Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Токсичность опиоидов и синдром отмены

Авторы:

Gerald F. O’Malley

, DO, Grand Strand Regional Medical Center;


Rika O’Malley

, MD, Albert Einstein Medical Center

Последнее изменение содержания май 2020
ПРИМЕЧАНИЕ:

Опиоиды – это наркотики-эйфорианты, которые в больших дозах вызывают седативный эффект и угнетение дыхания. Угнетением дыхания можно управлять с помощью специфических антидотов (например, налоксон) или с помощью интубации трахеи и искусственной вентиляции легких. Отмена проявляется сначала в качестве тревоги и тяги к наркотику, а затем следует увеличение частоты дыхания, потоотделение, зевота, слезотечение, насморк, мидриаз и спазмы желудка, а затем и пилоэрекция, тремор, мышечные подергивания, тахикардия, гипертензия, лихорадка, озноб, потеря аппетита, тошнота, рвота и диарея. Диагноз клинический плюс с анализом мочи. Отмену можно лечить замещением опиоидами длительного действия (например, метадоном) или бупренорфином (смешанный опиоидный агонист-антагонист).

«Опиоид» – это термин для ряда природных веществ (первоначально получаемых из опийного мака) и их полусинтетических и синтетических аналогов, которые связываются со специфическими опиоидными рецепторами. Опиоиды, которые являются мощными анальгетиками, имеют ограниченое использование для лечения кашля и диареи, также являются распространенными наркотическими средствами из-за своей широкой доступности и способности вызывать эйфорию, см. также Опиоидные анальгетики (Opioid Analgesics) и Расстройства, связанные с приемом опиатов и реабилитация (Opioid Use Disorder and Rehabilitation).

Патофизиология

Есть 3 основных опиоидных рецептора: дельта, каппа и мю. Они находятся во всей центральной нервной системе, но особенно в районах и участках, связанных с восприятием боли. Рецепторы также расположены в некоторых чувствительных нервах, на мастоцитах, и в некоторых клетках желудочно-кишечного тракта.

Опиоидные рецепторы стимулируются эндогенными эндорфинами, которые обычно производят обезболивание и чувство благополучия. Опиоиды используются в терапевтических целях, преимущественно как анальгетики. Опиоиды различаются по своей активности рецептора, и некоторые (например, бупренорфин) объединяют агонистическое и антагонистическое действие. Имеются соединения с чистым антагонистическим действием (например, налоксон, налтрексон).

Экзогенные опиоиды можно принимать практически любым способом: перорально, внутривенно, подкожно, ректально, через носовые мембраны или вдыхать в виде дыма. Пик- эффект достигается примерно через 10 минут после внутривенного введения, через 10–15 минут после носовой инсуффляции, через 90–120 минут после перорального приема, хотя время до наступления пик-эффектов и продолжительности эффекта может значительно варьироваться в зависимости от конкретного препарата.

Хронические эффекты

Привыкание к опиоидам развивается быстро, с эскалацией требуемой дозы. Толерантность к различным эффектам опиоидов часто развивается неравномерно. Потребители героина, например, могут стать относительно толерантны к эйфорическому действию наркотика и депрессии дыхания, но по-прежнему у них наблюдаются суженные зрачки и констипация.

Легкий опиоидный абстинентный синдром может возникнуть после всего нескольких дней применения. Тяжесть синдрома увеличивается от размера дозы опиоидов и длительности зависимости.

Долгосрочные эффекты самих опиоидов минимальны; даже употребление метадона десятилетиями, кажется, хорошо физиологически переносится, хотя некоторые давние потребители опиоидов испытывают хронический запор, чрезмерную потливость, периферические отеки, сонливость, снижение либидо. Тем не менее у многих давних пользователей, употребляющих инъекционные опиоиды, наблюдается неблагоприятное воздействие от контаминантов (например, талька) и примесей (например, безрецептурные стимуляторы) и заболевания сердца, легких, печени в результате инфекций, таких как ВИЧ-инфекции и гепатиты В и С, которые распространяются путем обмена игл и нестерильных инъекций ({blank} Внутривенное введение наркотиков).

Беременность

Применение опиоидов во время беременности может привести к зависимости плода от опиоидов.

Клинические проявления

Острые эффекты

Острая интоксикация опиоидами характеризуется эйфорией и сонливостью. Действие мастоцитов (например, покраснение, зуд) является распространенной проблемой, особенно с морфином. Эффекты на желудочно-кишечном тракте включают тошноту, рвоту, снижение кишечных шумов и запор.

Токсичность или передозировка

Основным токсическим эффектом является уменьшенная частота и глубина дыхания, которые могут развиться до апноэ. Другие осложнения (например, отек легких, который обычно развивается в течение нескольких минут до нескольких часов после передозировки опиоидов) и смерть вызываются прежде всего гипоксией. Зрачки миотические. Могут наблюдаться бред, гипотензия, брадикардия, снижение температуры тела и задержка мочи.

Нормеперидин, метаболит меперидина, накапливается при повторном применении (в том числе терапевтическом), стимулирует центральную нервную систему и может привести к судорожной активности.

Серотониновый синдром иногда возникает при сочетанном приеме фентанила, меперидина, трамадола, метадона, кодеина или оксикодона с другими лекарственными средствами, обладающими серотонинергическим эффектом (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы моноаминооксидазы). Серотониновый синдром состоит из одного или нескольких из следующего:

  • Гипертония

  • тремор и гиперрефлексия

  • Спонтанный, индуцируемый или окулярный клонус

  • Потоотделение и расстройство вегетативной нервной системы

  • Ажитация

  • температура свыше 38° плюс глазной или индуцируемый клонус

Абстинентный синдром

Опиоидный абстинентный синдром обычно проявляется симптомами и признаками гиперактивности центральной нервной системы. Возникновение и продолжительность синдрома зависят от конкретного наркотика и его периода полураспада. Симптомы могут появиться через 4 часа после введения последней дозы героина, пик длится в течение 48–72 часов, и исчезают примерно через неделю. Тревога и тяга к наркотикам сопровождаются возросшей частотой дыхания в состоянии покоя (более 16 вдохов/минуту), как правило, с потоотделением, зевотой, слезотечением, насморком, мидриазом и спазмами в животе. Позже могут развиться пилоэрекция (гусиная кожа), тремор, подергивание мышц, тахикардия, гипертензия, лихорадка и озноб, анорексия, тошнота, рвота и диарея.

Отмена опиоидов не вызывает лихорадку, судороги или изменения психического статуса. Хотя это может быть мучительнее симптоматически, отмена опиоидов не является фатальной.

Синдром отмены у людей, принимающих метадон (который имеет длительный период полувыведения), развивается медленнее и тяжесть его менее острая, чем у героина, хотя потребители могут описывать, что он проявляется хуже. Даже после того, как синдром отмены ослабнет, вялость, недомогание, беспокойство и нарушения сна могут сохраняться в течение нескольких месяцев. Тяга к наркотику может сохраняться в течение многих лет.

Диагностика

  • Определяется клинически

Диагноз расстройства, связанного с употреблением опиоидов, как правило, клинический, а иногда с анализом мочи на наркотики. Лабораторные исследования проводятся по мере необходимости для выявления связанных с наркотиками осложнений. Уровни содержания наркотика не измеряются.

Лечение

  • Поддерживающая терапия

  • Для отмены опиоидов иногда применяется лекарственная терапия (например, опиоидными агонистами, опиоидными агонистами-антагонистами, опиоидными антагонистами или клофелином)

Токсичность или передозировка

Первейшим приоритетом является поддерживающее лечение дыхательных путей и поддержка дыхания.

  • Налоксон 0,4 мг до 2 мг внутривенно.

  • Иногда интубация трахеи

Пациентов со спонтанным дыханием можно лечить антагонистом опиоидов, обычно налоксоном 0,4 мг внутривенно (Для детей весом < 20 кг – 0,1 мг/кг); налоксон не обладает активностью агониста и имеет очень короткий период полураспада (см. таблицу Симптомы и лечение отдельных отравлений). У большинства пациентов налоксон быстро инвертирует бессознательное состояние и апноэ, вызванных опиоидами. Если не возможно немедленно предоставить внутривенно доступ, эффективными также являются в/м, подкожно и интраназальный способы введения. Вторую или третью дозу вводят при отсутствии ответа в течение 2 минут. Почти у всех пациентов наблюдается ответ на три дозы по 0,4 мг (назальный спрей - доза однократного впрыскивания составляет 4 мг). Если это не происходит, состояние пациента вряд ли будет вызвано передозировкой опиоидов, хотя мощная передозировка опиоидов и интоксикация синтетическими опиоидами, такими как производные фентанила, может потребовать более высоких доз налоксона.

Поскольку некоторые пациенты переходят в состояние ажитации, бредят, проявляют воинственность, по мере того как возвращается сознание и потому, что налоксон провоцирует острую отмену, до введения налоксона следует применять мягкие физические ограничения. Для улучшения отмены у давних потребителей некоторые эксперты предлагают титрование очень малых доз налоксона (0,1 мг), если клиническая ситуация не требует чрезвычайного тотального купирования.

Пациентам с апноэ можно внутривенно ввести 2 мг налоксона, если это можно сделать незамедлительно; обратите внимание, что эта доза выше, чем у пациентов, у которых наблюдается только сонливость. В некоторых регионах США и в некоторых странах налоксон отпускается без рецепта, следовательно пациентам с апноэ неотложную помощь могут оказать друзья или родственники. При наличии налоксона и быстром его введении интубация трахеи требуется редко.

Требуется наблюдение за пациентами в течение нескольких часов после восстановления спонтанного дыхания. В связи с тем, что длительность действия налоксона меньше, чем у некоторых опиоидов, может повторно развиться угнетение дыхания в течение нескольких часов после передозировки метадона или оксикодона замедленного высвобождения или морфина в таблетках. Таким образом, длительность наблюдения должна зависеть от периода полувыведения употребленных опиоидов. Как правило, пациентов, принимавших опиоиды длительного действия, необходимо госпитализировать для наблюдения; пациенты, принимавшие опиоиды короткого действия, могут быть выписаны через несколько часов.

При повторной дыхательной депрессии налоксон следует назначить повторно в соответствующей дозировке. Какой режим дозирования является оптимальным, остается неясным. Многие клиницисты назначают повторные болюсные дозы, равные той дозе, которая была эффективна на начальном этапе. Другие назначают непрерывную инфузию налоксона; начальная скорость введения, как правило, составляет примерно две трети от первоначальной эффективной дозы в час. Теоретически, непрерывное инфузионное введение должно позволить подобрать скорость введения, чтобы поддерживать необходимую частоту дыхания, не вызывая абстиненции; однако, на практике этого достичь сложно, и жизнь пациента зависит от надежности внутривенно доступа – угнетение дыхания быстро повторяется при прерывании инфузии (например, при выдергивании пациентом системы для внутривенного введения). Обе схемы требуют тщательного наблюдения, как правило, в отделении интенсивной терапии.

Пациентов следует наблюдать, пока сохраняются фармакологическая активность налоксона и симптомы, связанные с опиоидами. Полураспад налоксона в сыворотке крови около 1 часа, поэтому период наблюдения в 2–3 часа после использования налоксона следует уточнить предрасположения. Период полувыведения внутривенного героина относительно короткий, и рецидивирующая дыхательная депрессия после купирования налоксоном внутривенно введенного героина наблюдается редко.

Острый отек легких лечат дополнительной оксигенотерапией и часто неинвазивными или инвазивными формами поддержки дыхания (например, двухфазная вентиляция с положительным давлением в дыхательных путях [BiPAP], интубация трахеи).

Отмена и детоксикация

Лечение может включать несколько стратегий:

  • Отсутствие лечения («ломка»)

  • Замена метадоном или бупренорфином

  • Клофелин для облегчения симптомов

  • Долгосрочная поддержка и, возможно, налтрексон

Опиоидный абстинентный синдром является самокупирующимся состоянием и, несмотря на тяжесть проявлений, не опасен для жизни. Незначительные метаболические и физические эффекты отмены могут сохраняться до 6 месяцев. Отмену обычно проводят в амбулаторных условиях, если пациент не нуждается в госпитализации для одновременного решения медицинских проблем или проблем психического здоровья.

Опции управления отменой включают предоставление процессу возможности идти своим путем («ломка») после приема пациентом последней дозы опиоидов и ввода другого опиоида (замены) в уменьшающихся количествах по контролируемой схеме. Клофелин может обеспечить некоторое облегчение симптомов во время отмены. Управление службы лечения наркотической зависимости и психических расстройств США (SAMHSA) предоставляет информацию о медикаментозной терапии (Medication-Assisted Treatment).

Заместительная терапия метадоном является предпочтительным методом управления отменой опиоидов у пациентов с более серьезной зависимостью, потому что в соответствующих дозах он обладает длительным периодом полураспада и оказывает менее глубокий седативный эффект и эйфорию. Любой клиницист может начать заместительную терапию метадоном во время госпитализации или в течение 3 дней в амбулаторных условиях, но дальнейшее лечение продолжается в рамках лицензионной программы лечения метадоном. Метадон вводится перорально в наименьшем количестве, которое предотвращает тяжелые, но не обязательно все симптомы отмены. Типичный диапазон дозировок составляет 15–30 мг 1 раз/день; дозировки более 25 мг могут привести к опасным уровням седации у пациентов, у которых не выработалась терпимость.

Шкала симптомов отмены используется для оценки соответствующей дозировки. Более высокие дозировки следует давать при наблюдаемом доказательстве отмены. После установления соответствующей дозировки следует ее постепенное снижение на 10–20% в день, за исключением случаев, когда принимается решение продолжать прием препарата в стабильной дозировке (метадоновая терапия). При сокращении ввода наркотиков пациенты обычно становятся возбужденными и просят больше наркотиков.

Отмена метадона для наркоманов, которые участвовали в метадоновой программе, может быть особенно трудной, потому что их дозировка метадона может быть выше, чем 100 мг 1 раз/день; у этих пациентов дозировка должна постепенно снижаться до 60 мг 1 раз/день в течение нескольких недель, прежде чем пытаться провести полную детоксикацию.

Имеются сообщения о том, что прием метадона связан с удлинением комплекса QT и серьезной аритмией, в том числе с тахикардией типа пируэт ({blank} Синдром удлинённого интервала QT и двунаправленная желудочковая тахикардия). Таким образом, этот препарат следует использовать с большой осторожностью с проведением надлежащей оценки и мониторинга состояния пациента во время инициирования и титрования дозы.

Бупренорфин, частичный опиоидный агонист, обычно дается под язык, а также успешно используется в отмене. В бупренорфин добавляется налоксон для уменьшения потенциального злоупотребления. При сублингвальном воздействии преобладает эффект бупренорфина (опиоидный агонист), снижающий симптомы отмены. При раздроблении и введении в виде инъекции преобладают эффекты налоксона, усиливая симптомы отмены. Первая дозировка вводится сублингвально при появлении первых признаков отмены. Дозировки, необходимые для эффективного управления тяжелыми симптомами, титруют как можно быстрее; обычно применяются сублингвальные дозировки по 8–16 мг/день. Прием бупренорфина производится по уменьшающейся схеме в течение нескольких недель. На веб-сайте SAMHSA (см. Фармакотерапия [Medication-Assisted Treatment]) предоставлена дополнительная информация о бупренорфине и подготовке, которую необходимо пройти, чтобы получить разрешение на назначение препарата. Протоколы для использования бупренорфина для детоксикации или поддерживающей терапии можно загрузить с интернет-сайта Министерства здравоохранения и социального обеспечения США.

Клонидин, адренергический препарат центрального действия, может подавлять вегетативные симптомы и проявления опиоидного абстинентного синдрома. Отправная дозировка 0,1 мг перорально каждые 4–6 часов и может быть увеличена до 0,2 мг перорально каждые 4–6 часов в зависимости от переносимости. Клофелин вызывает гипотонию и сонливость, и его вывод может спровоцировать беспокойство, бессонницу, раздражительность, тахикардию и головную боль.

Проводилась оценка быстрых и сверхбыстрых протоколов по управлению отменой и детоксикацией. В быстрых протоколах применяются комбинации налоксона, налмефена и налтрексона, чтобы вызвать отмену, а клонидин и различные адъювантные наркотики используются для подавления симптомов отмены. Некоторые быстрые протоколы используют бупренорфин для подавления симптомов отмены опиоидов. Сверхбыстрые протоколы могут предусматривать болюсное применение больших доз налоксона и диуретиков для ускорения выведения опиоидов, в то время как пациенты пребывают под общим наркозом; такие сверхбыстрые протоколы не рекомендуются, поскольку при их выполнении отмечается высокий риск осложнений и отсутствие существенной дополнительной пользы.

Клиницисты должны понимать, что детоксикация сама по себе не является лечением. Это только первый шаг, за которым должна следовать непрерывная программа лечения, состоящая из различных видов консультирования и, возможно, применения ненаркотических антагонистов (например, налтрексона).

Дополнительная информация

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ