Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН 1)

(Множественный эндокринный аденоматоз, 1 тип; синдром Вермера)

Авторы:

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Последнее изменение содержания мар 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:

Множественная эндокринная неоплазия 1 типа (МЭН 1) представляет собой наследственный синдром, характеризующийся гиперплазией или иногда аденомами околощитовидных желез и опухолями островковых клеток поджелудочной железы (также известные как нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы) и/или опухолями гипофиза. Возможно также появление дуоденальных гастрином, карциноидных опухолей производных передней кишки, доброкачественных аденом надпочечников и липом. Клиническая картина чаще всего включает гиперпаратиреоз и бессимптомную гиперкальциемию. Для выявления носителей используют генетический скрининг. Диагноз устанавливают на основании гормональных и визуализирующих исследований. Опухоли по возможности удаляют хирургически.

МЭН 1 обусловлен инактивирующими мутациями гена, кодирующего ядерный белок менин; в этом гене идентифицировано > 500 мутаций. Точная функция менина неизвестна, но он, по-видимому, подавляет рост опухолей. Считается, что некоторые мутации связаны с более высокой скоростью развития нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы, повышенной частотой возникновения отдаленных метастазов и более агрессивным течением заболевания (1).

Примерно в 40% случаев при МЭН 1 поражаются все 3 вида желез:

  • Околощитовидные железы

  • Поджелудочная железа

  • Гипофиз

Возможно, практически любое из описанных ниже сочетаний симптомокомплексов. У больных с мутацией гена менина и одной из 3 характерных для МЭН 1 опухолей существует риск последующего развития любой из 2 других. Возраст начала заболевания колеблется от 4 лет до 81 года, но с наибольшей частотой оно выявляется у лиц 20–40-летнего возраста. МЭН 1 встречается у мужчин и женщин с равной частотой.

Общие справочные материалы

  • 1. Perrier ND: From initial description by Wermer to present-day MEN1: What have we learned? World J Surg 42(4):1031–1035, 2018.

Клинические проявления

Клиническая картина зависит от поражения конкретных желез (см. таблицу Условия, связанные с синдромом множественной эндокринной неоплазии).

Околощитовидные железы

Гипертиреоз присутствует в 95% случаев. Чаще всего имеет место бессимптомная гиперкальциемия, но примерно в 25% случаев заболевание проявляется нефролитиазомили нефрокальцинозом. В отличие от спорадического гиперпаратиреоза, для МЭН 1 характерна диффузная бессимптомная гиперплазия околощитовидных желез.

Поджелудочная железа

Островковоклеточные опухоли поджелудочной железы (также известные как панкреатические нейроэндокринные опухоли) развиваются в 30-90% случаев. Опухоли обычно растут мультицентрически и иногда секретируют сразу несколько гормонов. Часто имеют место множественные аденомы или диффузная гиперплазия островковых клеток; такие опухоли локализуются не только в поджелудочной железе, но и (чаще) в тонком кишечнике. Примерно 30% опухолей – злокачественны и дают местные или отдаленные метастазы. Однако, злокачественные островковоклеточные опухоли при МЭН 1 нередко оказываются более доброкачественными, чем спорадически встречающиеся злокачественные островковоклеточные опухоли.

Самой частой энтеропанкреатической опухолью при МЭН 1 является гастринома, которая развивается в поджелудочной железе или в двенадцатиперстной кишке. Почти у 80% пациентов с МЭН 1 присутствуют либо множественные пептические язвы, обусловленные повышенной гастринстимулируемой секрецией желудочной кислоты, либо асимптоматическое повышение уровня гастрина.

Второе по частоте место занимают инсулиномы, которые проявляются гипогликемией натощак. Эти опухоли, часто множественные, обычно имеют небольшие размеры. Нередко они возникают у пациентов возрастом младше 40 лет.

Примерно в трети случаев у пауиентов с МЭН 1 обнаруживаются нефункционирующие энтеропанкреатические опухоли. Большинство «нефункционирующих» островковоклеточных опухолей на самом деле секретируют панкреатический полипептид. Хотя это не сопровождается клиническими симптомами, определение панкреатического полипептида можно использовать для скрининга. Размер нефункционирующих опухолей коррелирует с риском метастазирования и смерти.

При МЭН 1, хотя и менее часто, встречаются и другие гормонально-активные энтеропанкреатические опухоли. Возможно развитие тяжелой секреторной диареи, приводящей к водно-электролитному дефициту и опухолям из не-бета-клеток. Этот симптомокомплекс, включающий водянистый стул, гипокалиемию и ахлоргидрию, называют WDHA-синдромом или панкреатической холерой; его связывают с секрецией вазоактивного интестинального полипептида, хотя в число причинных факторов могут входить и другие гормоны желудочно-кишечного тракта или стимуляторы секреции (в том числе, простагландины). В опухолях из не-бета-клеток иногда возникает избыточная секреция глюкагона, соматостатина, хромогранина или кальцитонина, эктопическая секреция АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормона (что вызывает синдром Кушинга), а также гиперсекреция соматолиберина (что вызывает акромегалию).

Гипофиз

Опухоли гипофиза обнаруживаются в 15-42% случаев МЭН 1. От 25 до 90% из них – пролактиномы. Около 25% гипофизарных опухолей секретируют либо только гормон роста, либо гормон роста вместе с пролактином. Избыток пролактина может быть причиной галактореи у женщин, а избыток гормона роста – причиной акромегалии, клинически неотличимой от спорадической формы акромегалии. Примерно 3% опухолей секретируют АКТГ, вызывая синдром Кушинга. Большинство остальных гормонально неактивны.

Местный рост опухоли может приводить к нарушениям зрения, головной боли и гипопитуитаризму.

Опухоли гипофиза у пациентов с МЭН 1 могут достигать большего размера, вести себя более агрессивно и возникать в более раннем возрасте, чем спорадические опухоли гипофиза; однако недавнее долгосрочное когортное исследование показало, что опухоли гипофиза, связанные с МЭН 1, развивались медленнее, подобно спорадическим опухолям гипофиза (1).

Другие проявления

У 5-15% больных с МЭН 1 развиваются карциноидные опухоли, преимущественно в производных передней кишки (тимусе, легких, желудке). Карциноид тимуса чаще встречается у мужчин. Может появиться карциноидный синдром.

В 10–20% случаев обнаруживаются аденомы надпочечников, которые могут быть двусторонними.

Иногда при МЭН 1 наблюдается аденоматозная гиперплазия щитовидной железы. Это редко сопровождается изменением секреции тиреоидных гормонов, и клиническое значение такой гиперплазии остается неясным.

В ряде случаев встречаются множественные кожные и висцеральные липомы, ангиофибромы, менингиомы, эпендиомы и коллагеномы.

Справочные материалы по симптомам

  • 1. de Laat JM, Dekkers OM, Pieterman CR, et al: Long-term natural course of pituitary tumors in patients with MEN1: Results from the Dutch MEN1 Study Group (DMSG). J Clin Endocrinol Metab 100(9):3288–3296, 2015.

Диагностика

  • Генетические тесты

  • Клиническая оценка других опухолей триады

  • Уровни кальция, паратиреоидного гормона (ПТГ), гастрина и пролактина в сыворотке

  • Выяснение локализации опухоли с помощью МРТ, КТ , УЗИ или 18F-ФДГ-ПЭТ/КТ

Синдром МЭН 1 следует предполагать у больных с опухолями околощитовидных желез, поджелудочной железы или гипофиза, особенно при семейном анамнезе эндокринопатий. Также лицам с гиперпаратиреозом, диагностированным до 30 лет (1), следует рекомендовать скрининговое обследование. Пациентам из группы риска необходимо провести генетическое тестирование с прямым секвенированием ДНК гена МЭН 1 и клинический скрининг на наличие других опухолей, формирующих данный синдром; для этого:

Если эти скрининг-тесты свидетельствуют о нарушении функции эндокринных желез, ассоциированных с МЭН 1, необходимо проводить дополнительные лабораторные или рентгенологические исследования.

Секретирующие гастрин не-бета-клеточные опухоли поджелудочной железы или двенадцатиперстной кишки диагностируют по повышенному базальному уровню гастрина в плазме, его усиленной реакции на инфузию кальция и парадоксальному повышению уровня гастрина после инфузии секретина. Инсулин-секретирующие бета-клеточные опухоли поджелудочной железы диагностируют по наличию гипогликемии натощак на фоне повышенного уровня инсулина в плазме. Ранним признаком поражения поджелудочной железы могут быть повышенные базальные уровни панкреатического полипептида или гастрина, а также усиленная реакция этих гормонов на стандартный завтрак.

Выяснить локализацию опухоли помогает ультразвуковое исследование или компьютерная томография (КТ). Однако, поскольку эти опухоли часто имеют небольшие размеры, может потребоваться применение и других визуализирующих методов (спиральной КТ, ангиографии, эндоскопического или интраоперационного УЗИ). Получение изображений грудной клетки с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ с фтор-18 [18F]-меченной дезоксиглюкозой (18F-FDG) может быть полезным для дифференцирования бронхолегочных нейроэндокринных опухолей от доброкачественных легочных узелков и для выявления карциноида тимуса (2).

Акромегалию диагностируют по повышенному уровню гормона роста, который не снижается при введении глюкозы, и повышенному уровню инсулино-подобного фактора роста 1 (соматомедина-С) в сыворотке.

Скрининг

При выявлении у пациента синдрома МЭН 1 следует провести генетический скрининг среди его ближайших родственников (1-й степени родства). Хотя результаты раннего предсимптоматического скрининга у членов семьи пациентов с МЭН 1 не доказали снижения процента заболеваемости или смертности, недавние широкомасштабные когортные исследования продемонстировали наличие клинически значимого латентного периода между распознаванием болезни у носителей заболевания и у остальных членов семьи (3).

Также является доступной предимплантационная генетическая диагностика эмбрионов, зачатых при помощи вспомогательных репродуктивных технологий.

Некоторые клиницисты предлагают каждые 3-5 лет проводить у носителей дефектного гена визуализирующие исследования поджелудочной железы и гипофиза, хотя нет данных, что такой скрининг улучшает исходы заболевания.

Справочные материалы по диагностике

Лечение

  • По возможности, хирургическое удаление опухоли

  • Медикаментозная терапия гиперпродукции гормонов

При гиперпаратиреозе, как правило, проводят субтотальную паратиреоидэктомию, однако опухоли околощитовидных желез часто рецидивируют. Купированию рецидивной или сохраняющейся после операции гиперкальциемии способствует применение октреотида или цинакальцета.

При пролактиноме обычно используют агонисты дофамина; другие гипофизарные опухоли удаляют хирургически.

Островковоклеточные опухоли часто бывают многочисленными и небольшого размера; поэтому их обнаружить труднее, и операция зачастую не гарантирует излечения. При небольших (< 2 см) нефункциональных опухолях островков поджелудочной железы применяется выжидательная тактика; риск развития метастазов в печени значительно выше при опухолях > 3 см (1).

Лечение гастрин-секретирующих не-бета-клеточных опухолей довольно сложное. Если удается установить локализацию, их удаляют, хотя неясно, уменьшает ли операция вероятность поздних метастазов. Если местоположение опухоли установить невозможно, применяют ингибиторы протонной помпы, которые часто надолго избавляют больных от симптомов язвенной болезни.

В тех случаях, когда невозможно определить локализацию одиночной инсулиномы, рекомендуется субтотальная панкреатэктомия с энуклеацией любой пальпируемой опухоли в головке поджелудочной железы. Устранить гипогликемию помогают диазоксид (в РФ не зарегистрирован) или аналоги самотостатина (октреотид, ланреотид). Для облегчения симптомов, связанных с размером опухоли, применяют стрептозоцин (в РФ не зарегистрирован) и другие цитотоксические средства.

Аналоги соматостатина способны подавлять секрецию гормонов другими негастрин-продуцирующими панкреатическими опухолями и причем хорошо переносятся больными. Паллиативные меры при метастазах панкреатических опухолей включают частичную гепатэктомию и эмболизацию печеночной артерии. Ослабить симптомы можно с помощью строптозоцина (в РФ не зарегистрирован), доксорубицина и других цитотоксических препаратов.

Поскольку опухоли МЭН типа 1 не возникают одновременно, пациенты, как правило, испытывают большое опасение возникновения дополнительных опухолей у них самих, или заболевания, начинающегося у их родственников. Исследования показывают, что это приводит к снижению качества жизни (измеряемой эмоциональным и физическим самочувствием), высказываются предположения, что медицинская помощь должна оказываться с учетом психологического бремени данного состояния (2).

Справочные материалы по лечению

  • 1. Nell S, Verkooijen HM, Pieterman CRC, et al: Management of MEN1 related nonfunctioning pancreatic NETs: A shifting paradigm. Results from the Dutch MEN1 Study Group. Ann Surg 267(6):1155-1160, 2018.

  • 2. Leeuwaarde R Pieterman CRC, Bleiker EMA, et al: High fear of disease occurrence is associated with low quality of life in patients with multiple endocrine neoplasia type 1: Results from the Dutch MEN1 Study Group. J Clin Endocrinol Metab 103(6): 2354–2361, 2018.

Основные положения

  • Множественную эндокринную неоплазию типа 1 (МЭН 1) следует предполагать у любого больного с опухолью околощитовидных желез, поджелудочной железы и/или гипофиза.

  • Основные проявления связаны с избытком гормонов (в частности, гиперкальциемия при гиперпаратиреозе).

  • Необходимо генетическое тестирование с целью выявления мутаций в гене МЭН 1 и клиническое обследование на предмет других опухолей, характерных для этого синдрома.

  • Опухоли по возможности удаляют, но они часто бывают множественными и/или их трудно обнаружить.

  • Иногда избыточная секреция гормонов поддается медикаментозной терапии.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ