Мембранозная нефропатия представляет собой отложение иммунных комплексов в гломерулярной базальной мембране (ГБМ), приводящее к утолщению ГБМ. Причина не известна, хотя вторичные причины включают прием лекарственных препаратов, инфекции, аутоиммунные и онкологические заболевания. Клинические проявления: постепенное, скрытое развитие отеков и тяжелой протеинурии, при отсутствии изменений мочевого осадка, нормальной почечной функции и нормальном или повышенном артериальном давлении. Диагноз устанавливается по результатам биопсии почек. Часто случается спонтанная ремиссия. Лечение пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания обычно заключается в применении кортикостероидов и других иммунодепрессантов (например, ритуксимаба или циклофосфамида).
М-тип фосфолипазы А2 рецептора (PLA2R) в клубочковых подоцитах является основным антигеном-мишенью в осажденных иммунных комплексах.
Мембранозная нефропатия в основном поражает взрослых, у которых она является частой причиной нефротического синдрома (1).
Общие справочные материалы
1. Alsharhan L, Beck LH Jr. Membranous Nephropathy: Core Curriculum 2021. Am J Kidney Dis 2021;77(3):440-453. doi:10.1053/j.ajkd.2020.10.009
Этиология мембранной нефропатии
Мембранозная нефропатия обычно имеет идиопатический характер, однако может быть и вторичной в результате любой из нижеследующих причин:
Лекарственные препараты (например, золототерапия, пеницилламин, нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП])
Инфекции (например, вирусный гепатит В или С, сифилис, ВИЧ-инфекция)
Аутоиммунные заболевания (например, cистемная красная волчанка [СКВ])
Тиреоидит
Рак
Паразитарные заболевания (например, малярия, шистосомоз, лейшманиоз)
У 6–15% пациентов с мембранозной нефропатией имеются сопутствующие злокачественные новообразования, включая солидные опухоли легких, простаты, ободочной кишки, желудка, молочной железы или почек; лимфому Ходжкина или неходжкинскую лимфому; хронический лимфоцитарный лейкоз и меланому (1).
Мембранозная нефропатия редко встречается у детей и, как правило, обусловлена хронической инфекцией вируса гепатита В, СКВ или аутоиммунным заболеванием щитовидной железы.
Тромбоз почечных вен наиболее часто встречается при мембранной нефропатии и, как правило, бессимптомный, но может проявляться коликами в боку, гематурией и гипертензией. Он может прогрессировать в легочную эмболию.
Справочные материалы по этиологии
1. Leeaphorn N, Kue-A-Pai P, Thamcharoen N, Ungprasert P, Stokes MB, Knight EL. Prevalence of cancer in membranous nephropathy: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Am J Nephrol 2014;40(1):29-35. doi:10.1159/000364782
Симптомы и признаки мембранной нефропатии
Пациенты обычно обращаются с отеками и протеинурией нефротического уровня (≥ 3 г/день), иногда с микроскопической гематурией и гипертонией. Симптомы и признаки заболевания, являющегося причиной мембранозной нефропатии (например, рак), могут присутствовать изначально.
Диагностика мембранной нефропатии
Биопсия почки
Обследование для выявления вторичных причин заболевания
Диагноз предполагают на основании развития нефротического синдрома, особенно у пациентов, имеющих потенциальные причины для развития мембранозной нефропатии. Диагноз подтверждают данными почечной биопсии.
Протеинурия находится в нефротическом диапазоне у 80% пациентов (1). Выполняются все лабораторные исследования, показанные при нефротическом синдроме. При измерении скорости клубочковой фильтрации она оказывается нормальной или сниженной.
При электронной микроскопии иммунные комплексы определяются в виде плотных включений (см. рисунок Признаки иммунологической гломерулярной патологии при электронной микроскопии). Субэпителиальные плотные включения встречают на ранних стадиях заболевания, с выростами lamna densa между включениями. Позже появляются отложения внутри базальной мембраны клубочков (БМК), и возникает её заметное утолщение. Диффузный, зернистый рисунок осаждения IgG происходит наряду с БМК без клеточной пролиферации, экссудации, или некроза.
Выявление наличия или отсутствия антитела PLA2R и подкласса отложений IgG может помочь дифференцировать идиопатическую мембранозную нефропатию от вторичной. Например, отложения при идиопатической мембранозной нефропатии являются положительными на PLA2R антитела и преимущественно IgG 4, тогда как антитела PLA2R обычно отрицательны, а IgG 1 и 2 преобладают при ассоциированной со злокачественными новообразованиями мембранозной нефропатией (2).
Признаки иммунологической гломерулярной патологии при электронной микроскопии
Субэпителиальное плотное отложение среднего размера визуализируется на просвечивающей электронной микроскопии в поздней фазе I стадии болезни (×10,200).
Субэпителиальное плотное отложение среднего размера визуализируется на просвечивающей электронной микроскопии в поздней
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Шипы, выступающие из базальной мембраны, подверженной импрегнации серебром (масляно-имерсионное изображение большого увеличения, импрегнация солями серебра по Джонсу, оригинальное увеличение ×1000).
Шипы, выступающие из базальной мембраны, подверженной импрегнации серебром (масляно-имерсионное изображение большого ув
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Распространение крупнозернистого отложения IgG вдоль стенок клубочковых капилляров (иммунофлюоресценция с использованием антител к IgG, оригинальное увеличение ×100).
Распространение крупнозернистого отложения IgG вдоль стенок клубочковых капилляров (иммунофлюоресценция с использование
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Субэпителиальное плотное отложение среднего размера визуализируется на просвечивающей электронной микроскопии в поздней фазе I стадии болезни (×10,200).
Субэпителиальное плотное отложение среднего размера визуализируется на просвечивающей электронной микроскопии в поздней
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Шипы, выступающие из базальной мембраны, подверженной импрегнации серебром (масляно-имерсионное изображение большого увеличения, импрегнация солями серебра по Джонсу, оригинальное увеличение ×1000).
Шипы, выступающие из базальной мембраны, подверженной импрегнации серебром (масляно-имерсионное изображение большого ув
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Распространение крупнозернистого отложения IgG вдоль стенок клубочковых капилляров (иммунофлюоресценция с использованием антител к IgG, оригинальное увеличение ×100).
Распространение крупнозернистого отложения IgG вдоль стенок клубочковых капилляров (иммунофлюоресценция с использование
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Этиологическая диагностика
Оценка пациентов с диагнозом мембранозная нефропатия обычно включает в себя следующее:
Онкопоиск, особенно у пациентов, которые за последнее время похудели, при необъяснимой анемии или обнаружении крови в стуле, пациентов старшего возраста
Исключение лекарственно-индуцированного мембранозного гломерулонефрита
Тестирование на наличие антинуклеарного антитела
Поиск скрытого онкологического процесса обычно ограничивается соответствующим возрасту скринингом.
Справочные материалы по диагностике
1. Couser WG. Primary Membranous Nephropathy [published correction appears in Clin J Am Soc Nephrol 2017 Sep 7;12(9):1528. doi: 10.2215/CJN.07190717]. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(6):983-997. doi:10.2215/CJN.11761116
2. Beck LH, Bonegio RG, Lambeau G: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 361(1):11, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810457
Лечение мембранной нефропатии
Контроль протеинурии и/или отеков нефротического диапазона с помощью диуретиков
Лечение вторичных причин нефротического синдрома по показаниям
Иммуносупрессивная терапия для пациентов с симптоматической идиопатической мембранозной нефропатией с высоким риском прогрессирования
Трансплантация почки у пациентов с почечной недостаточностью
Исходное лечение мембранозной нефропатии - коррекция основных причин. Среди пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией бессимптомные пациенты с протеинурией не-нефротического диапазона не требуют лечения; следует периодически контролировать функцию почек (например, 2 раза в год при стабильном состоянии).
Пациенты с протеинурией нефротического диапазона, которые не имеют симптомов или имеют отеки, должны получать диуретики.
Пациентам с гипертонией следует назначать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецептора ангиотензина II (БРА); эти препараты также могут принести пользу пациентам без гипертензии за счет уменьшения протеинурии.
Иммуносупрессивная терапия
Иммунодепрессанты следует назначать только пациентам с симптоматической идиопатической мембранной нефропатией и тем, у кого риск прогрессирования заболевания наиболее высок. Хотя нет убедительных доказательств того, что иммуносупрессивная терапия оказывает долговременное влияние на выживаемость пациента или сохранность функции почек, она, по-видимому, повышает частоту ремиссии и, возможно, замедляет прогрессирование к почечной недостаточности (1, 2, 3). Пациенты пожилого возраста или страдающие хроническими заболеваниями подвержены большему риску инфекционных осложнений, вызываемых иммунодепрессантами.
Согласованного протокола не существует, но исторически в общие схемы включены кортикостероиды с последующим переходом на хлорамбуцил. Тем не менее, хлорамбуцил больше не является предпочтительным из-за других вариантов терапии с лучшими профилями безопасности. Большинство экспертов одобряют использование комбинации ритуксимаба и кортикостероидов (2). Альтернативой ритуксимабу являются ингибиторы кальциневрина и циклофосфамид. Выбор препарата определяется тяжестью заболевания и уровнем анти-PLA2R антител.
Методы лечения, не имеющие доказанной долгосрочной ценности, включают внутривенное введение иммуноглобулина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Трансплантация почки является вариантом для пациентов с почечной недостаточностью. Мембранозная нефропатия рецидивирует примерно у 30% пациентов через 10 лет, с потерей трансплантата примерно у 10% (4).
Справочные материалы по лечению
1. von Groote TC, Williams G, Au EH, et al: Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 11(11):CD004293, 2021. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4
2. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al: Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med 381(1):36-46, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814427
3. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F, et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9(3):444, 1998. doi: 10.1681/ASN.V93444
4. Hullekes F, Uffing A, Verhoeff R, et al: Recurrence of membranous nephropathy after kidney transplantation: A multicenter retrospective cohort study. Am J Transplant 24(6):1016–1026, 2024. doi:10.1016/j.ajt.2024.01.036
Прогноз при мембранной нефропатии
Примерно у трети пациентов наступает спонтанная ремиссия, у трети развивается стабильная хроническая болезнь почек, а у трети прогрессирует почечная недостаточность (1). Женщины, дети и молодые взрослые с протеинурией не в нефротическом диапазоне и пациенты с постоянно нормальной функцией почек 3 года после постановки диагноза имеют тенденцию к слабой прогрессии заболевания. У пациентов с протеинурией нефротического диапазона, бессимптомным течением заболевания или только отечным синдромом, контролируемым с помощью диуретиков, частичная или полная ремиссия наступит в течение 3–4 лет.
Наибольший риск прогрессирования заболевания до стадии почечной недостаточности наблюдается у пациентов с:
Стойкая протеинурия ≥ 8 г/день, особенно у мужчин > 50 лет
Исходно высокой концентрацией креатинина плазмы крови на момент установления диагноза
Признаками солидного интерстициального воспаления при биопсии
Справочные материалы по прогнозу
1. Couser WG. Primary Membranous Nephropathy [published correction appears in Clin J Am Soc Nephrol 2017 Sep 7;12(9):1528. doi: 10.2215/CJN.07190717]. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(6):983-997. doi:10.2215/CJN.11761116
Основные положения
Мембранная нефропатия обычно идиопатическая; однако у пациентов могут присутствовать ассоциированные заболевания, поддающиеся лечению, такие как раковые заболевания, аутоиммунные нарушения или инфекции.
Первичные клинические проявления обычно схожи с проявлениями нефротического синдрома (например, протеинурия в нефротическом диапазоне, иногда микрогематурия и гипертензия).
Следует подтвердить диагноз с помощью биопсии почки и рассмотреть ассоциированные заболевания и причины.
Необходимо лечить симптомы нефротического синдрома и гипертензию, первоначально назначая ингибиторы ангиотензина.
Рассматривать иммуносупрессивную терапию нужно только для пациентов с идиопатической мембранной нефропатией, имеющих риск прогрессирования болезни.
