honeypot link

Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Поздняя кожная порфирия

Авторы:

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Последнее изменение содержания июн 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Поздняя кожная порфирия (ПКП) – сравнительно частая печеночная порфирия, при которой поражается преимущественно кожа. Также нередко имеют место заболевания печени. ПКП связана с приобретенной или наследственной недостаточностью активности печеночной уропорфириноген декарбоксилазы, фермента биосинтеза гема (см. таблицу Субстраты и ферменты биосинтеза гема). Порфирины накапливаются, особенно когда в гепатоцитах увеличивается окислительный стресс, как правило, вследствие повышенного содержания в печени железа, но также под влиянием алкоголя, курения, эстрогенов, гепатита С или ВИЧ-инфекции. Симптомы включают ранимую, легко покрывающуюся волдырями кожу, в основном на открытых участках тела. Диагноз требует определения порфиринов в моче и кале. ПКП важно отличать от наследственной копропорфирии и смешанной порфирии. Лечение заключается в снижении запасов железа в крови путем кровопусканий и стимуляции экскреции порфиринов низкими дозами хлорохина или гидроксихлорохином. Профилактикой служит ограничение контакта с солнечным светом, употребления алкоголя, курения, приема эстрогенов и железосодержащих препаратов, а также эффективное лечение сопутствующих гепатита С и ВИЧ-инфекции.

Патофизиология

В основе поздней кожной порфирии (ПКП) лежит недостаточность печеночной уропорфириноген-декарбоксилазы (UROD—см. таблицу Субстраты и ферменты биосинтеза гема). Порфирины накапливаются в печени и с кровью поступают в кожу, обусловливая ее светочувствительность.

Медикаментозные средства, обычно провоцирующие острые порфирии (см. таблицу Лекарства и порфирия), при ПКП лишены такого эффекта.

У больных с ПКП часто имеет место печеночная патология (хронический гепатит С, сопутствующий гемосидероз или алкогольная болезнь печени), которая отчасти связана с накоплением порфиринов. Почти у () 35% больных развивается цирроз печени, а в 7-24% случаев – печеночно-клеточный рак (чаще у мужчин среднего возраста).

Выделяют два основных типа поздней кожной порфирии:

  • Тип 1: Приобретенный или спорадический

  • Тип 2: Наследственный или семейный

Тип 1 составляет 75–80% случаев, а тип 2 – 20–25% случаев.

При поздней кожной порфирии 1 типа недостаточность декарбоксилазы ограничена печенью; генетическая предрасположенность неизвестна. Заболевание обычно проявляется в среднем или более позднем возрасте.

При поздней кожной порфирии 2 типа недостаточность декарбоксилазы наследуется аутосомно-доминантным путем с ограниченной пенетрантностью. Недостаточность фермента характерна для всех клеток, включая эритроциты. Эта форма заболевания развивается в более молодом возрасте, изредка даже в детстве. Частичный (~ 50%) дефицит активности UROD у гетерозиготных пациентов сам по себе не может вызывать биохимические или клинические признаки ПКП; для проявления признаков ПКП необходимы дополнительные факторы, вызывающие снижение активности UROD в печени на > 75%. Такие факторы включают в себя повышение уровня железа в печени, употребление алкоголя, воздействие галогенированных углеводородов, вирус гепатита или ВИЧ-инфекцию, эстрогены и курение. Эти факторы увеличивают окисление уропорфириногенов и других порфириногенов до соответствующих порфиринов, а также способствуют образованию ингибиторов UROD.

Гепатоэритропоэтическая порфирия (ГЭП–см. таблицу Некоторые менее распространенные порфирии), проявляющаяся глубоким дефицитом UROD, встречается очень редко и часто рассматривается как аутосомно-рецессивная форма ПКП типа 2.

ПКП типа 3, встречающаяся очень редко, является наследственным заболеванием, но без какого-либо дефекта гена UROD; дефект появляется в другом, неизвестном гене. Тип 3 ПКТ составляет < 1% случаев.

Типы 1 и 2 являются основными формами поздней кожной порфирии. Их провоцирующие факторы, симптомы, и лечение одинаковы. В целом их распространенность может составлять порядка 1/10000, но может быть выше у людей, контактирующих с галогенированными ароматическими углеводородами или другими провоцирующими факторами этого заболевания.

Псевдопорфирия

Заболевание почек в терминальной стадии, ультрафиолетовое излучение (УФ) и некоторые лекарства могут вызвать ПКП-подобные симптомы в отсутствие повышенных уровней порфирина (псевдопорфирия). Обычно ее вызывают фуросемид, тетрациклины, сульфаниламиды и напроксен или другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Это состояние называют псевдопорфирией терминальной стадии почечной недостаточности. Поскольку порфирины плохо диализируются, у некоторых пациентов, длительно находящихся на гемодиализе, развиваются поражения кожи, напоминающие ПКП.

Клинические проявления

У пациентов с поздней кожной порфрией наблюдается ранимость кожи, главным образом на незащищенных от солнца участках тела. Фототоксичность проявляется не сразу, и поэтому пациенты не всегда связывают свои симптомы с воздействием солнечного света.

Кожные проявления при кожной форме порфирии

Спонтанно или после минимальных травм на коже появляются тугие волдыри. Некоторые волдыри бывают геморрагическими. Образующиеся эрозии и язвы могут инфицироваться, заживают медленно и оставляют после себя атрофические рубцы. Иногда солнечный свет вызывает эритему, отеки и зуд.

Может наблюдаться гиперемия конъюнктивы, но в других местах слизистые интактны.

На коже могут быть заметны участки гипо- или гиперпигментации, на лице – гипертрихоз и псевдосклеродермия.

Диагностика

  • Определение повышенных уровней порфиринов в плазме, уропорфирина и гептакарбоксипорфирина в моче, изокопропорфирина в кале

На позднюю кожную порфирию указывает легкая ранимость кожи и образование волдырей у пациента, не имеющего других заболеваний. ПКП важно отличать от острых порфирий с кожными проявлениями [вариегатной порфирии (ВП) и наследственной копропорфирии (НКП)], поскольку в последних случаях нельзя назначать множество медикаментозных препаратов, способных провоцировать появление тяжелых нейровисцеральных симптомов. Острую порфирию можно заподозрить при наличии в анамнезе необъяснимых неврологических симптомов или болей в животе. Необходимо искать в анамнезе указания на контакт с химическими соединениями, которые могут вызывать псевдопорфирию.

Хотя содержание порфиринов в плазме повышено при всех порфириях, сопровождающихся повреждениями кожи, для ПКП характерны повышенные уровни уропорфирина и гептакарбоксипорфирина в моче и изокопропорфирина в кале. Содержание предшественника порфиринов порфобииногена (ПБГ) в моче при ПКП обычно нормальное. Уровень дельта-аминолевулиновой кислоты в моче может быть немного увеличен (< чем в 3 раза относительно верхнего предела нормы). При ПКП 1 и 3 типа активность UROD в эритроцитах нормальная, а при ПКП 2 типа – снижена (на ~50%).

Во всех случаях ПКП необходимо провести обследование на гепатит С и ВИЧ-инфекцию. Также следует проверить признаки перегрузки железом (определение сывороточного уровня железа и ферритина), общую железосвязывающую способность сыворотки; если результаты предполагают перегрузку железом, проводят генетическое тестирование на наследственный гемохроматоз.

Лечение

Возможны две разные стратегии терапии:

  • Снижение запасов железа в организме

  • Стимуляция экскреции порфиринов

Для ускорения ремиссии эти подходы можно сочетать. Эффективность лечения оценивают по сывороточному ферритину (если проводят терапию для снижения запасов железа в организме) и по экскреции порфиринов, определяемой каждые 2-3 месяца после достижения полной ремиссии.

Снижения запасов железа обычно добиваются терапевтическими кровопусканиями. Каждые одну-две недели выводят по одной порции крови. Когда уровень ферритина в сыворотке становится несколько ниже нормы, кровопускания прекращают. Обычно достаточно 6-10 процедур. Содержание порфиринов в моче и плазме постепенно снижается (медленнее, но параллельно снижению уровня ферритина). Кожные проявления в конце концов исчезают. Необходимость в повторных кровопусканиях возникает лишь при рецидиве заболевания.

Для удаления избытка порфиринов из печени (и, возможно, других тканей) путем стимуляции их экскреции применяют хлорохин или гидроксихлорохин в малых дозах (100-125 мг перорально 2 раза в неделю). Бóльшие дозы могут вызывать транзиторное повреждение печени и ухудшать течение заболевания. После достижения ремиссии лечение прекращают.

При выраженной патологии почек эффект хлорохина и гидроксихлорохина отсутствует, а кровопускание из-за имеющейся анемии противопоказано. Однако введение рекомбинантного эритропоэтина мобилизует излишек железа и уменьшает тяжесть анемии, позволяя тем самым проводить кровопускания. В терминальной стадии почечной недостаточности кровопускания сочетают с применением дефероксамина; комплексы дефероксамина с железом удаляются при диализе. Необходимо использовать диализаторы с ультрапроницаемыми мембранами при очень высокой скорости кровотока.

При явной ПКП и инфекции, вызванной вирусом гепатита С, необходимо оценить возможность лечения c противовирусными препаратами прямого действия. Предварительное снижение запасов железа усиливает реакцию на противовирусную терапию.

У детей с симптомами ПКП производят малые кровопускания или назначают хлорохин внутрь; дозы зависят от веса тела.

При возникновении кожных симптомов во время беременности также производят кровопускания. В упорных случаях можно добавить хлорохин в небольшой дозе; тератогенные эффекты не наблюдались. По мере увеличения сроков беременности кожные симптомы обычно исчезают, хотя это зависит от степени гемодилюции и снижения запасов железа.

Во время лечения ПКП эстрогенную терапию у женщин в постменопаузе прерывают. Одна только отмена эстрогенов нередко приводит к ремиссии заболевания. Если симптомы постменопаузы являются неприятными, то иногда заменяют системное применение эстрогена на трансдермальное, но и в этом случае некоторый риск остается из-за системной адсорбции.

Профилактика

Больные должны избегать солнечного света, носить головные уборы и закрытую одежду, пользоваться кремами с оксидом цинка или диоксидом титана. Обычные кремы, не пропускающие только УФ, неэффективны, но иногда помогают средства, поглощающие УФА (например, содержащие дибензилметан). От алкоголя следует отказаться навсегда, но эстрогенная терапия после наступления ремиссии заболевания обычно безо-пасна.

Основные положения

  • Поздняя кожная порфирия (ПКП) обычно бывает приобретенной, но может быть и наследственной.

  • Триггеры включают в себя повышение уровня железа в печени, употребление алкоголя, воздействие галогенированных углеводородов, вирус гепатита C, ВИЧ-инфекцию.

  • Медикаментозные средства, обычно провоцирующие острые порфирии, при ПКП лишены такого эффекта.

  • Измерение уровней уропорфирина и гептакарбоксипорфирина в моче, изокопропорфирина в кале.

  • Тест на перегрузку железом с определением сывороточных уровней железа и ферритина, а также общей железосвязывающей способности.

  • Снижение повышенных запасов железа с помощью кровопускания.

  • Удаление избытка порфиринов назначением низких доз хлорохина или гидроксихлорохина.

Дополнительная информация

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Последнее

НАВЕРХ