Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation
Загрузка

Амилоидоз

Авторы:

John L. Berk

, MD, Amyloidosis Center, Boston University Medical Center ;


Vaishali Sanchorawala

, MD, Boston Medical Center and University School of Medicine

Последнее изменение содержания ноя 2018
ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Ресурсы по теме

Амилоидозом называют группу различных состояний, характеризующихся отложением во внеклеточном пространстве нерастворимых фибрилл, состоящих из неагрегированных белков. Эти белки могут накапливаться локально, что проявляется относительно немногими симптомами, или во многих органах, вызывая тяжелую полиорганную недостаточность. Амилоидоз можеть развиваться как первичный (de novo) или вторичный, при различных инфекционных, воспалительных или злокачественных заболеваниях. Его диагностируют по результатам биопсии пораженной ткани; амилоидогенный белок типируют с помощью ряда иммуногистологических и биохимических методов. Лечение зависит от типа амилоидоза.

Амилоидные накопления состоят из

  • Небольших (диаметром около 10 нм) нерастворимых фибрилл, формирующих бета-складчатые листки, которые можно выявить с помощью рентгеновской дифракции.

Помимо фибриллярных белков, отложения амилоида содержат сывороточный Р-компонент и гликозаминогликаны.

Амилоидные фибриллы состоят из белков c неправильной структурой складок, аггрегирующих с образованием олигомером и затем фибрилл. К такому неправильному сворачиванию и агрегации чувствительны много нормальных (дикого типа) и мутантных белков (амилоидогенные белки), и в результате формируется спектр весьма разнообразных причин и типов амилоидоза.

Для развития амилоидоза, помимо выработки амилоидогенных белков, вероятно, важно также нарушение функционирования нормальных механизмов выведения таких неправильно сформированных белков. Сами по себе отложения амилоида метаболически инертны, но механически влияют на органы, препятствуя осуществлению их функций. Тем не менее, некоторые префибриллярные олигомеры амилоидогенных белков оказывают прямое цитотоксическое действие, что становится важным компонентом патогенеза заболевания.

Амилоидные отложения окрашиваются гематоксилином и эозином в розовый цвет, содержат углеводные компоненты, которые окрашиваются периодическим кислотнным (Шиффовым) красителем или альциановым синим, но наиболее характерно светло-зеленое двулучепреломление при микроскопии в поляризованном свете после окрашивания Конго красным. При аутопсии пораженные органы могут выглядеть восковидными.

Этиология

При системном амилоидозе циркулирующие амилоидогенные белки образуют отложения в различных органах. Основные системные типы включают

  • AL (первичный амилоидоз): обусловлен приобретенной избыточной экспрессией легких цепей клонального иммуноглобулина

  • AF (семейный амилоидоз): обусловлен наследованием мутантного гена, кодирующего белок с повышенным риском нарушения сворачивания, наиболее часто это транстиретин (TTR)

  • ATTRwt (генетический транститериновый амилоидоз дикого типа; ранее называемый старческим системным амилоидозом или SSA): обусловлен нарушением сворачивания и агрегации атипичного TTR (wild-type ATTR)

  • АА (вторичный амилоидоз): обусловлен агрегацией реагента острой фазы - сывороточного амилоида А

Амилоидоз, вызванный агрегацией бета-2-микроглобулина, может развиваться при хроническом гемодиализе, но благодаря использованию современных диализных мембран с большой пропускной способностью заболеваемость им снизилась.

Локализованные формы амилоидоза обусловлены, по-видимому, не осаждением циркулирующих белков, а местным синтезом и отложением амилоидогенного белка (чаще всего легких цепей иммуноглобулинов) в пределах пораженного органа. Часто пораженные участки включают ЦНС (например, при болезни Альцгеймера), кожу, верхние или нижние дыхательные пути, паренхиму легких, мочевой пузырь, глаза и молочные железы.

AL амилоидоз (первичный амилоидоз)

AL амилоидоз обусловлен избыточной выработкой амилоидогенной легкой цепи иммуноглобулина при моноклональных плазмоклеточных или других В-лимфоцитарных лимфопролиферативных заболеваниях.

Легкие цепи также могут образовывать в тканях нефибриллярные отложения (болезнь отложения легких цепей). Редко амилоидные фибриллы образуются из тяжелых цепей иммуноглобулина (так называемый амилоидоз AH). Обычными местами таких отложений амилоида являются кожа, нервы, сердце, желудочно-кишечный тракт (включая язык), почки, печень, селезенка и кровеносные сосуды. Обычно в костном мозге наблюдается плазмацитоз низкой степени, аналогичный наблюдаемому при миеломной болезни, но в большинстве случаев истинная миеломная болезнь (с лизисом костей, гиперкальциемией, цилиндрурией и анемией) отсутствует. Однако в 10-20% случаев миеломной болезни развивается AL амилоидоз.

Амилоидоз AF (семейный амилоидоз)

AF вызван наследованием гена, кодирующего мутантный белок сыворотки с повышенной склонностью к агрегации; обычно этот белок активно вырабатывается печенью.

Сывороточные белки, которые могут вызвать AF, включают транстиретин (TTR), аполипопротеин А-I и А-II, лизоцим, фибриноген, гельзолин и цистатин С. Недавно идентифицирована форма, предположительно семейная, вызванная сывороточным белком фактором хемотаксиса лейкоцитов 2 (LECT2); однако конкретная наследственная мутация гена для этого последнего типа окончательно не выявлена.

Наиболее распространенный тип AF- амилоидоз, вызванный TTR (ATTR). С амилоидозом связаны более 130 мутаций гена TTR. Наиболее распространенная мутация, V30M, часто встречается в Португалии, Швеции, Бразилии и Японии, а мутация V122I имеется у около 4% американских темнокожих. Пенетрантность и возраст развития заболевания весьма разнообразны, но стабильны в отдельных семьях и этнических группах. ATTR вызывает периферическую сенсорную и вегетативную нейропатию, хроническую почечную недостаточность, а также кардиомиопатию. Синдром запястного канала обычно предшествует другим неврологическим проявлениям болезни. Стекловидные отложения могут развиваться за счет продукции измененного посредством мутации TTR эпителием сетчатки, или лептоменингеальные отложения могут накапливаться, если сосудистое сплетение производит мутантный TTR.

ATTR-амилоидоз дикого типа (старческий системный амилоидоз)

ATTRwt вызван агрегацией и осаждением дикого типа TTR, клинически нацеленном на сердце.

Все чаще обнаруживают, что ATTR дикого типа вызывает инфильтративную кардиомиопатию у пожилых мужчин. Генетические и эпигенетические факторы, вызывающие ATTRwt, неизвестны. Поскольку и ATTRwt, и AL амилоидоз могут вызывать развитие кардиомиопатии, и поскольку у больных в этой возрастной группе могут наблюдаться амилоидогенетические моноклональные гаммапатии, важно точно типировать амилоид, чтобы необоснованно не назначить при ATTRwt химиотерапию (которая используется для лечения AL).

АА амилоидоз (вторичній амилоидоз)

Эта форма амилоидоза развивается при различных инфекциях, воспалительных заболеваниях или злокачественных опухолях и обусловлена аггрегацией изоформ реактанта острой фазы воспаления – сывороточного амилоида А.

Распространенные причинные инфекции включают

Предрасполагающие для воспалительных процессов факторы включают

Воспалительные цитокины (например, ИЛ-1, фактор некроза опухоли [ФНО], ИЛ-6), вырабатываемые при этих заболеваниях или эктопически опухолевыми клетками, стимулируют образование в печени сывороточного амилоида А (SAA).

При АА амилоидозе поражаются в основном селезенка, печень, почки, надпочечники и лимфоузлы. Вовлечение сердца и периферических или автономных нервов возникает позже при развитии заболевания.

Локализованный амилоидоз

Локализованный амилоидоз за пределами головного мозга наиболее часто вызван отложением клоновых легких цепей иммуноглобулина, а в головном мозге- бета-амилоидного белка.

Локализованные отложения амилоида обычно отмечаются в дыхательных путях и легочной ткани, мочевом пузыре и мочеточниках, в коже, молочных железах, глазах. Редко амилоидоз вызывают другие белки, синтезируемые локально, такие как изоформы кератина, которые могут откладываться локально в коже.

Отложения бета-амилоидного белка в головном мозге способствуют развитию болезни Альцгеймера или цереброваскулярной амилоидной ангиопатии. У других белков, вырабатываемых в ЦНС, также могут нарушаться образование складчатой структуры, происходить агрегация и повреждение нейронов, что приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона). Клональные легкие цепи иммуноглобулинов, вырабатываемые ассоциированной со слизистой лимфоидной тканью в желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, мочевом пузыре, могут вызывать в этих органах локализованный AL.

Клинические проявления

Симптомы и признаки системного амилоидоза неспецифичные, что часто приводит к задержкам в диагностике. Особенно высокое подозрение на амилоидоз возникает при прогрессирующих полисистемных заболеваниях.

Отложения амилоида в почках обычно возникают в мембраны клубочков, что приводит к развитию протеинурии, но примерно в 15% случаев поражаются канальцы, что проявляется азотемией с минимальной протеинурией. Эти процессы могут прогрессировать до развития нефротического синдрома с выраженной гипоальбуминемией, отеков, и анасарки или терминальной стадии почечной недостаточности.

При поражении печени наблюдается ее безболезненное, и иногда значительное, увеличение. Показатели функции печени, как правило, свидетельствуют о внутрипеченочном холестазе с высокими уровнями щелочной фосфатазы, а позже - билирубина, хотя желтуха развивается редко. В некоторых случаях развивается портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода и асцитом.

Поражение дыхательных путей сопровождается одышкой, свистящими хрипами, кровохарканьем, признаками обструкции дыхательных путей.

Инфильтрация миокарда вызывает развитие рестриктивной кардиомиопатии, и в конечном итоге приводит к нарушению диастолической функции и развитию сердечной недостаточности; возможны внутрисердечные блокады или аритмии. Часто развивается гипотония.

AL-амилоидоз и АТТР часто проявляются периферической нейропатией с парестезиями в пальцах рук и ног. Вегетативная нейропатия может быть причиной ортостатической гипотензии, эректильной дисфункции, нарушения потоотделения и моторики желудочно-кишечного тракта.

Цереброваскулярная амилоидная ангиопатия чаще приводит к развитию спонтанного долевого мозгового кровоизлияния, но у некоторых пациентов неврологические симптомы могут быть короткими и транзиторными.

Отложения амилоида в ЖКТ могут нарушать моторику пищевода, тонкого и толстого кишечника. Возможны атония желудка, нарушения процессов всасывания, кровотечения или кишечная псевдонепроходимость. При AL-амилоидозе обычно наблюдается макроглоссия.

Амилоидоз щитовидной железы может стать причиной уплотненного, симметричного, безболезненного зоба, похожего на тиреоидит Хашимото. Также могут возникать другие эндокринопатии.

При поражении легких (главным образом при AL-амилоидозе) в них можно обнаружить узелковые образования или диффузные отложения в альвеолах; иногда в процесс вовлекаются трахея и бронхи.

Амилоид стекловидной непрозрачности и двусторонние фестончатые колебания зрачков развиваются при нескольких наследственных амилоидозах.

Другие проявления включают кровоподтеки, в том числе черные круги вокруг глаз ("глаза енота"), что обусловлено отложением амилоида в кровеносных сосудах. Амилоидные отложения вызывают ослабление кровеносных сосудов, что может привести к их разрыву после незначительной травмы, такой как чихание или кашель.

Диагностика

  • Биопсия

  • Типирование амилоида

  • Тестирование для выявления органных поражений

Амилоидоз диагностируют при выявлении в пораженных органах фибриллярных отложений. Результат исследования аспирационного биоптата подкожной жировой клетчатки оказывается положительным в 80% случаев AL, 50% случаев AF, но менее чем в 25% случаев ATTRwt. Если результат биопсии подкожной жировой клетчатки отрицательный, следует провести биопсию клинически пораженного органа. Диагностическая чувствительность биопсии почек и сердца составляет почти 100%, если эти органы поражены клинически. Срезы тканей окрашивают Конго красным и исследуют под поляризационным микроскопом для выявления характерного двойного лучепреломления. Неветвящиеся 10-нм фибриллы также можно выявить с помощью электронной микроскопии в биоптатах ткани сердца или почек.

Типирование амилоида

После подтверждения диагноза амилоидоза с помощью биопсии определяют его тип, для чего предложен ряд методов. Для некоторых типов амилоидоза диагностически значима может быть иммуногистохимия или иммунофлюоресценция, но возможны и ложно-положительные результаты типирования. Также можно провести секвенирование гена для выявления AF, либо биохимическую идентификацию методом масс-спектрометрии (наиболее чувствительный и специфический метод).

Если заподозрен AL, необходимо исключать основное заболевание с участием плазматических клеток, для чего проводят количественное измерение содержания легких цепей иммуноглобулинов в бессывороточном препарате, качественное определение моноклональных легких цепей в сыворотке или моче с использованием иммунофиксации и электрофореза (электрофорез белков сыворотки и электрофорез белков мочи при AL нечувствительны), и биопсию костного мозга с проточной цитометрией или иммуногистохимическим исследованием для выявления клональности плазматических клеток.

При выявлении > 10% клоновых плазматических клеток необходимо дообследование, чтобы оценить соответствие критериям множественной миеломы, в том числе с проведением скрининга на литические поражения костей, анемию, почечную недостаточность и гиперкальциемию.

Поражение органов

Пациентов обследуют для выявления поражения внутренних органов, начиная с неинвазивного исследования:

  • Почки: анализ мочи и измерение уровня азота мочевины в сыворотке крови и креатинина

  • Печень: функциональные тесты печени

  • Легкие: рентгенография грудной клетки, КТ грудной клетки и/или легочные функциональные пробы

  • Сердце: ЭКГ и измерение уровня мозгового (В-типа) натрийуретического пептида (BNP) или N-терминального про-BNP (NT-proBNP) и тропонина

Поражение сердца можно заподозрить при низком вольтаже ЭКГ (вызванном утолщением стенки желудочка) и/или аритмиях. Если по симптомам, данным ЭКГ или уровню сердечных биомаркеров заподозрено поражение сердца, проводят эхокардиографию для измерения показателей диастолического расслабления и систолической функцию и для скрининга на бивентрикулярную гипертрофию. В неоднозначных случаях можно провести МРТ сердца, чтобы обнаружить характерный симптом - задержку гадолиния в субэндокардиальной области. Визуализация с радиоактивным технеция пирофосфатом является недавно утвержденным, высокочувствительным и специфичным исследованием для подтверждения ATTR амилоидной кардиомиопатии.

Прогноз

Прогноз зависит от типа амилоидоза и пораженной системы органов, но при соответствующем патогенетическом лечении и поддерживающей терапии продолжительность жизни многих пациентов достаточно велика.

AL амилоидоз осложняется тяжелой кардиомиопатией, и его прогноз остается наименее благоприятным, медиана выживаемости составляет < 1 года. Нелеченый ATTR-амилоидоз, как правило, в течение 5-15 лет прогрессирует до терминальной стадии поражения сердца или нервной системы. Считалось, что амилоид дикого типа ATTR обычно прогрессирует медленней остальных типов системного амилоидоза, которые поражают сердце, но у пациентов с амилоидом дикого типа ATTR заболевание прогрессирует в течение медианы 4-х лет от момента взятия биопсии и постановки диагноза до развития клинически проявляющейся сердечной недостаточности и смерти.

Прогноз при АА амилоидозе во многом зависит от эффективности лечения основного инфекционного, воспалительного или опухолевого заболевания.

Лечение

  • Поддерживающая терапия

  • Типоспецифическое лечение

В настоящее время для большинства форм амилоидоза разработаны специфичные методы лечения, хотя некоторые из таких методов лечения пока только изучаются. При всех формах системного амилоидоза облегчить симптомы и улучшить качество жизни можно с помощью поддерживающих мероприятий.

Поддерживающая терапия

Поддерживающую терапию подбирают в зависимости от пораженной системы органов:

  • Почки: при нефротическом синдроме и отеках следует ограничить потребление соли и жидкости, и назначить петлевые диуретики; из-за продолжающейся потери белка потребление белка не ограничивают. Трансплантацию почки обсуждают, если удается контролировать течение основного заболевания; она может обеспечить длительное выживание, сравнимое с достигаемым при других заболеваниях почек.

  • Сердце: при кардиомиопатииследует ограничить потребление соли и жидкости, и назначить петлевые диуретики. Другие кардиологические препараты, в том числе дигоксин, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы плохо переносятся, противопоказаны. В отдельных тщательно подобранных случаях AL или ATTR амилоидоза с поражением сердца с успехом проводилась пересадка сердца. Для предотвращения рецидивов в трансплантированном сердце пациентам с амилоидозом AL должна быть назначена агрессивная химиотерапия, направленная на лечение нарушений со стороны клональных плазматических клеток, а для пациентов с симптоматической амилоидной полинейропатией (САП) или с кардиомиопатией следует рассмотреть возможность анти-TTR терапии.

  • ЖКТ: при диарее может быть полезен лоперамид. При раннем насыщении и замедленном опорожнении желудка может быть эффективен метоклопрамид.

  • Нервная сиситема: при периферической нейропатии боль могут облегчить габапентин, дулоксетин или прегабалин.

Ортостатическая гипотония часто уменьшается при терапии высокими дозами мидодрина; у пожилых мужчин этот препарат может вызывать задержку мочи, но при постельном режиме гипертония в этой группе пациентов редко вызывает клинические проявления. Также можно носить противоотечные чулки, а в отсутствие периферических отеков, анасарки или сердечной недостаточности можно назначить флудрокортизон.

AL амилоидоз

Для AL амилоидоза

  • Для сохранения функции органов и увеличения продолжительности жизни важно быстро начать терапию для подавления активности плазматических клеток.

Большинство препаратов, применяемых для лечения множественной миеломы, использовались для лечения AL-амизоидоза; выбор препарата, дозы и схемы введения часто приходится изменять при нарушениях функции органов.

Первой схемой, для которой удалось выявить какую-либо эффективность, стала химиотерапия с использованием алкилирующего препарата (например, мелфалана, циклофосфамида) в сочетании с кортикостероидами. Высокие дозы мелфалана в/в в сочетании с трансплантацией аутологичных стволовых клеток могут в некоторых случаях оказаться высокоэффективны (1).

Также могут быть эффективны ингибиторы протеасомы (например, бортезомиб) и иммуномодуляторы (например, леналидомид). Исследуются также комбинированные и последовательные схемы терапии.

Локализованный AL можно лечить низкими дозами наружной дистанционной лучевой терапии, поскольку плазматические клетки весьма радиочувствительны.

ATTR-амилоидоз

При ATTR-амилоидозе назначаются:

  • Трансплантация печени

  • Препараты, стабилизирующие тетрамеры

  • Препараты, выключающие определенные гены

При определенных мутациях в начале заболевания (при раннем развитии нейропатии и без поражения сердца) может быть эффективна трансплантация печениTTR, позволяющая заместить источник синтеза мутантного белка источником нормальной TTR.

Несколько препаратов позволяют стабилизировать уровень циркулирующих тетрамеров TTR в плазме, предотвращая неправильное образование третичной структуры TTR, образование фибрилл, и ингибируя развитие неврологических поражений, тем самым сохраняя качество жизни. К стабилизаторам TTR относятся дифлунизал, широко доступный генерический противовоспалительный препарат, и тафамидис, доступный в Европе, Бразилии и Японии (2, 3).

Подавление экспрессии гена TTR с использованием анти-смысловой РНК или РНК-интерференции для блокировки трансляции мРНК и синтеза белка позволяет снижать уровни TTR в сыворотке; улучшает результат неврологического лечения у 70% пациентов и, по всей видимости, восстанавливает поврежденные нервные волокна у некоторых пациентов (4, 5). Два препарата для выключения определенных генов, патисиран и инотерсен, доступны в странах Евросоюза и недавно были одобрены FDA для использования в Соединенных Штатах.

ATTR-амилоидоз дикого типа

Для ATTR-амилоидоза дикого типа

  • Препараты, стабилизирующие тетрамеры

Было показано, что стабилизация TTR с использованием тафамидиса у пациентов с ATTR-амилоидной кардиомиопатией снижает смертность от всех причин и число связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями госпитализаций (3).

В отличие от наследственного ATTR-амилоидоза, трансплантация печени не эффективна у пациентов с ATTR-амилоидозом дикого типа, поскольку амилоидный белок дикого типа по своей структуре является генетически нормальным транстиретином (TTR).

АА амилоидоз

При АА-амилоидозе в рамках семейной средиземноморской лихорадки эффективен колхицин (по 0,6 мг перорально 1-2 раза/день).

Лечение других типов АА направлено на купирование основного заболевания: инфекции, воспалительного заболевания или рака. Эпродизат (Eprodisate) – сульфированная молекула, которая дестабилизирует отложения АА амилоида и по данным обширного международного исследования пациентов с АА-амилоидозом не влияет на смертность и сохранность функции почек

Для прерывания передачи сигнала от цитокинов применяются анти-ИЛ-1-, анти-ИЛ-6- и анти-ФНО-препараты, при этом они уменьшают воспалительный процесс, приводящий к продукции сывороточного амилоида A (SAA) в печени.

Справочные материалы по лечению

Основные положения

  • Амилоидоз представляет собой группу заболеваний, при которых нарушается образование складок молекулы определенных белков, которые агрегируют с образованием нерастворимых фибрилл, откладывающихся в органах, нарушая их функцию.

  • Нарушение образования складок выявлено у многих различных белков; некоторые из этих белков вырабатываются при генетическом дефекте или при определенных патологических состояниях, в виду того, что другие являются легкими цепями иммуноглобулинов, вырабатываемыми моноклональными плазматическими клетками или другими В-лимфоцитами при лимфопролиферативных нарушениях.

  • Тип амилоида и клиническое течение заболевания определяется типом амилоидогенного белка, хотя клинические проявления различных типов амилоидоза могут перекрываться.

  • Могут поражаться многие органы, особенно неблагоприятным прогнозом сопровождается поражение сердца; амилоидная кардиомиопатия, как правило, приводит к нарушению диастолической функции, развитию сердечной недостаточности и внутрисердечной блокады и/или аритмии.

  • Диагноз устанавливают по данным биопсии; тип амилоидоза определяют различными иммунологическими, генетическими и биохимическими методами. Масс-спектрометрия представляет собой наиболее чувствительный и специфичный метод для типирования амилоида.

  • Облегчить симптомы и улучшить качество жизни помогает соответствующее поддерживающая терапия; в отдельных случаях может быть эффективна трансплантация органов.

  • Лечат основной патологический процесс; для AL амилоидоза вследствие плазмоклеточных или лимфопролиферативных заболеваний может быть высокоэффективна химиотерапия; для вторичного АА амилоидоза - противоинфекционные и противовоспалительные препараты могут помочь.

  • При наследственном ATTR-амилоидозе, низкомолекулярные стабилизирующие лекарственные средства и препараты, вызывающие выключение гена, подавляют или, возможно, дают обратный ход неврологическому ухудшению; у пациентов с амилоидной кардиомиопатией (ATTR или ATTRwt) применение тафамидиса снижает общую летальность и количество случаев госпитализаций по причине сердечно-сосудистых расстройств.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Видео

Посмотреть все
Обзор анионного интервала плазмы (Overview of Plasma Anion...
Видео
Обзор анионного интервала плазмы (Overview of Plasma Anion...
3D модель
Посмотреть все
Эндокринная система мужчин
3D модель
Эндокринная система мужчин

Последнее

НАВЕРХ