Пероксисомы являются внутриклеточными органеллами, которые содержат ферменты для бета-окисления. Эти ферменты выполняют такие же функции, что и имеющиеся в митохондриях, за исключением того, что в митохондриях отсутствуют ферменты, метаболизирующие очень длинноцепочечные жирные кислоты (VLCFA), имеющие 20–26 атомов углерода. Именно поэтому пероксисомальные расстройства в основном проявляются повышенными уровнями VLCFA (за исключением ризомелической хондродисплазии и болезни Рефсума). Хотя уровни VLCFA могут помочь провести скрининг на наличие этих заболеваний, также требуются другие анализы (например, уровней в плазме фитановой, пристановой и пипеколиновой кислот; уровни плазмалогена эритроцитов). Для получения информации о других расстройствах, влияющих на метаболизм жирных кислот, см. Обзор нарушения обмена жирных кислот и глицерола (Overview of Fatty acid and Glycerol Metabolism Disorders). См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism), а также исследования при подозрении на наследственные нарушения обмена веществ (testing for suspected inherited disorders of metabolism).
Есть 2 типа пероксисомальных нарушений:
Х-хромосомная адренолейкодистрофия является наиболее распространенным пероксисомным расстройством (частота 1/17 000 рождений), все остальные расстройства являются аутосомно-рецессивными, с общей частотой около 1/50 000 рождений.
Для получения дополнительной информации см. Таблицу.
Расстройства биогенеза пероксисом и метаболизма очень длинноцепочечных жирных кислот
Заболевание (номер OMIM) |
Дефектные белки или энзимы |
Дефектный ген или гены (локализация на хромосоме) |
Примечания |
|
Цереброгепаторенальный синдром (синдром Зеллвегер; 214100) |
Пероксин-1 |
PEX1 (7q21-q22) * |
Биохимический профиль: сниженные дигидроксиацетон фосфат ацилтрансфераза и плазмалоген; повышенные очень длинноцепочечные жирные кислоты, фитановая кислота, пипеколат, железо и общеая железо-связывающая способность Клинические признаки: адержка роста, большой родничок, макроцефалия, туррибрахицефалия, дисморфичный вид, катаракта, нистагм, врожденные пороки сердца, увеличение печени, билиарная гисгенезия, гипоспадия, кисты почек, гипотония, порок развития мозга Лечение: симптоматическое, специфическое лечение отсутствует, хотя происходит оценка желчных кислот |
|
Пероксин-2 |
PEX2 (8q21.1)* |
||
|
Пероксин-3 |
PEX3 (6q23-q24) * |
||
|
Пероксин-5 |
PEX5 (12p13.3)* |
||
|
Пероксин-6 |
PEX6 (6p21.1)* |
||
|
Пероксин-12 |
PEX12 (17) * |
||
|
Пероксин-14 |
PEX14 (1p36.2)* |
||
|
Пероксин-26 |
PEX26 (22q11.21)* |
||
|
Неонатальная адренолейкодистрофия (202370) |
Пероксин-1 |
PEX1 (7q21-q22) * |
Биохимический профиль: повышенный уровень очень длинноцепочечных жирных кислот Клинические признаки: долихоцефалия, дисморфизм, катаракта, гиперпигментация, судороги, задержка развития, недостаточность надпочечников Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет |
|
Пероксин-5 |
PEX5 (12p13.3)* |
||
|
Пероксин-10 |
PEX10 (1) * |
||
|
Пероксин-13 |
PEX13 (2p15) * |
||
|
Пероксин-26 |
PEX26 (22q11.21)* |
||
|
Детская болезнь Рефсума (266510) |
Пероксин-1 |
PEX1 (7q21-q22) * |
Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме фитановой кислоты, холестерина, очень длинноцепочечных жирных кислот, дигидроксихолестановой кислоты, тригидроксихолестановой кислоты и пипеколиновой кислоты Клинические признаки: задержка роста и развития, периферическая нейропатия, гипотония, глухота, дисморфизм лица, ретинопатия, остеопороз, стеаторея, эпизодические кровотечения, гепатомегалия Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет |
|
Пероксин-2 |
PEX2 (8q21.1)* |
||
|
Пероксин-26 |
PEX26 (22q11.21)* |
||
|
|
|
Биохимический профиль: при типе 1 недостаточность плазмалогена, повышенное содержание в плазме крови фитановой кислоты и необработанной 3-КоА оксоацил тиолазы, дефицит ацил-КоА дигидроксиацетонфосфат ацилтрансферазы При типе 2 нормальное содержание плазмалогена, фитановой кислоты, алкил синтазы дигидроксиацетонфосфата и пероксисомальной тиолазы; дефицит дигидроацетонфосфат ацилтрансферазы При типе 3 аномальные пероксисомы, дефицит алкил дигидроксиацетонфосфат синтазы Клинические признаки: карликовость с анкилозирующим укорочением конечностей, перемежаюимися эпифизарными кальцификациями и метафизарными расширениями; серьезная задержка роста и развития; микроцефалия, гипоплазия средней части лица; микрогнатия; нейросенсорная тугоухость; катаракта; волчья пасть; ихтиоз; затрудненное дыхание; кифосколиоз; позвоночные трещины; спастичность; атрофия коры головного мозга; судороги; смерть до 2 лет Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет |
|
|
Тип 1 (215100) |
Пероксин-7 |
PEX7 (6q22-q24) * |
|
|
Тип 2 (222765) |
Дигидроксиацетонфосфат ацилтрансфераза |
GNPAT (1) * |
|
|
Тип 3 (600121) |
Алкилдигидроксиацетонфосфат синтаза |
AGPS (2q31) * |
|
|
Гиперпиппеколикацидемия (239400) |
Пипеколат оксидаза |
|
Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме пипеколата, небольшая генерализованная аминоацидурия Клинические признаки: гепатомегалия, демиелинизация, дегенерация ЦНС, тяжелая умственная отсталость и задержка развития, ретинопатия Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет |
|
Х-хромосомная адренолейкодистрофия (300100) |
АТФ-связывающего кассетного транспортера 1 |
ABCD1 (Xq28) * |
Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме очень длинноцепочечных жирных кислот, дефицит пероксисомальной лигноцероил-КоА-лигазы Клинические признаки: гиперпигментация, слепота, когнитивная потеря слуха, спастический паралич, импотенция, нарушения сфинктера, атаксия, дизартрия, надпочечниковая недостаточность, гипогонадизм, атрофия мозжечка и варолиевого моста Лечение: заместительная терапия гормонами надпочечников, трансплантация костного мозга Смесь 4:1 глицерил триолеата и глицерин триолеата (масло Лоренцо), видимо, не дает клинического эффекта после проявления болезни, однако может замедлить прогрессирование при использвонании до появления симптомов Некоторые успехи достигнуты в современных исследованиях генной терапии |
|
Ацил-КоА оксидазы 1 дефицит (псевдонеонатальная адренолейкодистрофия; 264470) |
Неразветвленная пероксисомальная ацил-КоА оксидаза |
ACOX (17q25) * |
Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме очень длинноцепочечных жирных кислот; в норме - пероксисомальный фитанат, пипеколат, дигидроксихолестановая кислота и тригидроксихолесановая кислота Клинические признаки: неонатальная гипотония, задержка в развитии, нейросенсорная тугоухость, ретинопатия, дисморфические черты отсутствуют, лейкодистрофия в возрасте 2-3 лет Лечение: не установлено |
|
Дефицит D-бифункционального белка (261515) |
Д-бифункциональный фермент |
HSD17B4 (5q2) * |
Биохимический профиль: повышенный уровень очень длинноцепочечных жирных кислот и пипеколата, повышенное содержание тригидроксихолесановой кислоты в аспирате двенадцатиперстной кишки, дефект пероксисомальной 3-оксоацил-КоА тиолазы Клинические признаки: гипотония, усиленный рефлекс Моро, лицевая диплегия, судороги, пронзительный и слабый крик, задержка развития, миопатическое лицо, высокий свод неба, отведенные конечности, вентрикулярная болезнь сердца Лечение: не установлено |
|
Дефицит 2-Метилацил-КоА рацемазы |
2-Метилацил-КоА рацемаза |
AMACR (5p13.2-q11.1)* |
Биохимический профиль: повышенная пристановая кислота в плазме крови Клинические признаки: при возникновении во взрослом возрасте сенсомоторная нейропатия, ретинопатия Лечение: не установлено |
|
Первичная оксалурия |
|
|
Биохимический профиль: повышеная экскреция оксалатов с мочой, гликолевая ацидурия Клинические признаки: оксалата Ca уролтиаз, нефрокальциноз, почечная недостаточность, блокада сердца, периферическая сосудистая недостаточность, артериальная окклюзия, перемежающаяся хромота, оптическая нейропатия, переломы, смерть в детском возрасте или раннем взрослом возрасте Тип 2 легче, чем тип 1 Лечение: гепаторенальная трансплантация |
|
Гипероксалурия типа 1 (259900) |
Пероксисомальная аланин-глиоксилат аминотрансфераза |
AGXT (2q36-q37) * |
|
|
Гипероксалурия тип 2 (260000) |
D-глицерат дегидрогеназа глиоксилат редуктаза |
GRHPR (9cen) * |
|
|
Болезнь Рефсума (266500) |
Фитаноил-КоА гидроксилаза |
PAHX (10pter-P11.2)* |
Биохимический профиль: повышенное содержание в плазме итканях фитановой кислоты Клинические признаки: пигментный ретинит, атаксия, птоз, миоз, периферическая невропатия, аносмия, сердечная недостаточность, глухота, ихтиоз, короткая 4-я пястная кость Лечение: диета с низким содержанием фитановой кислоты, плазмаферез |
|
|
Пероксин-7 |
PEX7 (6q22-q24) * |
|
|
Глутаровая ацидурия тип 3 (231690) |
Пероксисомальная глутарил КоА оксидаза |
C7orf10 (7p14.1)* |
Биохимический профиль: глутаровая ацидурия усугубляется введением лизина Клинические признаки: задержка развития, рвота после приема пищи Лечение: не установлено, возможен положительный эффект от рибофлавина |
|
Мевалоновая ацидурия |
— |
— |
|
|
Акаталазия (115500) |
Каталаза |
CAT (11p13) * |
Биохимический профиль: неспособность ткани образовывать пену при воздействи перекиси водорода Клинические признаки: язвенные поражения полости рта у японских, но не у швейцарских пациентов Лечение: Симптоматическое, специфического лечения нет |
|
*Ген был идентифицирован, и молекулярная основа была установлена. OMIM=интерактивное менделеевское наследование у мужчин (см. OMIM database). |
|||
Синдром Зельвегера (СЗ), неонатальная адренолейкодистрофия и инфантильная болезнь Рефсума (ИБР)
Эти нарушения являются тремя проявлениями продолжающегося заболевания, от наиболее (ZS) до наименее (IRD) тяжелого. Вызывающий заболевание генетический дефект возникает в 1 из по крайней мере 11 генов, участвующих в формировании пероксисом или импорте протеинов (PEX-семейство генов).
Проявления включают дисморфизм лица, пороки развития ЦНС, демиелинизацию, неонатальные судороги, гипотонию, гепатомегалию, кистоз почек, короткие конечности с шероховатым эпифизом (точечная хондродисплазия), катаракту, ретинопатию, дефицит слуха, задержку психомоторного развития и периферическую нейропатию.
Диагноз устанавливают путем выявления повышенного уровня в крови VLCFA, фитановой кислоты, промежуточных желчных кислот и пипеколиновой кислоты.
На данный момент специфического лечения этих заболеваний нет. Ведение заболевания в основном симптоматическое.
Ризомелиевая точечная хондродисплазия
Этот дефект пероксисомального биогенеза вызван мутациями гена PEX7 и характеризуется скелетными изменениями, включающими гипоплазию средней части лица, поразительно короткие проксимальные конечности, выступающие лобные бугры, маленькие ноздри, катаракту, ихтиоз и глубокую задержку психомоторного развития. Позвоночные расщелины также распространены.
Диагноз точечной дисплазии ризомелического типа предполагают на основании результатов рентгенографического исследования, возрастания уровня фитановой кислоты в сыворотке крови и низких уровней эритроцитарного плазмалогена в сыворотке крови; уровни VLCFA в норме. Подтверждение осуществляется при помощи генетического тестирования.
Нет специфического лечения точечной дисплазии ризомелического типа.
Х-сцепленная адренолейкодистрофия
Это расстройство вызвано недостатком пероксисомального мембранного переносчика ALDP, кодируемого геном ABCD1. Этот ген связан с Х-хромосомой и, таким образом, заболевание проявляется главным образом у мужчин. В настоящее время выявлено > 800 мутаций (см. Adrenoleukodystrophy.info).
Церебральная форма поражает 40% больных. Начало происходит между 4 и 8 годами, и симптомы дефицита внимания прогрессируют с течением времени до серьезных поведенческих нарушений, слабоумия, и нарушений зрения, слуха и моторных функций, что приводит к полной нетрудоспособности и смерти в течение 2-3 лет после установления диагноза. Также были описаны более мягкие подростковые и взрослые формы.
Около 45% больных имеют более мягкую форму, которая называется адреномиелонейропатией (АНМ); начало заболевания в возрасте 20–30 лет, с прогрессирующим парапарезом и нарушением сфинктера и половой функции. Около трети этих пациентов также имеют церебральные симптомы.
У пациентов с любой формой может также развиться недостаточность надпочечников; около 15% имеют болезнь Аддисона без неврологических повреждений.
Диагноз X-сцепленной адренолейкодистрофии предполагается на основании изолированного повышения ОДЦЖК и подтверждается на основании секвенирования генов.
Трансплантация костного мозга или стволовых клеток может помочь в некоторых случаях стабилизировать симптомы. Заместительная терапия стероидами надпочечников необходима для пациентов с надпочечниковой недостаточностью. Добавление в рацион смеси 4:1 глицерина триолеата и глицерина триеруката (масло Лоренцо) может нормализовать плазменные уровни VLCFA,но, по-видимому, не останавливает неврологическую дегенерацию у симптоматичных пациентов. Однако если давать его мальчикам до появления симптомов, это может замедлить прогрессирование заболевания; однозначная польза не была определена. В настоящее время проводятся клинические испытания в области генной терапии, которые уже оказались весьма успешными.
Классическая болезнь Рефсума
Генетический дефицит одного пероксисомного фермента – фитаноил-КоA-гидроксилазы, катализирующей метаболизм фитановой кислоты (общий компонент растительной пищи), – приводит к накоплению фитановой кислоты.
Клинические проявления включают прогрессирующую периферическую нейропатию, нарушение зрения, обусловленное пигментным ретинитом, нарушение слуха, потерю обоняния, кардиомиопатию, нарушения проводимости и ихтиоз. Как правило, начинается после 20-ти лет.
Диагноз болезни Рефсума подтверждается повышением фитановой кислоты и снижением уровня Пристановой кислоты в сыворотке (повышение фитановой кислоты сопровождается повышением Пристановой кислоты в ряде других пероксисомальных нарушений).
Лечение болезни Рефсума – диетическое ограничение фитановой кислоты (< 10 мг/день), которое может быть эффективным для предотвращения или задержки симптомов, если начать его до появления симптомов.
