Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Гипофосфатемический рахит

(витамин D-резистентный рахит)

Авторы:

Christopher J. LaRosa

, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania

Последнее изменение содержания янв 2020
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Гипофосфатемический рахит – заболевание, характеризующееся гипофосфатемией, нарушением всасывания кальция в кишечнике и резистентным к терапии витамином D рахитом или остеомаляцией. Обычно передается по наследству. Симптомами являются боль в костях, переломы и нарушения роста. Диагноз ставят на основании определения в сыворотке крови уровня фосфатов, щелочной фосфатазы и 1,25-дигидроксивитамина D3. Лечение состоит в пероральном применении фосфата и кальцитриола; буросумаб назначается в случае гипофосфатемией, связанной с Х-хромосомой.

Семейные гипофосфатемические рахиты, как правило, наследуются по Х-сцепленному доминантному типу; другие семейные варианты также встречаются, но реже (1).

Спорадические приобретенные случаи иногда вызывабтся доброкачественными мезенхимальными опухолями, продуцирующими гуморальный фактор, снижающий резорбцию фосфата в проксимальных почечных канальцах (индуцированная опухолью остеомаляция).

Общие справочные материалы

  • 1. Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004.

Патофизиология

Нарушение заключается в снижении реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, приводящем к потери мочевого фосфата и гипофосфатемии. Этот дефект обусловлен циркулирующими факторами, называемыми фосфатонинамы. Основным фосфатонином при наследственных гипофосфатемических рахитах является фактор роста фибробластов-23 (FGF-23). Также происходит снижение абсорбции кальция и фосфатов в кишечнике. Дефект минерализации кости развивается из-за низких уровней фосфата и дисфункции остеобластов, а не из-за низкой концентрации кальция и повышенного уровня паратиреоидного гормона (ПТГ), как при кальципеническом рахите ({blank} Недостаточность витамина D и зависимость). Поскольку уровень 1,25-дигидроксивитамина D3 в норме или незначительно снижен, предполагается дефект конверсии; гипофосфатемия в норме должна бы приводить к повышению уровня D3.

Существует несколько форм гипофосфатемического рахита (см. таблицу Формы наследственного гипофосфатемического рахита). Наследственная форма гипофосфатемического рахита с гиперкальциурией (ГФР), как известно, возникает в результате мутаций натрий-фосфатного котранспортера в проксимальных канальцах типа 2с (NaPi2c). Нарушенный транспорт фосфатов и гипофосфатемия в этом случае приводят к соответственно повышенным уровням 1,25-дигидрокси-витамина D3, тем самым приводя к гиперкальциурии.

Таблица
icon

Формы наследственного гипофосфатемического рахита*

Лекарственная форма

Паттерн наследования

Ген (локализация)

Эффект генной мутации

Клинические особенности

Х-сцепленная гипофосфатемия

PHEX (Xp22.1)

Инактивирующая мутация (мутация с утратой функции) приводит к увеличению продукции фосфатонина (FGF-23)

Истощению почечных фосфатов при нормальном уровне сывороточного кальция, нормальном или низком содержании кальция в моче, высоком уровне щелочной фосфатазы, нормальном или парадоксально высоком уровне интактного паратиреоидного гормона

Рахит/остеомаляция, задержка прорезывания зубов, зубные абсцессы, черепно-лицевые аномалии, потеря слуха, артериальная гипертензия, нефрокальциноз (результаты тактики ведения)

Аутосомно - рецессивный гипофосфатемический рахит (ARHR)

ARHR1:DMP1 (4q22.1)

ARHR2:ENPP1 (6q23.2)

ARHR3:FAM20C (7p22.3) †

Мутации с утратой функции, связанные с неадекватным увеличением продукции FGF-23

Общие признаки недостатка фосфатов в почках, нормальный уровень сывороточного кальция, низкий/нормальный уровень кальция в моче и высокий уровень щелочной фосфатазы

Рахит/остеомаляция, низкорослость, деформации длинных костей, неподвижность позвоночника, энтезопатии, аномалии зубов и костей лица, нарушение обучаемости

Аутосомно - доминантный гипофосфатемический рахит

Аутосомно-доминантный (переменная пенетрантность)

FGF23 (12p13.32)

Невозможно расщепить ФРФ-23, что приводит к повышению его уровня в сыворотке крови

Хотя признаки могут быть похожи на XLH, возраст проявления и пенетрантность варьируют.

Врождённый гипофосфатемический рахит с гиперкальцийурией (HHRH)

SLC34A3 (9q34.3)

Нормальный/низкий FGF-23

Дефект в проксимальном канальце NaPi2c

Фосфатное истощение и высокий уровень 1,25-дигидроксивитамина D3, являющиеся причиной гиперкальциурии, камней, нефролитиаза и/или нефрокальциноза

Гипофосфатемия, гиперкальциемия и нефрокальциноз (ГГН)

SLC34A1 (5q35)

Подавление FGF-23

Аномальный NaPi2a

Повышенный уровень 1,25-дигидроксивитамина D3, гипофосфатемия, повышенный уровень кальцитриола, гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз.

*В этой таблице представлен краткий обзор моногенных форм наследственного гипофосфатемического рахита, ассоциированного либо с повышенным уровнем FGF-23, либо с нормальным или сниженным его уровнем.

† Эта форма может возникать при остеосклеротической дисплазии и как часть синдрома Рейна (редко встречающейся скелетной дисплазии).

FGF-23 = фактор роста фибробластов-23; NaPi2a = почечный натрий-фосфатный котранспортер типа 2а; NaPi2c = почечный натрий-фосфатный котранспортер типа 2c.

По материалам: Bitzan M, Goodyer PR: Гипофосфатемический рахит. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004.

Клинические проявления

Заболевание проявляется спектром нарушений от только гипофосфатемии до замедления роста, низкого роста и в наиболее тяжелых случаях – тяжелого рахита или остеомаляции. У детей, как правило, нарушения выявляют после того, как они начинают ходить, и проявляются в искривление ног и других деформациях костей, псевдофрактурах (т. е., данные рентгенографии при остеомаляции, которые могут отображать области предшествующих переломов напряжения, которые были заменены недостаточно минерализованным остеоидом, против областей костных эрозий), болью в костях и низкорослостью. Костный нарост в месте прикрепления мышц может ограничивать движения.

Рахитические изменения позвоночника или тазовых костей, дефекты зубной эмали и тетании, возникающие при недостаточности в пище витамина D, редко выявляют при гипофосфатемическом рахите.

ГФР у пациентов может проявляться нефролитиазом и/или нефрокальцинозом.

Диагностика

  • Сывороточные уровни кальция, фосфата, щелочной фосфатазы, 1,25-дигидроксивитамина D3, ПТГ, FGF-23 и креатинина

  • Уровни фосфат и креатинина в моче (для расчета канальцевой реабсорбции фосфата)

  • Рентгенография костей

Уровни фосфатов в сыворотке крови снижены, но экскреция с мочой фосфатов достаточно высокая. Уровни кальция и ПТГ в сыворотке крови в норме, а щелочная фосфатаза часто повышена. Стимуляции продукции кальцитриола, индуцированной гипофосфатемией, не возникает. Как правило, уровни кальцидиола являются нормальными, в то время как уровни кальцитриола являются нормальными или низкими. При кальципеническом рахите присутствует гипокальциемия, гипофосфатемия имеет легкую степень или отсутствует и уровень фосфата в моче не повышен.

Лечение

  • Перорально препараты фосфора и кальцитриол

  • Буросумаб - для Х-сцепленной гипофосфатемии

Лечение гипофосфатемического рахита состоит в приеме раствора или таблеток нейтрального фосфата. Начальная доза у детей составляет 10 мг/кг (на основе элементарного фосфора) перорально 4 раза в день. Фосфатные добавки снижают концентрацию ионизированного кальция и дополнительно ингибируют трансформацию кальцитриола, что приводит к вторичному гиперпаратиреозу и усугубляет потерю фосфатов с мочой. Таким образом, пероральный витамин D назначается в виде кальцитриола в начальной дозе 5-10 нг/кг 2 раза в день. Однако это не так при врождённом гипофосфатемическом рахите или с гиперкальцийурией или ГГН (гипофосфатемия, гиперкальциемия и нефрокальциноз), где уровни 1,25-дигидрокси-витамина D3 повышены и прием кальцитриола может быть вредным.

Может потребоваться увеличение дозы фосфата для обеспечения роста костей или облегчения боли в костях. Диарея может ограничить пероральный прием фосфата. Происходит увеличение концентрации фосфатов и снижение щелочной фосфатазы в плазме крови, вылечивание рахита и улучшение темпов роста. Гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз с пониженной функцией почек могут осложнить лечение. Пациенты, получающие лечение, нуждаются в постоянном наблюдении.

Буросумаб является анти-FGF-23 моноклональным антителом; он стал препаратом выбора для пациентов с Х-сцепленной гипофосфатемией (XLH) и заменил традиционную терапию, описанную выше (1). Дозировка для детей весом менее 10 кг начинается с 1 мг/кг (с округлением до 1 мг) подкожно каждые 2 недели. Для детей от 6 месяцев до < 18 лет и массой тела > 10 кг начальная доза составляет 0,8 мг/кг (округленная до ближайших 10 мг) подкожно каждые 2 недели. Для взрослых 18 лет и старше начальная доза составляет 1 мг/кг (с округлением до 10 мг) подкожно каждые 4 недели. В соответствии с инструкцией производителя manufacturer’s instructions для нормализации уровня фосфата в сыворотке при необходимости дозу можно постепенно подбирать до максимальной 2 мг/кг или 90 мг.

Дефицит железа вызывает повышение выработки костной тканью FGF-23 и может усугублять состояния, сопутствующие высокому уровню FGF-23/патологическому расщеплению FGF. Поэтому для пациентов с дефицитом железа в условиях гипофосфатемии с высокими показателями FGF-23 восполнение запасов железа имеет важное значение.

Улучшение состояния взрослых с онкогенным рахитом возможно только при удалении мезенхимальной опухоли, вызывающей данное нарушение. В противном случае онкогенный рахит лечат с применением кальцитриола по 5–10 нг/кг перорально 2 раза в день и элементного фосфора по 250–1 000 мг перорально 3–4 раза в день.

Справочные материалы по лечению

Ключевые моменты

  • Сниженная реабсорбция фосфатов почками приводит к потере мочевого фосфата и гиперфосфатемии.

  • Возникает недостаточная минерализация костей из-за низких уровней фосфата и дисфункции остеобластов.

  • У детей наблюдается задержка роста, боль в костях и их деформация (например, искривление ноги) и низкорослость.

  • Гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией (ГФР) может проявляться у пациентов нефролитиазом и/или нефрокальцинозом.

  • Диагноз устанавливают на основании выявленного низкого уровня фосфатов в сыворотке, повышенного уровня фосфатов в моче и нормальных сывороточных показателей кальция и паратгормона.

  • Следует назначить лечение с применением пероральных фосфатных добавок и, за исключением случаев ГФР, витамина D (в форме кальцитриола).

  • Применяйте буросумаб для Х-сцепленной гипофосфатемии

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ