Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Эритропоэтическая протопорфирия и связанная с Х-хромосомой протопорфирия

Авторы:

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Последнее изменение содержания июн 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) обусловлена наследственной недостаточностью фермента феррохелатазы. Х-сцепленная протопорфирия (X-ПП) связана с наследственным увеличением активности синтазы-2 дельта-аминолевулиновой кислоты. Ферменты, которые вызывают развитие как ЭПП, так и X-СП, являются катализаторами биосинтеза гема (см. таблицу Субстраты и ферменты биосинтеза гема [Substrates and Enzymes of the Heme Biosynthetic Pathway]). ЭПП и X-ПП клинически почти идентичны. ЭПП обычно проявляется в младенческом возрасте; зуд или жжение кожи возникают даже при кратковременном пребывании на солнце. Позднее часто развивается желчнокаменная болезнь, и примерно в 10% случаев – хроническое поражение печени. Диагноз базируется на клиничес-кой симптоматике и повышенном содержании протопорфирина в эритроцитах и плазме. Профилактикой является избежания действия триггерных факторов (например, солнечного света, алкоголя, голодания) и, возможно, употребления бета-каротина. Острые кожные симптомы можно смягчить холодными ваннами или влажными обертываниями, приемом анальгетиков и местных и/или принимаемых внутрь кортикостероидов. При печеночной недостаточности может потребоваться пересадка печени, но пересадка печени не позволяет излечить заболевание, поскольку основным источником избыточной выработки протопорфирина является костный мозг.

Поскольку X-ПП очень сходна с ЭПП, иногда ее рассматривают как вариант ЭПП.

Этиология

Эритропоэтическая протопорфирия, составляющая около 90% фенотипических проявлений ЭПП, обусловлена наследственной недостаточностью фермента феррохелатазы (FECH). Характер наследования аутосомно-рецессивный; таким образом, клинические проявления возникают только у людей с 2 дефектными аллелями FECH, или чаще с одним дефектным и одним аллелем дикого типа с низкой экспрессией фермента.

Х-сцепленная протопорфирия, которая включает в себя оставшиеся 10% случаев, обусловлена усилением функции фермента после мутации (мутация приобретения функции), повышающей активность эритроид-специфичной дельта-аминолевулинатсинтазы (ALAS 2) в костном мозге, наследуется через Х-хромосому. Фенотип у гетерозиготных женщин может варьировать от бессимптомого до аналогичного наблюдаемому у мужчин.

Распространенность фенотипа ЭПП составляет около 1/75000. Протопорфирины накапливаются в костном мозге и эритроцитах, проникают в плазму и откладываются в коже или выводятся печенью с желчью. Примерно в 10% случаев развивается хроническое поражение печени; в некоторых случаях развивается цирроз печени, который может прогрессировать до развития печеночной недостаточности. Более частым осложнением является отложение пигментных камней в желчном пузыре, связанное с массивной экскрецией протопорфирина.

Клинические проявления

Тяжесть симптомов при эритропоэтической и Х-сцепленной протопорфирии значительно варьирует даже среди больных из одной семьи. В большинстве случаев симптомы развиваются в раннем детстве. Кратковременное воздействие солнечных лучей может вызывать сильную боль, жжение, эритему и отек открытых участков кожи. Обычно младенцы и маленькие дети часами кричат и плачут даже после кратковременного пребывания на солнце. Иногда отек и эритема кожи могут быть слабыми или отсутствовать, и ЭПП и X-ПП может оставаться недиагностированным дольше, чем любая другая из порфирий.

Кожные проявления эритропоэтической протопорфирии

После длительного пребывания на солнце вокруг губ и на тыльной стороне кистей рук образуются корочки. Тем не менее, образования пузырей и рубцов, типичных при поздней кожной порфирии, наследственной копропорфирии и врожденной эритропоэтической порфирии (см. таблицу Некоторые менее распространенные порфирии) не происходит.

Без постоянной защиты кожа становится грубой, толстой (лихенификация), особенно на суставах пальцев. Вокруг рта образуются длинные складки («карпий рот»). При X-ПП, светочувствительность и поражение печени более тяжелые, чем при ЭПП.

Будучи недиагностированными, эритропоэтическая протопорфирия и Х-сцепленная протопорфирия могут вызвать психосоциальные трудности в семье, так как дети без видимых причин отказываются выходить из дома. Из-за ожидания сильных болей дети становится нервными, упрямыми, агрессивными и отдаляются от окружающих; могут появляться мысли о самоубийстве.

Диагностика

  • Определение уровня протопорфирина в эритроцитах и плазме

  • Генетическое тестирование на мутации генов FECH или ALAS 2

Эритропоэтическую протопорфирию или Х-связанную протопорфирию следует подозревать у детей и взрослых с болезненной светочувствительностью кожи в отсутствие волдырей и рубцов. При выявлении камней в желчном пузыре у детей необходимо провести тестирование на ЭПП и X-ПП. Члены семьи, как правило, здоровы.

Диагноз подтверждается высокими уровнями протопорфирина в эритроцитах и плазме. Следует также провести фракционирование протопорфирина эритроцитов, чтобы определить доли не имеющего металлов и цинксодержащего протопорфирина. При ЭПП доля не имеющего металлов протопорфирина эритроцитов почти всегда > 85%. Наличие >15% цинка в составе протопорфирина предполагает диагноз X-ПП.

Если измерить уровень копропорфирина в плазме и уровень порфирина в моче, они окажутся нормальными. Уровень протопорфирина в кале может быть увеличен, но уровень копропорфирина нормальный.

Потенциальных носителей гена среди родственников можно выявить путем определения повышенного уровня протопорфирина в эритроцитах и при генетическом тестировании, если идентифицирована мутация в индексном случае.

Лечение

  • Ограничение контакта с солнечными лучами путем использования защитной одежды и непрозрачных солнцезащитных очков

  • Симптоматическое лечение ожогов кожи холодными компрессами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), местными и/или пероральными кортикостероидами

  • Иногда для профилактики назначают пероральный бета-каротин

  • Лечение осложнений со стороны печени и желчных путей

  • Прием афамеланотида для предотвращения фототоксических реакций и облегчения симптомов

Эритропоэтическая протопорфирия и связанная с Х-хромосомой протопорфирия лечатся одинаково Пациентам с эритропоэтической или Х-сцепленной протопорфирией следует избегать пребывания на солнце; следует использовать защитную одежду, головные уборы и легкие солнцезащитные кремы с диоксидом титана или оксидом цинка.

Прием внутрь антиоксиданта бета-каротина уменьшает светочувствительность. Тем не менее, пациенты часто не хотят принимать бета-каротин, поскольку он не очень эффективен в борьбе с симптомами, а также вызывает оранжевую пигментацию кожи. Доза бета-каротина зависит от возраста пациента (см. таблицу Дозы бета-каротина при эритропоэтической протопорфирии).

Другие препараты, которые также могут снизить светочувствительность, включают афамеланотид, синтетический аналог гормона, стимулирующего меланоциты. Афамеланотид в настоящее время доступен в некоторых странах Европейского Союза. В двух рандомизированных исследованиях в условиях двойной анонимности с контролем по плацебо (в США и Европейском Союзе) у больных с эритропоэтической протопорфирией афамеланотид снизил количество фототоксических реакций, уменьшил время восстановления после фототоксических реакций, а также улучшил качество жизни с приемлемым неблагоприятным спектром воздействия (1).

Медикаменты, провоцирующие приступы острых порфирий, не должны назначаться (см. таблицу Лекарства и порфирия).

Острые кожные симптомы можно смягчить холодными ваннами или влажными обертываниями, приемом анальгетиков и местных и/или принимаемых внутрь кортикостероидов. Разрешение симптомом может продолжаться до недели. При неэффективности этих мер (при усилении светочувствительности, возрастании уровней порфиринов, прогрессировании желтухи) для снижения выработки порфиринов назначают гематин и/или проводят гиперперфузию эритроцитарной массы (до уровня гемоглобина, превышающего нормальный). Введение желчных кислот может облегчать экскрецию протопорфирина с желчью. Для прерывания энтерогепатической циркуляции протопорфирина и увеличения его экскреции с калом используют холестирамин или древесный уголь внутрь.

При развитии декомпенсированного терминального поражения печени требуется пересадка печени. Как при острой интермиттирующей порфирии, пациенты с ЕПП не имеют прав на исключения в стандартизированной Модели для конечной стадии заболевания печени (MELD). Тем не менее, пересадка печени не устраняет метаболический дефект, и в пересаженной печени часто развивается гепатопатия в рамках ЭПП.

Трансплантация гематопоэтических стволовых клеток позволяет излечить ЭПП, но обычно ее не проводят, поскольку риск, как правило, превышает пользу. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после трансплантации печени позволяет излечить ЕПП и предотвращает повреждения аллотрансплантата при рецидиве ЕПП, но оптимальное время осуществления этой стратегии не было установлено. Во время пересадки печени или других длительных хирургических вмешательств следует избегать серьезных фототоксических травм внутренних органов, поэтому пациентов нужно укрыть от света, испускаемого лампами в операционной. Источники света должны быть покрыты коммерчески доступными фильтрами, блокирующими волны длиной от ~380 до 420 нм. Эндоскопия, лапароскопия и не длительная (< 1,5 часа) абдоминальная хирургия обычно не вызывают фототоксичных повреждений.

Здравый смысл и предостережения

  • При эритропоэтической протопорфирии освещение операционной может вызвать фототоксическое повреждение внутренних органов.

Таблица
icon

Дозы бета-каротина при эритропоэтической протопорфирии и Х-сцепленной протопорфии

Возраст пациента (лет)

Доза (внутрь)

1–4

60-90 мг 1 раз в день

5–8

90-120 мг 1 раз в день

9–12

120-150 мг 1 раз в день

13–16

150-180 мг 1 раз в день

> 16

До 300 мг 1 раз в день*

* Для поддержания уровней в сыворотке в пределах 600-800 мкг/дл (около 11-15 микромоль/л).

Следует регулярно проводить осмотр больного, снабжая его инструкциями, совместно обсуждая его состояние и необходимость генетического анализа. Функцию печени и уровни протопорфирина в эритроцитах и в плазме следует ежегодно проверять. При нарушениях показателей функции печени необходима консультация гепатолога; может потребоваться биопсия печени, чтобы классифицировать степень фиброза. При хронических поражениях печени каждые 6 месяцев следует проводить УЗИ для исключения гепатоцеллюлярной карциномы.

Необходимо определить уровень витамина D, поскольку часто встречается его дефицит (пациенты, как правило, избегают пребывания на солнце); если уровень низкий, назначают пищевые добавки.

Всем пациентам с ЭПП и ХПП следует сделать прививку вакциной против гепатита А и вакциной против гепатита В и рекомендовать избегать употребления алкоголя.

Справочные материалы по лечению

Основные положения

  • Эритропоэтическая протопорфирия (ЭПП) вызывает сильные боли, жжение, эритему и отек облученной кожи даже после лишь кратковременного воздействия солнечных лучей; симптоматика не провоцируется препаратами, вызывающими другие порфирии.

  • Цирроз развивается примерно в 10% пациентов, иногда развивается печеночная недостаточность.

  • Определение уровней протопорфирина в эритроцитах и плазме.

  • Развитие симптомов можно предотвратить путем избегания прямого воздействия солнца, а иногда – назначением лекарств (например, бета-каротин, афамеланотид).

  • Гематин и/или гипертрансфузия эритроцитов могут уменьшить степень избыточной выработки протопорфирина.

  • Сцепленная с Х хромосомой протопорфирия (X-сПП) клинически сходна с ЭПП, но светочувствительность и поражение печени при этом более тяжелые, чем при ЭПП.

  • Ключом к диагностике X-сПП является высокая доля протопорфирина в эритроцитах, являющегося цинк-содержащим протопорфирином.

  • Ведение пациента с протопорфирией, сцепленной с Х-хромосомой (X-сПП), аналогично ведению пациента с эритропоэтической протопорфирией (ЭПП).

Дополнительная информация

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ