Синдром Ретта является нарушением нервно-психического развития, которое чаще всего встречается у женщин. Он влияет на развитие после первоначального 6-месячного периода нормального развития. Диагностика базируется на клинической оценке симптомов и признаков в раннем возрасте ребёнка, регулярном мониторинге его физического и неврологического состояния и проведении генетического тестирования для выявления мутации гена MECP2 на X-хромосоме ребёнка (Xq28). Лечение предусматривает междисциплинарный подход, ориентированный на ведении симптомов.
По оценкам, синдром Ретта поражает 1 из каждой от 10 000 до 15 000 живых новорожденных девочек во всех расовых и этнических группах по всему миру. В большинстве случаев представляют собой случайные, спонтанные мутации; < 1% от зарегистрированных случаев унаследованы или передаются от одного поколения к другому. Поскольку генная аномалия наиболее часто присутствует в отцовской Х-хромосоме, но почти никогда не проявляется у отца, предполагается, что эта аномалия возникает во время сперматогенеза.
Девушки с типичной клинической картиной синдрома Ретта обычно рождаются в срок после неосложненной беременности и родов. Пораженных мальчиков идентифицируют гораздо реже, чем девочек, поскольку плоды мужского пола с аномалией гена на их единственной Х-хромосоме часто погибают до рождения.
Этиология синдрома Ретта
Обычно синдром Ретта вызывается мутацией в гене метил-CpG-связывающего белка 2 (MECP2), приводящей к нарушению его функции. Ген MECP2 участвует в производстве метил-цитозин-связывающего белка 2 (MeCP2), который необходим для развития мозга и может усиливать или подавлять экспрессию определенных генов.
Синдром Ретта не всегда вызван мутацией в гене MECP2. Причиной могут быть частичные делеции гена, мутации в других генах (например, CDKL5, FOXG1), которые влияют на развитие головного мозга при атипичном синдроме Ретта, мутации в других участках гена MECP2, а также, возможно, другие гены, которые ещё не идентифицированы.
Симптомы и признаки синдрома Ретта
Течение, возраст начала и тяжесть симптомов синдрома Ретта варьируются от ребенка к ребенку.
Синдром Ретта характеризуется нормальным ростом и развитием в раннем периоде с последующим замедлением этапов развития, а затем регресса навыков с утратой целенаправленного использования кистей рук, с навязчивым выкручиванием и "мытьем рук", замедлением роста головы и мозга, судорогами, трудностями при ходьбе, и умственной отсталостью.
Существует 4 стадии:
Стадия 1 (раннее начало) обычно начинается в возрасте от 6 до 18 месяцев с едва заметной задержки развития. Симптомы могут включать в себя уменьшение контакта" глаза в глаза", снижение интереса к игрушкам, запаздывание навыка сидения или ползания, уменьшение роста головы и выкручивание рук.
Стадия 2 (регресс развития или быстрая деструктивная стадия), как правило, начинается в возрасте от 1 года до 4 лет. Начало может быть быстрым или постепенным, с утерей навыков целенаправленного использования рук и разговорного языка. На этой стадии появляются характерные движения рук, такие, как выкручивания кистей, хлопки, "мытье рук" и повторяющееся подношение рук ко рту. Движения исчезают во время сна. Могут возникать дыхательные нарушения такие, как эпизоды апноэ и гипервентиляции. Может быть шаткость при ходьбе, и трудности в начале двигательного акта. У некоторых девочек могут иметься симптомы, подобные расстройствам аутистического спектра, такие, как нарушения социального взаимодействия и нарушения коммуникации.
Стадия 3 (стадия псевдостабильности), как правило, начинается в возрасте между 2 и 10 годами и может длиться в течение многих лет. Судороги, нарушения моторики и апраксия являются общими во время этой стадии. Иногда на этой стадии симптомы, такие как плач, раздражительность и симптомы, сходные с расстройством аутистического спектра, уменьшаются. Настороженность, коммуникативные навыки, продолжительность концентрации внимания, и интерес к окружающему в течение этой стадии могут возрастать.
Стадия 4 (поздняя стадия ухудшения моторики) может длиться в течение многих лет или десятилетий. Общие характеристики включают сколиоз, уменьшение подвижности, мышечную слабость, спастичность, или ригидность. Иногда люди утрачивают способность ходить. Пристальный взгляд с целью коммуникации становится заметным, тогда как разговорная речь отсутствует, также может уменьшиться частота повторяющихся движений рук.
Часто присутствуют нарушения сердечной деятельности (например, удлинение интервала QT). У детей может наблюдаться замедление роста и трудности с поддержанием нормального веса.
Диагностика синдрома Ретта
Сбор анамнеза и физикальное обследование
Генетические тесты
Диагноз синдрома Ретта ставится клинически при наблюдении симптомов и признаков на ранних стадиях роста и развития ребенка. Необходима текущая оценка физического и неврологического статуса ребенка.
Генетическое тестирование на мутацию гена MECP2 на Х-хромосоме (Xq28) и на другие потенциально смешанные генетические мутации используется для дополнения клинического диагноза.
Для подтверждения клинического диагноза синдрома Ретта применяются четкие рекомендации. В этих рекомендациях клинико-диагностические критерии подразделяются на необходимые, основные, вспомогательные и исключающие (1).
Необходимыми диагностическими критериями являются все перечисленные ниже:
Период регресса, за которым следует восстановление или стабилизация (критический критерий)
Все основные критерии
Все исключающие критерии
Основными диагностическими критериями являются полная или частичная утрата навыков целенаправленной работы руками, повторяющиеся движения рук (такие как сжимание или разжимание, хлопанье или растирание), полная или частичная утрата разговорной речи, а также аномалии походки, включая ходьбу на носках или неустойчивую, широко расставленную походку на негнущихся ногах.
Исключающими диагностическими критериями являются наличие других заболеваний, вызывающих сходные симптомы, включая травматическое повреждение головного мозга, грубые аномалии психомоторного развития в первые 6 месяцев жизни, нейрометаболические заболевания, тяжелые инфекции, являющиеся причинами неврологических проблем.
К вспомогательным диагностическим критериям относятся нарушения дыхания в бодрствующем состоянии; сколиоз или кифоз; бруксизм в бодрствующем состоянии; аномалии сна; холодные, маленькие по сравнению с ростом руки и ноги; периферические вазомоторные нарушения; задержка роста; аномальный мышечный тонус; интенсивное общение глазами ("наведение глаз"); неуместный смех или крик; снижение реакции на боль.
Хотя поддерживающие критерии не требуются для диагностики типичного синдрома Ретта, они могут возникать у некоторых детей с диагнозом типичного синдрома Ретта, а также могут помочь диагностировать атипичный синдром Ретта. У ребенка, у которого был период регрессии с последующим восстановлением или стабилизацией, который соответствует всем критериям исключения и имеет как минимум 2 основных критерия плюс как минимум 5 дополнительных критериев, диагностируется атипичный синдром Ретта.
Справочные материалы по диагностике
1. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, et al: Rett syndrome: Revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol 68(6):944–950, 2010. doi: 10.1002/ana.22124
Лечение синдрома Ретта
Ведение симптомов
Поддержка профессионалами разного профиля
Лечение судорог и нарушений поведения с помощью противосудорожных препаратов и медикаментов, применяемых при нарушении поведенческих реакций.
Возможно использование трофинетида
Синдром Ретта не подлежит излечению.
Оптимальным лечением синдрома Ретта является многопрофильный подход, который учитывает симптомы и признаки.
Должна быть предусмотрена программа трудовой терапии, физиотерапии и коммуникативной терапии (со специалистом по коррекции речи), направленной на навыки самопомощи, таких, как кормление и одевание, ограниченной подвижности, трудностей передвижения и дефицита общения.
Лекарственные препараты могут быть необходимы для купирования судорожных приступов и нарушения поведения, для лечения дыхательной дисфункции или двигательных расстройств.
Трофинетид, синтетический аналог N-концевого трипептида инсулиноподобного фактора роста I, доступен для лечения синдрома Ретта у пациентов в возрасте 2 лет и старше. В клинических исследованиях трофинетид обеспечил умеренное улучшение функций кистей, походки и вербального общения (1).
Необходима регулярная переоценка прогрессирующего сколиоза и мониторинг нарушений сердечной деятельности.
Может быть необходима поддержка питания, чтобы помочь пораженным детям поддерживать вес. Необходимы специальные образовательные программы и социальные и вспомогательные службы.
Справочные материалы по лечению
1. Neul JJL, Percy AK, Benke TA, et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: A randomized phase 3 study. Nat Med. 2023;29(6):1468-1475. doi:10.1038/s41591-023-02398-1
Прогноз при синдроме Ретта
Синдром Ретта встречается редко, поэтому существует очень мало информации о долгосрочном прогнозе и ожидаемой продолжительности жизни больше 40 лет.
Иногда наличие у детей с синдромом Ретта сердечных и вегетативных аномалий может служить предрасполагающим фактором к внезапной смерти, однако обычно при всесторонней поддержке многопрофильной команды такие дети хорошо доживают до периода взрослой жизни.
