Фенилкетонурия это нарушение метаболизма аминокислот, приводящее к возникновению клинического синдрома умственной отсталости с когнитивными и поведенческими расстройствами, вызванными повышенным уровнем фенилаланина. Основной причиной является недостаточность активности фенилаланингидроксилазы. Диагноз ставят на основании выявления высокого уровня фенилаланина при нормальном или низком содержании тирозина. Лечение – пожизненная диета без фенилаланина. Прогноз при лечении отличный.
Фенилкетонурия (ФКУ) встречается во всех этнических группах, но евреи ашкенази и представители негроидной расы подвержены ей относительно меньше. Наследование аутосомно-рецессивное; заболеваемость среди белых составляет около 1/10 000 рождений.
Для получения информации о других нарушениях аминокислот, см. таблицу нарушения обмена фенилаланина и тирозина. См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism).
Патофизиология фенилкетонурии
Избыточно потребляемый фенилаланин (т. е. не использующийся для синтеза белка), как правило, преобразуется в тирозин с помощью фенилаланингидроксилазы; тетрагидробиоптерин (BH4) является необходимым кофактором в данной реакции. Когда одна из нескольких мутаций гена приводит к недостаточности или отсутствию фенилаланингидроксилазы, происходит накопление потребляемого фенилаланина; мозг является основным повреждаемым органом, возможно, из-за нарушения миелинизации.
Некоторый избыток фенилаланина метаболизируется в фенилкетоны, которые выводятся из организма с мочой, что приводит к развитию фенилкетонурии. Степень дефицита фермента и, следовательно, тяжести гиперфенилаланинемии варьируется среди пациентов в зависимости от конкретной мутации.
Варианты заболевания
Хотя почти все случаи (98–99%) ФКУ развиваются в результате дефицита фенилаланингидроксилазы, фенилаланин также может накапливаться, если BH4 не синтезируется из-за недостаточности дигидроптерин синтазы или не регенерируется из-за недостаточности дигидроптеридин редуктазы. Кроме того, поскольку BH4 также является кофактором тирозингидроксилазы, участвующей в синтезе дофамина и серотонина, дефицит BH4 изменяет синтез медиаторов, вызывающих неврологические симптомы независимо от накопления фенилаланина.
Симптомы и признаки фенилкетонурии
Большинство детей с фенилкетонурией при рождении нормальные, симптомы и признаки появляются постепенно, в течение нескольких месяцев, по мере накопления фенилаланина. Отличительная черта нелеченой ФКУ – тяжелая умственная отсталость. У детей также возникают крайняя гиперактивность, нарушение походки, психозы, часто возникает неприятный «мышиный» запах тела, обусловленный фенилуксусной кислотой (продукт распада фенилаланина) в моче и поте. Кроме того, дети, как правило, имеют более светлую кожу, волосы и цвет глаза, чем непоражённые члены семьи, и у некоторых из них болезнь может проявляться сыпью, похожей на младенческую экзему.
Диагностика ФКУ
Рутинный неонатальный скрининг
Уровни фенилаланина
(See also the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's 2013 diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)
В США и многих развитых странах, всем новорожденным проводят скрининг на фенилкетонурию в течение 24-48 часов после рождения, проводя один из нескольких анализов крови; отклоняющиеся от нормы результаты подтверждают непосредственным измерением уровня фенилаланина. В классической ФКУ уровни фенилаланина у новорожденных часто составляют > 20 мг/дл (1,2 ммоль/л). Те, у кого есть частичный недостаток, как правило, имеют уровни < 8–10 мг/дл, в то время как на обычной диете уровни > 6 мг/дл уже требуют лечения; для отличия от классической ФКУ требуется анализ мутаций, идентифицирующий незначительные мутации гена или, реже, измерение активности фенилаланингидроксилазы печени, которое показывает уровень активности в 5–15% от нормального.
Дефицит BH4 отличается от других форм ФКУ повышенными концентрациями биоптерина или неоптерина в моче, крови, спинномозговой жидкости или во всех 3 жидкостях; также можно использовать генетическое тестирование. Распознавание важно, биоптериновый профиль мочи при первичной диагностике нужно определять регулярно, поскольку стандартное лечение ФКУ не предотвращает неврологические повреждения.
Диагностику у детей в семьях с положительным семейным анамнезом можно проводить пренатально с помощью прямого исследования мутации после биопсии хориона или амниоцентеза.
Прогноз при ФКУ
Адекватное лечение, начатое в первые дни жизни, предотвращает возникновение тяжелых проявлений заболевания. Тем не менее, легкие когнитивные нарушения и проблемы с психическим здоровьем могут возникать даже при хорошем контроле питания. Лечение, начатое после 2–3 лет, может быть эффективно только в контроле крайней гиперактивности и некупируемых судорог.
Дети, рожденные от матерей с плохо контролируемой ФКУ (т.е., имеющих высокий уровень фенилаланина), во время беременности имеют высокий риск микроцефалии и дефектов развития.
Лечение ФКУ
Ограничение потребления фенилаланина
Лечение фенилкетонурии заключается в соблюдении пожизненной диеты без фенилаланина. Все природные белки содержат около 4% фенилаланина. Поэтому основные продукты питания включают
Натуральные продукты с низким содержанием белка (например, фрукты, овощи, некоторые злаки)
Белковые гидролизаты, из которых удален фенилаланин
Смеси аминокислот без фенилаланина
Примерами коммерчески доступных продуктов без фенилаланина являются продукты PKU Anamix® (для младенцев), XPhe Maxamaid® (для детей от 1 до 8 лет), XP Maxamum® (для детей > 8 лет); Phenex®-1 и Phenex®-2; Phenyl-Free® 1 и Phenyl-Free® 2; PhenylAde® (различные); PKU Lophlex®LQ; и Phlexy-10® (различные формы). Некоторое количество фенилаланина необходимо для роста и метаболизма; эта потребность удовлетворяется за счет измеряемых количеств природного белка с молоком или фруктами с низким содержанием белка.
Требуется частый мониторинг уровней фенилаланина в плазме; рекомендуемые значения для всех детей располагаются в пределах 2–6 мг/дл (120–360 мкмоль/л). Планирование диеты и управление ею должно войти в привычку у женщин детородного возраста до беременности – так они помогут своим будущим детям. Тирозин используют чаще, поскольку это незаменимая аминокислота у пациентов с ФКУ. Кроме того, всем пациентам с дефицитом фенилаланингидроксилазы необходимо провести пробное назначение сапроптерина, назначение которого может иметь преимущества.
Для лиц с BH4-недостаточностью лечение также включает тетрагидробиоптерин по 1–5 мг/кг перорально 3 раза в день, леводопу, карбидопу и 5-OH триптофан и фолиевую кислоту по 10–20 мг перорально 1 раз в день при дефиците дигидроптеридин-редуктазы. Тем не менее цели лечения и подход являются такими же, как при ФКУ.
Основные положения
ФКУ возникает как последствие, когда одна из нескольких мутаций гена приводит к недостаточности или отсутствию фенилаланингидроксилазы, вследствие чего происходит накопление потребляемого с пищей фенилаланина; мозг является основным повреждаемым органом, возможно, из-за нарушения миелинизации.
Фенилкетонурия (ФКУ) вызывает клинический синдром умственной отсталости с когнитивными и поведенческими нарушениями; при отсутствии лечения развивается тяжелая умственная отсталость.
В США и многих развитых странах, всех новорожденных обследуют на фенилкетонурию в течение 24-48 часов после рождения, проводя один из нескольких анализов крови; отклоняющиеся от нормы результаты подтверждают непосредственным измерением уровня фенилаланина.
Лечение заключается в пожизненном ограничении поступления фенилаланина с пищей; адекватное лечение, начатое в первые дни жизни, предотвращает возникновение многих проявлений этого заболевания.
Несмотря на то, что при наличии лечения прогноз благоприятный, требуется частый мониторинг уровней фенилаланина в плазме; рекомендуемые значения располагаются в пределах 2–6 мг/дл (120–360 мкмоль/л) для всех детей.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee: Diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency (2013)
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Полная информация о генах и их молекулярной и хромосомной локализации
