Есть много типов нарушения цикла образования мочевины и связанных с ними расстройств (см таблицу), а также многие другие нарушения обмена аминокислот и органических кислот. См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism).
Первичные расстройства цикла образования мочевины включают дефицит карбамоильной фосфат-синтазы (CPS), недостаточность орнитин транскарбамилазы (OTC), дефицит аргининосукцинат синтетазы (цитруллинемия), дефицит аргининосукцинат лиазы (аргининсукциниловая ацидурия) и дефицит аргиназы (аргининемия). Кроме того, есть данные о дефиците N-ацетилглутамат синтетазы (NAGS). Чем больше проксимальный фермент затрагивает дефицит, тем более тяжелая развивается гипераммониемия; таким образом, тяжесть заболевания убывает в ряду: дефицит NAGS, дефицит CPS, недостаточность орнитинового цикла, цитруллинемия, аргининсукциниловая ацидурия и аргининемия.
Наследование для всех дефицитов орнитинового цикла аутосомно-рецессивное, за исключением X-связанного дефицита орнитинового цикла.
Орнитиновый цикл и связанные заболевания
Заболевание (номер OMIM) |
Дефектные белки или ферменты |
Дефектный ген или гены (локализация на хромосоме) |
Примечания |
|
Дефицит орнитин-транскарбамоилазы (OTC) (311250) |
OTC |
OTC (Xp21.1)* |
Биохимический профиль: повышенное содержание орнитина и глутамина, снижение цитруллина и аргинина, заметно увеличенное содержание оротата в моче Клинические признаки: у мужчин, рецидивирующая рвота, раздражительность, вялость, гипераммонемическая кома, отек мозга, спастичность, умственная отсталость, судороги, смерть У женщин-носителей проявления варьируют от задержки роста, низкорослости, непереносимости белка и послеродовой гипераммониемии до таких же серьезных симптомов, как у мужчин с дефицитом Лечение: гемодиализ при гипераммонемическом кризисе, натрия бензоат, натрия фенилацетат, натрия фенилбутират, низкобелковая диета с добавлением смеси незаменимых аминокислот и аргинина, цитруллина, экспериментальные подходы генной терапии, трансплантация печени (является лечебным подходом) |
|
Дефицит Nацетилглутамат-синтетазы (237310) |
N-ацетилглютаматсинтетаза |
NAGS (17q21.31) |
Биохимический профиль: подобны дефициту орнитинового цикла за исключением уровня в моче оротата от нормального до низкого Клинические признаки: подобны дефициту орнитинового цикла за исключением того, что носители являются бессимптомными Лечение: подобно дефициту орнитинового цикла, но также добаление N-карбамилглутамата |
|
Дефицит карбамоил фосфат синтетазы (CPS) (237300) |
Карбамоил фосфат синтетаза |
CPS1 (2q35) * |
Биохимический профиль: подобны дефициту орнитинового цикла за исключением уровня в моче оротата от нормального до низкого Клинические признаки: подобны дефициту орнитинового цикла за исключением того, что носители являются бессимптомными Лечение: Бензоат натрия и аргинин |
|
Цитруллинмия типа I (215 700) |
Аргининсукциниловой кислоты синтаза |
ASS (9q34) * |
Биохимический профиль: высокое содержание в плазме крови цитруллина и глютамина, цитруллинурия, оротовая ацидурию Клинические признаки: эпизодическая гипераммониемия, задержка роста, непереносимость белка, вялость, рвота, кома, судороги, отек мозга, задержка развития Лечение: сходно с таковым при дефиците орнитинового цикла, за исключением того, что добавление цитруллина не рекомендуется Трансплантация печени |
|
Цитруллинмия Типа II (603814, 603471) |
Цитрин |
SCL25A13 (7q21.3)* |
Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме крови цитруллина, метионина, галактозы и билирубина Клинические признаки: при возникновении у новорожденных холестаз проходит за 3 мес. При возникновении у взрослых - энурез, задержка менструаций, реверсия сна, рвота, бред, галлюцинации, психозы, кома Лечение: трансплантация печени; в противном случае четкого лечение нет |
|
Аргининсукциниловая ацидурия (207900) |
Аргининосукцинат лиаза |
ASL (7cen-q11.2)* |
Биохимический профиль: повышенное содержание цитруллина и глутамина, повышенный уровень аргининосукцината в моче Клинические признаки: эпизодическая гипераммониемия, фиброз печени, повышение активности печеночных ферментов, гепатомегалия, непереносимость белка, рвота, судороги, умственная отсталость, атаксия, сонливость, кома, узловатый трихорексис Лечение: дополнительное назначение аргинина |
|
Аргининемия (107830) |
Аргиназа I |
ARG1 (6q23) * |
Биохимический профиль: повышенное содержание аргинина в плазме крови, диаминоацидурия (аргининурия, лизинурия, цистинурия, орнитинурия), оротовая ацидурия, пиримидинурия Клинические признаки: задержка роста и развития, анорексия, рвота, судороги, мышечная спастичность, раздражительность, гиперактивность, непереносимость белка, гипераммониемия Лечение: низкопротеиновая диета, бензоат, фенилацетаты |
|
Непереносимость лизинурического белка (двухосновная аминоацидурия II; 222700) |
Переносчик двухосновных аминокислот |
SLC7A7 (14q11.2)* |
Биохимический профиль: повышенное содержание лизина, орнитин и аргинина в моче Клинические признаки: непереносимость белков, эпизодическая гипераммониемия, задержка роста и развития, диарея, рвота, увеличение печени, цирроз печени, лейкопения, остеопения, хрупкость скелета, кома Лечение: низкопротеиновач диета, цитруллин |
|
Гиперорнитинемия, гипераммониемия и гомоцитруллинемия (238970) |
Митохондриальная орнитин транслоказа |
SLC25A15 (13q14) * |
Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме орнитина, гомоцитруллинемия Клинические признаки: умственная отсталость, прогрессирующий спастический парапарез, эпизодические замешаткльства, гипераммониемия, диспраксия, судороги, рвота, ретинопатия, нарушение нервной проводимости и потенциалов возбуждения, лейкодистрофия Лечение: добавление лизина, орнитина или цитруллина |
|
Орнитинемия (258870) |
Орнитин-аминотрансфераза |
ОАТ (10q26) * |
Биохимический профиль: повышенное содержание орнитина в плазме и лизина, аргинина в моче; низкий уровень лизина в плазме, глутаминовая кислота и глутамин Клинические признаки: близорукость, куриная слепота, слепота, прогрессирующая потеря периферического зрения, прогрессирующая спиралевидная атрофия сосудистой оболочки и сетчатки, легкая проксимальная гипотония, миопатия Лечение: пиридоксин, низко-аргининовая диета, лизин и α-аминоизобутират для усиления почечного выведения орнитина; добавление пролина или креатина |
|
Синдром гиперинсулинизма-гипераммониемии (606762) |
Гиперактивность глутаматдегидрогеназы |
GLUD1 (10q23.3)* |
Биохимический профиль: повышенное содержание в моче α-кетоглутарата Клинические признаки: Пароксизмы, рецидивирующая гипогликемия, гиперинсулинизм, бессимптомная гипераммониемия Лечение: профилактика гипогликемии |
|
*Ген был идентифицирован, и молекулярная основа была установлена. OMIM=интерактивное менделеевское наследование у мужчин (см. OMIM database). |
|||
Клинические проявления
Клинические проявления варьируются от легких (например, задержка развития, умственная отсталость, эпизодическая гипераммониемия) до тяжелых (например, изменения психического состояния, кома, смерть). Проявления у женщин с дефицитом орнитинового цикла варьируются от нарушения роста, задержки развития, психических нарушений и эпизодической (особенно после родов) гипераммониемии до фенотипа, сходного с таковым у больных мужчин (например, периодическая рвота, возбудимость, летаргия, гипераммониемическая кома, отек мозга, мышечная спастичность, умственная отсталость, судороги, смерть).
Диагностика
Диагностика нарушения орнитинового цикла основана на определении аминокислотных профилей. Например, повышенный уровень орнитина указывает на дефицит карбамоильной фосфат-синтазы или дефицит орнитин транс-карбамилазы, тогда как повышенное содержание цитруллина указывает на цитруллинемию. Чтобы различать CPS-дефицит и недостаточность орнитин транскарбамилазы, измерение содержания оротовой кислоты является полезным, поскольку накопление фосфатов в карбамоиле при дефиците орнитин транскарбамилазы приводит к его альтернативному метаболизированию в оротовую кислоту. Генетическое тестирование может подтвердить диагноз.
Лечение
Лечение нарушений цикла образования мочевины состоит в ограничении потребления белков, которое при этом обеспечивает адекватное количество аминокислот для роста, развития и нормального белкового обмена.
Аргинин стал основным элементом лечения. Он обеспечивает включение большего числа азотсодержащих мотивов в адекватные промежуточные продукты орнитинового цикла, каждый из которых легко экскретируется. Аргинин также является позитивным регулятором синтеза ацетилглутамата. Недавние исследования показали, что пероральное потребление цитруллина является более эффективным, чем аргинина, у пациентов с дефицитом орнитинового цикла.
Дополнительное лечение бензоатом натрия, фенилбутиратом или фенилацетатами, которые за счет конъюгации с глицином (бензоат натрия) и глютамином (фенилбутират и фенилацетаты) обеспечивают «азотную ванну».
Не смотря на эти терапевтические достижения, многие дефициты орнитинового цикла все еще трудно поддаются лечению, и трансплантация печени, в конечном счете, требуется многим пациентам. Сроки трансплантации печени являются критическим фактором. Оптимально ребенок должен вырасти до возраста, когда трансплантация является менее рискованной (>1 года), но при этом важно не допускать развития интеркуррентного эпизода гипераммониемии (часто ассоциирован с заболеванием), способного нанести непоправимый вред центральной нервной системе.
