Гипофосфатемический рахит

Нарушение заключается в снижении реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, приводящем к потери мочевого фосфата и гипофосфатемии. Этот дефект обусловлен циркулирующими факторами, называемыми фосфатонинамы. Основным фосфатонином при наследственных гипофосфатемических рахитах является фактор роста фибробластов-23 (FGF-23). Также происходит снижение абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике. Дефект минерализации кости развивается из-за низких уровней фосфата и дисфункции остеобластов, а не из-за низкой концентрации кальция и повышенного уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), как при кальципеническом рахите ( see page Недостаточность витамина D и зависимость). Поскольку уровень 1,25-дигидроксивитамина D3 в норме или незначительно снижен, предполагается дефект конверсии; гипофосфатемия в норме должна бы приводить к повышению уровня D3.

Существует несколько форм гипофосфатемического рахита (см. таблицу Формы наследственного гипофосфатемического рахита). Наследственная форма гипофосфатемического рахита с гиперкальциурией (ГФР), как известно, возникает в результате мутаций натрий-фосфатного котранспортера в проксимальных канальцах типа 2с (NaPi2c). Нарушенный транспорт фосфатов и гипофосфатемия в этом случае приводят к соответственно повышенным уровням 1,25-дигидрокси-витамина D3, тем самым приводя к гиперкальциурии.

Заболевание проявляется спектром нарушений от только гипофосфатемии до замедления роста, низкого роста и в наиболее тяжелых случаях – тяжелого рахита или остеомаляции. У детей, как правило, нарушения выявляют после того, как они начинают ходить, и проявляются в искривление ног и других деформациях костей, псевдофрактурах (т.е., данные рентгенографии при остеомаляции, которые могут отображать области предшествующих переломов напряжения, которые были заменены недостаточно минерализованным остеоидом, против областей костных эрозий), болью в костях и низкорослостью. Костный нарост в месте прикрепления мышц может ограничивать движения.

Рахитические изменения позвоночника или тазовых костей, дефекты зубной эмали и тетании, возникающие при недостаточности в пище витамина D, редко выявляют при гипофосфатемическом рахите.

ГФР у пациентов может проявляться нефролитиазом и/или нефрокальцинозом.

• Сывороточные уровни кальция, фосфата, щелочной фосфатазы, 1,25-дигидроксивитамина D3, паратиреоидного гормонаПТГ, FGF-23 и креатинина

• Уровни фосфат и креатинина в моче (для расчета канальцевой реабсорбции фосфата)

• Рентгенография костей

• Часто генетическое тестирование

Уровни фосфатов в сыворотке крови снижены, но экскреция с мочой фосфатов достаточно высокая. Уровни кальция и ПТГ в сыворотке крови в норме, а щелочная фосфатаза часто повышена. Стимуляции продукции кальцитриола, индуцированной гипофосфатемией, не возникает. Как правило, уровни кальцидиола являются нормальными, в то время как уровни кальцитриола являются нормальными или низкими.

При кальципеническом рахите присутствует гипокальциемия, гипофосфатемия имеет легкую степень или отсутствует и уровень фосфата в моче не повышен.

Как правило, проводят рентгенографию костей.

Различные формы гипофосфатемического рахита диагностируются на основе комбинации семейного анамнеза, клинических проявлений, лабораторных тестов (кровь и моча) и методов визуализации (см. таблицу Формы наследственных гипофосфатемических рахитов). Подтвердить диагноз может помочь генетическое тестирование с использованием специфических панелей генов или секвенирования всего экзома, часто в ходе консультаций с генетиком.

Поскольку формы заболевания с повышенными сывороточными уровнями FGF-23 усугубляются дефицитом железа, пациентам с такими формами показаны общий анализ крови и тесты на содержание железа.

Члены семьи больных гипофосфатемическим рахитом могут быть носителями или потенциально пораженными. Полные сибсы пациентов, страдающих аутосомно-рецессивным расстройством, имеют 25-процентный шанс заболеть данным расстройством. Мальчики, рожденные от матери с дефектом гена PHEX, имеют 50%-ную вероятность наличия Х-сцепленной гипофосфатемии (XLH), и все дети, рожденные от родителя, страдающего аутосомно-доминантным гипофосфатемическим рахитом (АД ГФР), имеют 50%-ную вероятность наличия АД ГФР.

Пренатальный и преимплантационный генетический скрининг может быть предложен семьям, если известно, что кто-то из родных страдает гипофосфатемическим рахитом.

Дети лиц с известным семейным анамнезом XLH или АД ГФР и братья и сестры лиц с аутосомно-рецессивными формами гипофосфатемического рахита должны быть обследованы на наличие предшествующих переломов, а также на наличие признаков плохого роста, костных деформаций и рахита (которые могут быть подтверждены с помощью рентгенографии). Также необходимо измерить сывороточные уровни кальция и фосфата. Дальнейшие исследования могут включать измерение уровня витамина D, интактного ПТГ и уровня щелочной фосфатазы. Также могут проводиться анализы мочи, включая измерение уровней кальция, фосфатов и креатинина в случайном образце мочи или моче, собранной за 24 часа (см. таблицу Формы наследственного гипофосфатемического рахита).

• Перорально препараты фосфора и кальцитриол

• Буросумаб - для Х-сцепленной гипофосфатемии

Лечение гипофосфатемического рахита состоит в приеме раствора или таблеток нейтрального фосфата. Начальная доза у детей составляет 10 мг/кг (на основе элементарного фосфора) перорально 4 раза в день. Фосфатные добавки снижают концентрацию ионизированного кальция и дополнительно ингибируют трансформацию кальцитриола, что приводит к вторичному гиперпаратиреозу и усугубляет потерю фосфатов с мочой. Таким образом, пероральный витамин D назначается в виде кальцитриола в начальной дозе 5-10 нг/кг 2 раза в день. Однако это не так при врождённом гипофосфатемическом рахите или с гиперкальцийурией или ГГН (гипофосфатемия, гиперкальциемия и нефрокальциноз), где уровни 1,25-дигидрокси-витамина D3 повышены и прием кальцитриола может быть вредным.

Может потребоваться увеличение дозы фосфата для обеспечения роста костей или облегчения боли в костях. Диарея может ограничить пероральный прием фосфата. Происходит увеличение концентрации фосфатов и снижение щелочной фосфатазы в плазме крови, вылечивание рахита и улучшение темпов роста. Гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз с пониженной функцией почек могут осложнить лечение. Пациенты, получающие лечение, нуждаются в постоянном наблюдении.

Буросумаб является анти-FGF-23 моноклональным антителом; он стал препаратом выбора для пациентов с Х-сцепленной гипофосфатемией (XLH) и заменил традиционную терапию, описанную выше (1). Дозировка для детей весом менее 10 кг начинается с 1 мг/кг (с округлением до 1 мг) подкожно каждые 2 недели. Для детей от 6 месяцев до < 18 лет и массой тела > 10 кг начальная доза составляет 0,8 мг/кг (округленная до ближайших 10 мг) подкожно каждые 2 недели. Для взрослых 18 лет и старше начальная доза составляет 1 мг/кг (с округлением до 10 мг) подкожно каждые 4 недели. В соответствии с инструкцией производителя manufacturer’s instructions для нормализации уровня фосфата в сыворотке при необходимости дозу можно постепенно подбирать до максимальной 2 мг/кг или 90 мг.

Дефицит железа вызывает повышение выработки костной тканью FGF-23 и может усугублять состояния, сопутствующие высокому уровню FGF-23/патологическому расщеплению FGF. Поэтому для пациентов с дефицитом железа в условиях гипофосфатемии с высокими показателями FGF-23 восполнение запасов железа имеет важное значение.

Улучшение состояния взрослых с онкогенным рахитом возможно только при удалении мезенхимальной опухоли, вызывающей данное нарушение. В противном случае онкогенный рахит лечат с применением кальцитриола по 5–10 нг/кг перорально 2 раза в день и элементного фосфора по 250–1 000 мг перорально 3–4 раза в день.

Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.

1. Manufacturer’s instructions: Dosing, administration, and storage information for burosumab