента установления диагноза, с целью выявления ретинальных гемангиобластом.
Ежегодный контроль артериального давления, начиная с момента установления диагноза, с целью выявления феохромоцитом
Ежегодное измерение фракционированных метанефринов в моче или плазме, начиная с 5-летнего возраста с целью скрининга феохромоцитом
МРТ головного и спинного мозга каждые 2 года, начиная с возраста 11 лет, для скрининга на гемангиобластомы центральной нервной системы
Аудиография каждые 2 года, начиная с 11 лет, на скрининг опухолей эндолимфатического мешка
Однократное проведение МРТ брюшной полости или УЗИ после 15-летнего возраста с целью выявления почечно-клеточного рака, феохромоцитом и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы
Лицам, не соответствующим диагностическим критериям ФХЛ, но имеющим герминальную мутацию, а также не обследованным родственникам первой и второй степени родства пациентов с ФХЛ, также рекомендуется проведение скрининга по следующей схеме:
Ежегодное обследование с целью выявления неврологических симптомов, нарушений зрения и слуха
Ежегодное офтальмологическое обследование для выявления нистагма, косоглазия и белых зрачков
Ежегодный мониторинг артериального давления
Справочные материалы по лечению
1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Neuroendocrine and Adrenal Tumors, version 3.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf. Accessed November 5, 2025.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Central Nervous System Cancers, version 2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cns.pdf. Accessed November 5, 2025.
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Kidney Cancer, version 1.2026. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf. Accessed November 5, 2025.
4. Srinivasan R, Iliopoulos O, Beckermann KE, et al. Belzutifan for von Hippel-Lindau disease-associated renal cell carcinoma and other neoplasms (LITESPARK-004): 50 months follow-up from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025;26(5):571-582. doi:10.1016/S1470-2045(25)00099-3
5. Jonasch E, McCutcheon IE, Gombos DS, et al. Pazopanib in patients with von Hippel-Lindau disease: a single-arm, single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(10):1351-1359. doi:10.1016/S1470-2045(18)30487-X
6. Albiñana V, Villar Gómez de Las Heras K, Serrano-Heras G, et al. Propranolol reduces viability and induces apoptosis in hemangioblastoma cells from von Hippel-Lindau patients. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:118. Published 2015 Sep 22. doi:10.1186/s13023-015-0343-5
7. Rednam SP, Becktell KD, Villani A, et al. Update on Surveillance in Von Hippel-Lindau Disease. Clin Cancer Res. 2025;31(12):2271-2277. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-3525
Основные положения
Болезнь Гиппеля–Линдау – это редкое наследственное нейрокутанное нарушение, которое характеризуется образованием доброкачественных и злокачественных опухолей в нескольких органах.
Чаще всего при ФХЛ развиваются гемангиобластомы мозжечка и ангиомы сетчатки.
Диагноз считается подтверждённым при наличии семейного анамнеза ФХЛ и ≥ 1 ФХЛ-ассоциированной опухоли либо при наличии ≥ 2 характерных опухолей ФХЛ при отсутствии известного семейного анамнеза ФХЛ.
В сложных диагностических случаях диагноз может быть установлен с помощью молекулярно-генетического тестирования.
Ангиомы сетчатки лечат с помощью хирургического иссечения опухоли, лазерной коагуляции или криотерапии.
Следует рассмотреть применение пазопаниба у пациентов с распространённым почечно-клеточным раком и белзутифана у отдельных пациентов с почечно-клеточным раком, гемангиобластомами центральной нервной системы или опухолями поджелудочной железы либо нейроэндокринными опухолями.
Проведение регулярных скринингов для выявления осложнений может помочь в начале лечения и улучшить прогноз.
