Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Остеопороз

Авторы:

Marcy B. Bolster

, MD, Harvard Medical School

Последнее изменение содержания фев 2020
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры. Слабость скелета приводит к развитию переломов при незначительной или неявной травме, особенно костей грудного и поясничного отделов позвоночника, запястий и бедер (так называемые хрупкие переломы). Диагноз ставится по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) или при подтвержденном "хрупком" переломе. Профилактика и лечение включают коррекцию факторов риска, прием препаратов кальция и витамина D, упражнения для укрепления костно-мышечного каркаса, тренировку равновесия, минимизацию риска падений и лекарственную терапию, направленную на сохранение костной массы или стимуляцию образования новой костной ткани.

Патофизиология остеопороза

Костная ткань формируется и резорбируется постоянно. В норме процессы формирования кости и ее резорбции уравновешивают друг друга. Активность остеобластов (клетки, синтезирующие органический матрикс и затем обеспечивающие его минерализацию) и остеокластов (клетки, разрушающие костную ткань) регулируется паратиреоидным гормоном (ПТГ), кальцитонином, эстрогенами, витамином Д, цитокинамии другими местными факторами (например, простагландинами).

Костная масса у мужчин и женщин достигает пикового показателя примерно к 30 годам. У представителей негроидной расы максимальная костная масса больше, чем у представителей европеоидной и монголоидной рас, в то время как у латиноамериканцев наблюдаются промежуточные значения данного показателя. У мужчин костная масса больше, чем у женщин. После достижения своего пика, на протяжении приблизительно 10 лет костная масса остается постоянной, в это время процессы резорбции костной ткани приблизительно равны ее образованию. Затем начинает уменьшаться со скоростью приблизительно 0,3–0,5% в год. С началом менопаузы у женщин потеря костной ткани ускоряется и достигает примерно 3–5% в год в течение приблизительно 5–7 лет, затем уровень потери массы костной ткани постепенно уменьшается.

Остеопороз поражает и кортикальный, и губчатый слой кости. Уменьшаются толщина кортикального стоя, количество и размер трабекул, что приводит к повышению пористости кости. Трабекулы могут повреждаться или даже полностью разрушаться. Потеря массы трабекулярной кости происходит быстрее, чем кортикальной, поскольку трабекулярная кость более пористая и ее обновление происходит интенсивнее. Хрупкость скелета обусловлена изменениями обоих типов кости.

Патологические переломы

Патологические переломы возникают после травмы меньшей силы, чем требовалась бы для перелома здоровой кости. Падения с высоты роста или меньшей высоты, в том числе падения с постели, как правило, считаются патологическими переломами. Патологические переломы чаще всего возникают в таких частях тела:

Переломы в таких местах как нос, ребра Перелом ребер Тупая травма грудной клетки может привести к перелому одного или нескольких ребер. (См. также Обзор торакальной травмы (Overview of Thoracic Trauma)). Этот рентгеновский снимок грудной клетки... Прочитайте дополнительные сведения  Перелом ребер , ключица Переломы ключицы Переломы ключицы - одни из наиболее частых переломов, особенно у детей. Диагноз устанавливают рентгенографически. Большинство типов этих переломов лечат наложением повязки. (См. также Обзор... Прочитайте дополнительные сведения  Переломы ключицы , а также плюсневые кости Стрессовые переломы Стрессовые переломы представляют собой небольшие неполные переломы, которые часто вовлекают тела плюсневых костей. Они являются результатом постоянной весовой нагрузки. Стрессовые переломы не... Прочитайте дополнительные сведения не считаются переломами, связанными с остеопорозом.

Классификация остеопороза

Остеопороз может развиваться как первичное заболевание или как вторичный процесс в результате воздействия некоторых других факторов. Места переломов схожи при первичном и вторичном остеопорозе.

Первичный остеопороз

Более 95% случаев остеопороза у женщин и порядка 80% у мужчин представляют собой первичную форму, и, следовательно, не имеют определенной основной причины. Большинство случаев отмечаются у женщин в постменопаузном периоде и у пожилых мужчин. Однако, определенные условия могут ускорить дальнейшую потерю костной ткани у больных с первичным остеопорозом. Гонадная недостаточность является важным фактором как для мужчин, так и для женщин; другие факторы включают снижение потребления кальция, низкий уровень витамина D, некоторые лекарства и гиперпаратиреоидит Первичный гиперпаратиреоз Гиперкальциемию определяют как концентрацию общего кальция в сыворотке крови > 10,4 мг/дл (> 2,60 ммоль/л) или ионизированного кальция в сыворотке крови > 5,2 мг/дл (> 1,30 ммоль/л). К основным... Прочитайте дополнительные сведения . Некоторые пациенты имеют недостаточный уровень потребления кальция в период юности, когда происходит интенсивный рост костей и, таким образом, никогда не достигают необходимого пика костной массы.

Основной механизм потери костной ткани -повышенная резорбция кости, что приводит к снижению массы костной ткани и износу на микроархитектурном уровне, но иногда нарушается и сам процесс остеогенеза. Механизмы развития остеопороза:

  • Локальные изменения в выработке цитокинов, особенно с участием таких цитокинов, как лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-B [RANKL], которые увеличивают резорбцию кости, способствуя дифференцировке и созреванию остеокластов

  • Нарушение формирования кости, возможно, обусловленное возрастным снижением количества и активности остеобластов, частично связанное с цитокин-опосредованным увеличением уровня белка склеростина

  • Другие факторы, влияющие на резорбцию костной ткани, такие как паратиреоидный гормон (ПТГ) и витамин D

Патологические переломы редко встречаются у детей, подростков, женщин в предменопаузе или мужчин моложе 50 лет с нормальной функцией половых желез и без заметных вторичных причин, даже при низкой костной массе (низких Z-показателях по результатам двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА) Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения  Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА) [ДЭРА]). Такие необычные случаи рассматриваются как идиопатический остеопороз.

Вторичный остеопороз

Вторичный остеопороз составляет менее 5% всех случаев оcтеопороза у женщин и порядка 20% случаев у мужчин. Причинные факторы ( Причины вторичного остеопороза Причины вторичного остеопороза Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения  Причины вторичного остеопороза ) могут также ускорить дальнейшую потерю костной ткани и повысить риск переломов у больных с первичным остеопорозом.

У пациентов с хроническим заболеванием почек Хроническая болезнь почек Хроническая болезнь почек (ХБП) представляет собой длительное прогрессивное снижение почечной функции. Симптомы развиваются медленно и на продвинутых стадиях включают в себя анорексию, тошноту... Прочитайте дополнительные сведения  Хроническая болезнь почек низкая костная масса может быть обусловлена несколькими причинами, включая вторичный гиперпаратиреоз Вторичный гиперпаратиреоз Гиперкальциемию определяют как концентрацию общего кальция в сыворотке крови > 10,4 мг/дл (> 2,60 ммоль/л) или ионизированного кальция в сыворотке крови > 5,2 мг/дл (> 1,30 ммоль/л). К основным... Прочитайте дополнительные сведения , повышение уровня сывороточного фосфора, нехватку кальцитриола, отклонения сывороточного уровня кальция и витамина D, размягчение костей, заболевания костей с низким костным обменом (адинамическую болезнь костей).

Таблица
icon

Факторы риска остеопороза

Поскольку нагрузка необходима для роста кости, иммобилизация или длительный период покоя приводят к снижению костной массы. Лица с низким индексом массы тела предрасположены к снижению костной массы. Некоторые этносы, в том числе белые и азиаты, имеют более высокий риск развития остеопороза. Недостаточное потребление с пищей кальция, фосфора, магния и витамина D также предрасполагает к снижению костной массы, равно как и эндогенный ацидоз. Употребление табака и алкоголя также негативно влияет на костную массу. Остеопороз в семейном анамнезе, особенно переломы тазобедренной кости по отцовской линии, также увеличивает риск остеопороза. Больные, уже перенесшие один перелом, имеют повышенный риск возникновения других клинически выраженных переломов и клинически бессимптомных компрессионных переломов позвонков.

Симптомы и признаки остеопороза

У пациентов остеопороз протекает бессимптомно, пока не произойдет перелом. Невертебральные переломы, как правило, проявляются симптомами, но примерно две трети компрессионных переломов позвоночника протекают бессимптомно (хотя пациенты могут жаловаться на хроническую боль в спине, первопричиной которой выступают другие факторы, такие как остеоартрит). Клинически выраженный компрессионный перелом позвонка начинается с острой боли, которая обычно не проецируется на другие места, усугубляется нагрузками на ноги, может сопровождаться точечной чувствительностью позвоночника, и, как правило, начинает ослабляться в 1 неделю. Остаточная боль может длиться месяцами или быть постоянной; в таком случае следует заподозрить дополнительные переломы или первичные заболевания позвоночника.

Множественные переломы тел позвонков могут приводить к кифозу грудного отдела позвоночника с одновременным усилением шейного лордоза («вдовий горб»). В таких случаях появляются хронические ноющие боли (обусловлены перегрузкой мышц и связок позвоночника), особенно выраженные в нижних отделах спины. Пациенты могут иметь одышку из-за пониженного внутригрудного объема и/или раннее чувство насыщения из-за сжатия брюшной полости, так как грудная клетка сближается с тазом.

Диагностика остеопороза

  • Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия

  • Рентгенография (обычно проводится, но не является диагностичной)

Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (ДЭРА)

Плотность костной ткани должна быть измерена с помощью ДЭРА для диагностики людей с повышенным риском, для обеспечения количественной оценки потери костной массы и для мониторинга тех, кто проходит лечение (1 Справочные материалы по диагностике Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения  Справочные материалы по диагностике ).

ДЭРА-сканирование рекомендуется для таких пациентов:

  • Все женщины ≥ 65 лет

  • Женщинам до 65 лет, которые достигли менопаузы и имеют факторы риска, в том числе остеопороз в семейном анамнезе, низкий индекс массы тела (который ранее определяли как массу тела менее 57,6 кг) и употребление табака и/или прием препаратов с высоким риском потери костной ткани (например, глюкокортикоиды)

  • Пациенты (мужчины и женщины) любого возраста, у которых были патологические переломы

  • Пациенты, у которых по данным визуализирующих исследований зарегистрирована пониженная плотность костной ткани или случайно обнаружены бессимптомные компрессионные переломы позвоночника

  • Пациенты с риском вторичного остеопороза

Несмотря на то, что низкую плотность костной ткани (и связанный с этим повышенный риск перелома) можно предположить по результатам простого рентгеновского обследования, диагноз должен быть подтвержден измерением плотности костной ткани. Также можно предполагать низкую плотность костной ткани при сканировании пятки или ДЭРА-сканировании пальца (например, сделанных на ярмарках здоровья). ДЭРА-сканирование пятки или пальца предоставляет гарантированные результаты для установления диагноза.

ДЭРА применяют для измерения минеральной плотности костной ткани (г/см2); она определяет остеопению или остеопороз (при отсутствии остеомаляции), предсказывает риск переломов и используется для отслеживания реакции на лечение. Метод позволяет оценить плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном суставе, дистальном отделе лучевой кости, а также костной ткани всего тела. (Количественная КТ позволяет получить аналогичные данные для позвоночника и тазобедренного сустава, но сейчас широко не доступна). Измерение плотности костной ткани лучше всего проводить в двух местах: поясничный отдел позвоночника и один из тазобедренных суставов; однако в некоторых центрах измерение проводят в позвоночнике и в обоих суставах.

Если сканирование поясничного отдела позвоночника или тазобедренного сустава не представляется возможным (например, из-за металлоконструкции от предварительного тотального эндопротезирования тазобедренного сустава), можно прибегнуть к сканированию дистального отдела лучевой кости (в отчетах по ДЭРА-сканированию обозначается как "1/3 лучевой кости"). Дистальный отдел лучевой кости также должен подвергаться сканированию у пациентов с гиперпаратиреоидизмом, поскольку эта точка является наиболее распространенным местом потери костной массы при гиперпаратиреоидизме.

Результаты ДРА регистрируются в виде показателей T и Z. Показатель Т соответствует числу стандартных отклонений, на которые плотность кости отличается от ее пикового значения массы у молодых здоровых людей того же пола и этнической принадлежности. Всемирная организация здравоохранения устанавливает предельные значения для показателей Т, которые определяют остеопению и остеопороз. Показатель Т < -1,0 и > -2,5 определяет остеопению. При показателе Т ≤ -2,5 определяют наличие остеопороза.

Показатель Z соответствует числу стандартных отклонений, на какие минеральная плотность костей пациента отличается от человека того же возраста и пола, и должен быть использован для детей, женщин в пременопаузе, или мужчин, моложе 50 лет. Если Z-показатель ≤ -2,0 - плотность костной ткани, для возраста пациента - низкая, и следует учитывать вторичные причины потери костной ткани.

Такое современное денситометрическое исследование, как ДЭРА (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) позволяет также оценить деформации позвоночника в нижнем грудном и поясничном отделах, процедура называется морфометрия позвоночника (VFA). Деформации позвоночника при отсутствии травмы, даже бессимптомные, являются диагностически значимыми при остеопорозе, а также прогностическими относительно повышенного риска переломов в будущем. Процедура «АПП» более информативна в отношении больных, у которых снижение высоты межпозвоночных дисков составляет 3 см и более. Если результаты морфометрии позвоночника обнаруживают подозрительные отклонения, для подтверждения диагноза необходимо сделать рентгенографию.

Необходимость лекарственной терапии Сохранение костной массы Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения Сохранение костной массы основана на вероятности перелома, которая зависит от результатов ДЭРА и других факторов. Шкала оценки риска перелома (ШОРП) (см. Fracture Risk Assessment Tool) прогнозирует 10-летнюю вероятность крупного остеопоротического перелома (тазобедренного сустава, позвоночника, предплечья или плечевой кости) или перелома тазобедренного сустава у пациентов, не получавших лечение. Показатель подсчитывает значимые факторы риска для потери костной ткани и перелома. Если оценка по ШОРП выше определенных порогов (в США ≥ 20% вероятность крупного остеопоротического перелома или 3% вероятность перелома тазобедренного сустава), должна быть рекомендована лекарственная терапия. Существуют ограничения на использование шкалы оценки риска переломов FRAX, поскольку она не учитывает несколько факторов, включая историю падений, минеральную плотность костной ткани пациента в поясничном отделе позвоночника или семейный анамнез переломов позвонков.

Мониторинг текущей потери костной ткани или реакции на лечение с серийными ДРА-сканированиями должен проводиться, на одном и том же аппарате, сравнение должно использовать актуальную минеральную плотность костной ткани (г/см2), а не покзатель Т. У пациентов с остеопенией денситометрию следует периодически повторять, чтобы определить, имеет ли место постоянная потеря костной массы или развитие выраженного остеопороза, требующего лечения. Частота последующих денситометрий у разных пациентов варьирует. ДЭРА часто проводится каждые 2–3 года, но иногда ее можно выполнять реже, например, если плотность костной ткани нормальная, а риск перелома низкий. У пациентов, проходящих лечение по поводу остеопороза, ДЭРА должна проводиться, как правило, примерно каждые 2 или 3 года, но у пациентов, принимающих глюкокортикоиды, иногда процедура проводится чаще. Стабильность или повышение минеральной плотности костной ткани предполагают снижение риска переломов и являются показателями уровня ответа на лечение. Мониторинг плотности костной ткани при помощи повторных ДЭРА может помочь выявить пациентов с повышенным риском переломов из-за субоптимального ответа на лечение остеопороза (1 Справочные материалы по диагностике Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения  Справочные материалы по диагностике ). У пациентов, которые проходят лечение от остеопороза и у которых по результатам серийного исследования ДЭРА (снижение при условии использования для сканирования одного и того же оборудования) зарегистрировано значительное снижение минеральной плотности костной ткани, следует уточнить соблюдение ими режима лечения и провести обследование на вторичные причины потери костной массы.

Рентгенография

Рентгенограмма выявляет пониженную рентгеноконтрастность костной ткани и разрушение костных трабекул, но только после потери около 30% костной ткани. Тем не менее простые рентгенограммы важны с целью документирования переломов в результате потери костной массы. Уменьшение высоты тела позвонка и увеличение двояковогнутости вертикальных поверхностей его тела характерно для компрессионных переломов позвонков. Переломы грудных позвонков могут привести к заклиниванию передней части кости Кортикальный слой длинных костей может истончаться вследствие избыточной резорбции эндоста, но их наружная (периостальная) поверхность остается гладкой. Переломы позвонков на уровне 4-го грудного и выше вызывают опасения в вероятности их злокачественного поражения, нежели в развитии первичныого остеопороза. Следует рассмотреть необходимость проведения простой рентгенографии позвоночника у пожилых пациентов с сильными болями в спине и локализованной болезненностью остистых отростков позвонка.

Остеопороз, обусловленный приемом кортикоидов,чаще всего является причиной компрессионных переломов позвоночника, а также переломов в других местах, характерных для остеопорозных переломов. Гиперпаратиреоидизм можно отличить на основании наличия признаков субпериостальной резорбции или, редко, формирования кистозных образований кости. Остеомаляция может вызывать изменения подобные остеопорозу ( Остеопения: дифференцировка остеопороза и остеомаляции Остеопения: дифференцировка остеопороза и остеомаляции Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения  Остеопения: дифференцировка остеопороза и остеомаляции ).

Остеопения: дифференцировка остеопороза и остеомаляции

Остеопения – это снижение массы костной ткани. К этому приводят два метаболических расстройства: остеопороз и остеомаляция.

При остеопорозе отмечается снижение костной массы, наряду с нормальным соотношением между минеральным и органическим компонентами кости.

При остеомаляции отмечается низкое значение отношения минерального компонента к костному матриксу.

Остеопороз является следствием снижения массы костной ткани из-за повышения ее резорбции и нарушения процесса формирования костной ткани. Остеомаляция развивается в результате нарушений минерализации, обычно по причине тяжелого дефицита витамина D или нарушения его метаболизма (см. Витамин D Недостаточность витамина D и зависимость Недостаточное пребывание на сол­нце предрасполагает к дефициту ви­тамина D. Дефицит нарушает минера­лизацию кости, вызывает рахит у де­тей и остеомаляцию у взрослых и, возможно, вносит свой... Прочитайте дополнительные сведения ). Остеомаляция может быть вызвана нарушениями всасывания витамина D (например, целиакия Целиакия Целиакия - иммунологически опосредованное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц и обусловленное непереносимостью глютена, что приводит к воспалению слизистой оболочки... Прочитайте дополнительные сведения  Целиакия ) и приемом некоторых лекарств (например, противоэпилептических препаратов Медикаментозное лечение приступов Ни один препарат не позволяет контролировать возникновение всех типов приступов. В некоторых случаях необходимо назначать несколько препаратов. (См. также Практические рекомендации по лечению... Прочитайте дополнительные сведения ). Остеопороз встречается намного чаще, чем остеомаляция. Эти два состояния могут развиваться одновременно, их клинические проявления сходны; при остеопорозе может иметь место незначительный или умеренно выраженный дефицит витамина D.

Остеомаляцию следует заподозрить, если у пациента возникают боли в костях, рецидивирующие переломы ребер или другие необычные переломы, а уровень витамина D стабильно очень низкий. Для окончательной дифференциации этих двух заболеваний, врачи могут провести тетрациклин-меченную биопсию кости, но это редко выполняется.

Другие виды исследований

Следует рассматривать необходимость оценки вторичных причин, повлекших потерю костной массы, у пациентов с показателем Z ≤ -2,0 или если причина вторичной потери костной ткани подозревается клинически. Лабораторное обследование зачастую включает тесты на:

Другие исследования: определение концентрации тиреотропного гормона или свободного тироксина для исключения гипертиреоза Диагностика Гипертиреоз характеризуется гиперметаболизмом и повышенными уровнями свободных тиреоидных гормонов в сыворотке. Среди многочисленных симптомов обычно имеют место тахикардия, слабость, потеря... Прочитайте дополнительные сведения  Диагностика , свободного кортизола в моче, исследование крови и другие исследования для исключения злокачественных новообразований, особенно миеломы Диагностика Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. К характерным... Прочитайте дополнительные сведения  Диагностика (например, электрофорез белков в сыворотке крови и моче), – показаны в зависимости от конкретной клинической картины.

Пациенты с потерей веса, должны быть обследованы на предмет расстройств желудочно-кишечного тракта (например, синдрома мальабсорбции Диагностика Мальабсорбция характеризуется нарушением усвоения питательных веществ вследствие расстройств переваривания, всасывания или транспорта. Мальабсорбция может затрагивать нарушение усвоения основных... Прочитайте дополнительные сведения , целиакии Диагностика Целиакия - иммунологически опосредованное заболевание, развивающееся у генетически предрасположенных лиц и обусловленное непереносимостью глютена, что приводит к воспалению слизистой оболочки... Прочитайте дополнительные сведения  Диагностика , воспалительного заболевания кишечника Обзор воспалительного заболевания кишечника (Overview of Inflammatory Bowel Disease) Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит – рецидивирующие заболевания, при которых наблюдается хроническое воспаление различных отделов... Прочитайте дополнительные сведения ), а также рака. Биопсию кости лучше зарезервировать для необычных случаев (например, молодые пациенты с "хрупкими" переломами без видимой на то причины, пациенты с хроническим заболеванием почек, которые могут иметь другие заболевания костей, пациенты с постоянно очень низким уровнем витамина D, подозреваемые на наличие остеомаляции).

Уровни C-телопептидных поперечный связей в сыворотке крови натощак (CTX) или N-телопептидных поперечный связей в моче (NTX) отражают увеличенную резорбцию костной ткани. Показатели CTX и NTX могут быть информативными для оценки риска переломов, при мониторинге реакции на терапию или при расчете лекарственных каникул, хотя их надежность может различаться в зависимости от стандартного клинического применения (2 Справочные материалы по диагностике Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения  Справочные материалы по диагностике ).

Справочные материалы по диагностике

  • 1. Leslie WD, Majumdar SR, Morin SN, Lix LM: Change in bone mineral density is an indicator of treatment-related antifracture effect in routine clinical practice: A registry-based cohort study. Ann Intern Med 165(7):465–472, 2016. doi: 10.7326/M15-2937.

  • 2. Lorentzon M, Branco J, Brandi ML et al: Algorithm for the use of biochemical markers of bone turnover in the diagnosis, assessment, and follow-up or treatment of osteoporosis. Adv Ther 36(10): 2811–2824, 2019. doi: 10.1007/s12325-019-01063-9.

Лечение остеопороза

  • Модификация факторов риска

  • Назначение препаратов кальция и витамина D

  • Антирезорбтивные препараты (например, бисфосфонаты, гормональная замещающая терапия, селективный модулятор эстрогенового рецептор, ингибитор лиганда активатора рецепторов ядерного фактора каппа-В [RANKL] [денозумаб]).

  • Анаболические агенты (например, аналоги паратиреоидного гормона (ПТГ), такие как терипаратид и абалопаратид)

  • Ромосозумаб, моноклональное антитело против склеростина, обладающее как антирезорбтивным, так и анаболическим действием

Целями лечения остеопороза являются сохранение костной массы, предотвращение переломов, уменьшение боли и сохранение функции.

Сохранение костной массы

Скорость снижения костной массы может быть замедлена путем проведения лекарственной терапии, однако добавки кальция и витамина D, а также физическая активность являются критически важными для поддержания оптимальной плотности костной ткани. Следует обратить внимание на модифицируемые факторы риска.

Модификация факторов риска может включать упражнения, направленные на повышение массы тела, минимальное употребление кофеина и алкоголя, отказ от курения. Оптимальное количество упражнений с весовой нагрузкой не определено, но следует рекомендовать их длительность не менее 30 минут/день. Физиотерапевт может разработать безопасную программу упражнений и продемонстрировать, как безопасно выполнять повседневную деятельность, чтобы свести к минимуму риск падений и переломов позвоночника.

Все мужчины и женщины должны употреблять не менее 1000 мг элементарного кальция в сутки. Прием 1200–1500 мг/день кальция (в том числе, диетическое потребление) должен быть рекомендован женщинам в пост-менопаузе и пожилым мужчинам и в периоды повышенной потребности в данном элементе, например в пубертатном периоде, при беременности и лактации. Потребление кальция в идеале должно быть обеспечено рационом, добавки используются в том случае, если его потребление с пищей является недостаточным. Назначается дополнительный прием препаратов кальция, обычно в виде его карбоната или цитрата. У больных с ахлоргидрией цитрат кальция всасывается лучше, но при приеме совместно с пищей обе соли всасываются хорошо. Пациенты, принимающие ингибиторы протонной помпы, или те, у кого проводилось желудочное шунтирование Бариатрическая хирургия Бариатрия – это хирургическое изменение желудка, кишечника, или обоих с целью вызывать потерю веса. В США каждый год выполняется примерно 160 000 бариатрических операции. Разработка более безопасных... Прочитайте дополнительные сведения , должны принимать препараты цитрата кальция для обеспечения максимальной абсорбции. Суточная доза препарата кальция должна делиться на 2–3 разовые дозы (по 500–600 мг).

Доза добавки витамина Д рекомендуется от 600 до 800 единиц/день. Больным с дефицитом витамина D требуется назначение более высоких доз. Витамин D обычно назначают в виде его естественной формы холекальциферола, хотя синтетический препарат эргокальциферол, вероятно, также приемлем. Уровень 25-гидрокси-витамина D должен составлять ≥ 30 нг/мл.

Бисфосфонаты являются препаратами первой линии. Подавляя резорбцию костной ткани, они способствуют сохранению костной массы и снижают риск переломов позвонков и шейки бедра до 50%. Метаболизм костной ткани снижается после 3 месяцев бисфосфонатной терапии, а снижение риска переломов становится очевидным уже через год после начала терапии. Интервалы между серийными ДЭРА-сканированиями, проводимыми для отслеживания реакции на лечение, как правило, должны быть в пределах 2-х лет и дольше. Бисфосфанаты можно применять перорально или внутривенно. Бисфосфонаты включают следующее:

  • Алендронат (10 мг 1 раз/день или 70 мг перорально 1 раз/неделю)

  • Ризедронат (5 мг перорально 1 раз/день, 35 мг перорально 1 раз/неделю или 150 мг перорально 1 раз/месяц)

  • Золедроновая кислота (5 мг внутривенно 1 раз/год)

  • Ибандронат перорально (150 мг 1 раз/месяц) или внутривенно (3 мг 1 раз/месяц).

Данные исследований подтверждают необходимость лечения пероральным алендронатом в течение 5 лет либо внутривенным введением золедроновой кислоты в течение 3-6 лет (1 Справочные материалы по лечению Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения Справочные материалы по лечению ). Оптимальная продолжительность приема других бисфосфонатов еще не известна.

Пероральные формы бисфосфонатов следует принимать натощак, запивая полным (250 мл) стаканом воды, причем пациент должен находиться в вертикальном положении после этого хотя бы в течение 30 минут (60 минут для ибандроната) и не принимать перорально ничего другого в течение этого времени. Эти препараты безопасны для использования у пациентов с клиренсом креатинина > 35 мл/минуту. Пероральные бисфосфонаты могут вызывать раздражение пищевода. Заболевания пищевода, которые замедляют время прохождения пищи, и нарушения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта являются относительными противопоказаниями к назначению бисфосфонатов внутрь. Внутривенные бисфосфонаты показаны, если пациент не переносит или у него не усваиваются оральные бисфосфонаты.

Остеонекроз челюсти Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Остеонекроз челюсти является поражением полости рта с вовлечением нижнечелюстной или верхнечелюстной кости. Он может вызвать боль или протекать бессимптомно. Диагноз устанавливается при наличии... Прочитайте дополнительные сведения и атипичные переломы бедренной кости редко наблюдаются у пациентов, получающих антирезорбтивную терапию бисфосфонатами или деносумабом Сохранение костной массы Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения Сохранение костной массы . К факторам риска относятся инвазивные стоматологические процедуры, внутривенное введение бисфосфонатов и злокачественные опухоли. Преимущества от снижения риска переломов, связанных с остеопорозом, значительно перевешивают этот небольшой риск. Хотя некоторые стоматологи просят пациента прекратить прием бисфосфонатов за несколько недель или месяцев до инвазивной стоматологической процедуры, неясно, снижает ли это риск остеонекроза челюсти.

Долгосрочное применение бифосфонатов может увеличить риск атипичных переломов бедренной кости. Эти переломы происходят в серединной оси бедренной кости с минимальной или полным отсутствием травмы; им могут предшествовать недели или месяцы боли в бедре. Переломы могут быть двусторонним.

Чтобы свести к минимуму частоту переломов, следует учесть необходимость приостанавливать прием бисфосфонатов ("бисфосфонатные каникулы") после примерно:

  • от 3 до 5 лет приема у пациентов с остеопорозом (по результатам ДЭРА-сканирования), которые подвержены малочисленным факторам риска, обуславливающим потерю костной ткани, или не имеют таковых вовсе (3 года – при приеме внутривенно золедроновой кислоты и 5 лет – при приеме пероральных бисфосфонатов)

  • От 5 до 10 лет приема у пациентов с остеопорозом (по результатам ДЭРА-сканирования) и дополнительные существенные факторы риска, такие как признаки переломов позвонков

Прекращение приема бисфосфонатов (лекарственные каникулы), а также начало и продолжительность курса лечения зависят от таких факторов риска для пациента, как возраст, сопутствующие заболевания, предыдущие истории переломов, результаты сканирования ДРА и риск ухудшения состояния. Лекарственные каникулы составляют 1 год или более. За пациентами на "бисфосфонатных каникулах" следует внимательно наблюдать для выявления новых переломов или ускоренной потери костной массы, очевидных при ДЭРА-сканировании. Во время терапии антирезорбтивными препаратами, такими как бисфосфонат, подавляется обмен веществ в костной ткани, о чем свидетельствуют низкие показатели натощак N-телопептидных связей (< 40 нмоль/л) или С-телопептидных связей. Эти маркеры могут оставаться на низком уровне в течение ≥ 2 лет после приема лекарств.

У пациентов, не получавших лечения, повышение уровня маркеров костного метаболизма, особенно более высокие уровни, указывает на повышенный риск переломов. Однако не ясно, следует ли использовать уровни маркеров метаболизма костной ткани в качестве критериев для определения начала или окончания "лекарственных каникул".

Не следует регулярно использовать интраназальный лососевый кальцитонин для лечения остеопороза. Лососевый кальцитонин может обеспечить кратковременный обезболивающий эффект после острого перелома, например, болезненный перелом позвоночника, из-за эффекта эндорфина. Этот метод не эффективен для уменьшения вероятности переломов.

Эстроген может сохранять плотность костной ткани и предотвращать переломы. Наиболее эффективно начинать прием в первые 4–6 лет после начала менопаузы, эстроген принимают внутрь, он может замедлить потерю костной ткани и уменьшить риск перелома, даже если начать его прием гораздо позже. Использование эстрогена повышает риск развития тромбоэмболии и рака эндометрия и может увеличить риск развития рака молочной железы. Риск рака эндометрия может быть снижен у женщин с интактной маткой путем приема прогестина с эстрогеном (см. Гормональная терапия Гормональная терапия Менопауза – физиологическое или ятрогенное прекращение менструаций (аменорея) вследствие снижения функции яичников. Проявления могут включать приливы, ночную потливость, нарушение сна и мочеполовой... Прочитайте дополнительные сведения ). Тем не менее, прием комбинации прогестина и эстрогена повышает риск развития рака молочной железы, ишемической болезни сердца, инсульта и желчной болезни. Принимая во внимание эти опасения и наличие других видов лечения остеопороза, потенциальный вред от приема эстрогена для лечения остеопороза перевешивает потенциальные преимущества для большинства женщин; если лечение уже начато, следует назначать краткий курс под тщательным контролем.

Ралоксифен является селективным модулятором рецептора эстрогена (СМРЭ Селективные модуляторы рецепторов эстрогена (СМРЭ) Менопауза – физиологическое или ятрогенное прекращение менструаций (аменорея) вследствие снижения функции яичников. Проявления могут включать приливы, ночную потливость, нарушение сна и мочеполовой... Прочитайте дополнительные сведения ), который может использоваться у женщин, не переносящих бисфосфонаты. Назначается перорально один раз в день, снижает риск переломов позвонков на 50%, но в отношении переломов тазобедренного сустава такой эффект не показан. Ралоксифен не стимулирует матку и оказывает действие на молочную железу, противоположное действию эстрогена. Этот метод показал эффективность при уменьшении риска инвазивного рака молочной железы. Применение Ралоксифена связано с повышенным риском развития тромбоэмболии.

Денозумаб представляет собой моноклональное антитело против RANKL (лиганд рецептора-активатора ядерного фактора каппа-В) и уменьшает резорбцию кости остеокластами. Денозумаб может быть полезен пациентам, не переносящим или не отвечающим на другие виды терапии или пациентам с нарушенной функцией почек. Было обнаружено, что этот препарат имеет хороший профиль безопасности при применении на протяжении 10 лет. Деносумаб противопоказан пациентам с гипокальциемией, так как он может вызывать изменение уровня кальция, которое приводит к глубокой гипокальциемии и возникновению побочных эффектов, таких как тетания. У пациентов, принимающих деносумаб об остеонекрозе челюсти Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Остеонекроз челюсти является поражением полости рта с вовлечением нижнечелюстной или верхнечелюстной кости. Он может вызвать боль или протекать бессимптомно. Диагноз устанавливается при наличии... Прочитайте дополнительные сведения и атипичных переломах бедренной кости сообщалось редко.

Пациентам, которые принимают препарат деносумаб, не следует прерывать его прием, потому что прекращение приема данного препарата может повлечь за собой быстрое снижение минеральной плотности кости и, что существенно важно, повышение риска переломов, в частности, переломов позвоночника, иногда множественных. Если (и когда) прием деносумаба прекращается, следует рассмотреть возможность перехода на бисфосфонаты, такие как золедроновая кислота внутривенно.

Ромосозумаб является моноклональным антителом против склеростина (небольшой белок, вырабатываемый остеоцитами, ингибирующий образование новой кости остеобластами); препарат стал доступным в апреле 2019 года. Он обладает как антирезорбтивным, так и анаболическим действием и, как было доказано, увеличивает минеральную плотность костной ткани в тазобедренном и поясничном отделах позвоночника и снижает риск переломов у женщин в период постменопаузы (2 Справочные материалы по лечению Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения Справочные материалы по лечению ). Ромосозумаб показан пациентам с тяжелым остеопорозом и назначается в виде ежемесячных подкожных инъекций в течение 1 года (3 Справочные материалы по лечению Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения Справочные материалы по лечению ). Лечение ромосозумабом в течение 1 года с последующим применением алендроната в течение 1 года является более эффективным, чем лечение алендронатом в течение 2 лет (3 Справочные материалы по лечению Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения Справочные материалы по лечению ). Ромосозумаб имеет особое предостережение в чёрной рамке из-за повышенного риска сердечно-сосудистых событий, включая инфаркт миокарда, инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний. Его не следует начинать в течение 12 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда или инсульта. Как и в случае с деносумабом, при прекращении приема ромосозумаба следует назначить терапию бисфосфонатами для предотвращения быстрой потери костной массы.

Анаболический агенты предусмотрены для терапии продолжительностью до 2 лет и могут назначаться в течение всей жизни. Терипаратид (синтетический паратгормон [PTH1-34]) и абалопаратид (аналог паратгормона человека, который связывается с рецептором паратгормона 1-го типа) вводятся путем подкожной инъекции ежедневно и увеличивают костную массу, стимулируют формирование новой кости и снижают риск появления переломов. Пациенты, принимающие анаболические агенты, должны иметь клиренс креатинина > 35 мл/минуту. Ромосозумаб Сохранение костной массы Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения Сохранение костной массы , моноклональное антитело к склеростину, обладает как анаболическим, так и антирезорбтивным действием.

Три этих анаболических агента (терипаратид, абалопаратид и ROMO) обычно назначают пациентам, имеющим следующие характеристики:

  • Непереносимость антирезорбтивных препаратов или противопоказания к их назначению

  • Отсутствует ответ (т.е. появляются новые переломы или теряется минеральная плотность костной ткани) на антирезорбтивные препараты, как и на введение кальция, витамина D и физические упражнения

  • Возможное наличие тяжелой формы остеопороза (например, Т-показатель < -3,5) или множественные вертебральные патологические переломы

  • Глюкокортикоид-индуцированный остеопороз (только терипаратид)

Во время бисфосфонатных каникул можно рассматривать вопрос о назначении любого из этих трех анаболических препаратов.

Использование анаболических препаратов для лечения остеопороза ограничено 2 годами на основании особого предупреждения "в черной рамке" о повышенном, хотя и редком, риске развития остеосаркомы Остеосаркома (остеогенная саркома) Первичные опухоли костей встречаются значительно реже, чем метастатические опухоли костей, особенно у взрослых. К первичным опухолям костей относятся множественная миелома, остеосаркома, адамантинома... Прочитайте дополнительные сведения  Остеосаркома (остеогенная саркома) . Важно отметить, что после завершения 2-летнего курса лечения анаболическими средствами прирост плотности костной ткани быстро теряется, если пациент не был быстро переведен на такие антирезорбтивные препараты, как бисфосфонат Сохранение костной массы Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения Сохранение костной массы .

Немедленное начало терапии антирезорбтивными препаратами после остеопоротических переломов является спорным из-за теоретических опасений, поскольку эти препараты могут препятствовать заживлению костей. Тем не менее, недавние рекомендации по вторичной профилактике переломов, предложенные Американским обществом исследований костной ткани и минерального обмена (American Society of Bone and Mineral Research, ASBMR), включают рекомендации по началу перорального приема бисфосфоната во время госпитализации по поводу перелома (4 Справочные материалы по лечению Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры... Прочитайте дополнительные сведения Справочные материалы по лечению ). Кроме того, нет причин откладывать терапию с целью получения результаты ДЭРА-сканирования, поскольку патологический перелом шейки бедра или позвонка подтверждает наличие остеопороза. Прием анаболических агентов можно начинать в любое время после перелома. Неясно, ускоряет ли раннее применение анаболических агентов после перелома быстрое заживление кости.

Справочные материалы по лечению

  • 1. Black DM, Reid IR, Boonen S, et al: The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: A randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). J Bone Miner Res 27(2): 243–254, 2012. doi: 10.1002/jbmr.1494.

  • 2. Cosman F, Crittenden DB, Adachi JD, et al: Romosozumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 375(16):1532-1543, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1607948.

  • 3. Saag KG, Petersen J, Brandi ML, et al: Romosozumab or alendronate for fracture prevention in women with osteoporosis. N Engl J Med 377(15):1417-1427, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1708322.

  • 4. Conley RB, Gemma Adib G, Adler RA, et al: Secondary fracture prevention: Consensus clinical recommendations from a multistakeholder coalition. J Bone Miner Res, 2019 [Epub ahead of print]. doi: 10.1002/jbmr.3877.

Профилактика переломов

Многие пожилые пациенты имеют высокий риск падений вследствие нарушения координации движений, ослабления зрения, слабости мышц, обмороков и приема препаратов, вызывающих ортостатическую гипотензию Причины ортостатической гипотензии Ортостатическая (постуральная) гипотензия – это чрезмерное снижение артериального давления (АД) при принятии вертикального положения. Ее принято диагностировать при снижении систолического АД... Прочитайте дополнительные сведения и нарушения чувствительности. Общеукрепляющие упражнения повышают стабильность. Необходимо обязательно информировать больных о рисках, связанных с падениями и переломами; обустройство домашнего быта для большей безопасности, разработка индивидуальных программ для повышения физической выносливости и снижения риска – важные факторы профилактики переломов.

Лечение боли и поддержание функции

При острой боли в спине, обусловленной компрессионным переломом позвонка, применяют ортопедические изделия (корсеты) и анальгетики, а при выраженном мышечном спазме – компрессы Тепло Целью лечения боли и воспалений является облегчение передвижения и улучшение координации мышц и суставов. Немедикаментозное лечение включает лечебную физкультуру, тепло, холод, электростимуляцию... Прочитайте дополнительные сведения и массаж Массаж Целью лечения боли и воспалений является облегчение передвижения и улучшение координации мышц и суставов. Немедикаментозное лечение включает лечебную физкультуру, тепло, холод, электростимуляцию... Прочитайте дополнительные сведения . Общеукрепляющие упражнения полезны для пациентов с болями в спине и предшествующим зажившим переломом позвонка. При хронических болях в спине полезны ношение ортопедического белья и упражнения на укрепление паравертебральных мышц. Важно избегать подъема тяжестей. Время пребывания в постели должно быть минимизировано; необходимо поощрять регулярные и тщательно подобранные физические упражнения.

В некоторых случаях, вертебропластика или кифопластика может использоваться для облегчения сильной боли, вызванной новым патологическим вертебральным переломом, хотя эффективность окончательно не доказана. При вертебропластике в тело позвонка вводят метилметакрилат. При кифопластике, тело позвонка сначала расширяется с помощью воздушной подушки, а потом наполняется метилметакрилатом. Эти процедуры могут уменьшить деформацию позвонка, но не уменьшают и даже могут увеличить риск переломов соседних позвонков. Возможны также переломы ребер, истончение цемента, тромбоэмболия легочных артерий и инфаркт миокарда. Дальнейшее изучение определит оправданные для этих процедур показания.

Профилактика остеопороза

Цель профилактики является двухплановой – сохранение костной массы и предотвращение переломов. Профилактические меры показаны для следующих категорий:

  • Женщины в постменопаузе

  • Пожилые люди

  • Пациенты с остеопенией

  • Пациенты, принимающие большие дозы и/или длительное время принимающие системные глюкокортикоиды

  • Пациенты с остеопорозом

  • Пациенты со вторичными причинами для потери костной массы

Профилактические меры для всех этих пациентов включают адекватное потребление кальция и витамина D, упражнения с весовой нагрузкой, предотвращение падений и другие способы уменьшения риска (например, отказ от табака и ограничение употребления алкоголя). Вдобавок, лекарственная терапия показана пациентам с остеопорозом или остеопенией, если они подвергаются повышенному риску переломов (например, пациентам с высоким баллом по ШОРП), и пациентам, принимающим глюкокортикостероиды. В медикаментозное лечение, как правило, включают те же препараты, которые используют для лечения остеопороза. Обучение пациентов и общественности о важности здоровья костей остается крайне важным.

Ключевые моменты относительно остеопороза

  • Потеря костной массы после 40 лет составляет от 0,3 до 0,5% в год; этот показатель увеличивается у женщин после менопаузы примерно до 3– 5% в год в течение 5–7 лет.

  • Более 95% случаев остеопороза у женщин и порядка 80% у мужчин имеют первичную форму.

  • Следует заподозрить остеопороз у пациентов с переломами позвоночника, дистального отдела лучевой кости, бедра, вызванными несоразмерно малым усилием (патологические переломы).

  • ДЭРА используется для измерения плотности костной ткани у женщин старше 65 лет; у женщин до 65 лет, достигших менопаузы и имеющих факторы риска (например, остеопороз в семейном анамнезе, низкий индекс массы тела, употребление табака и/или лекарственных препаратов с высоким риском потери костной ткани [включая глюкокортикоиды]); у мужчин и женщин любого возраста, имеющих патологические переломы; у пациентов с пониженной плотностью костной ткани или бессимптомными компрессионными переломами позвоночника, выявленными по результатам визиализирующих исследований; у пациентов с риском вторичного остеопороза.

  • Необходимо рассмотреть целесобразность обследования для определения причины вторичной потери костной массы, если Z-показатель ≤ -2,0 или если причина вторичной потери костной массы подозревается на основании клинических данных.

  • Для лечения и профилактики необходимо обеспечить достаточное потребление кальция и витамина D, при необходимости используя добавки, и модифицировать факторы риска, чтобы помочь сохранить костную массу (например, применяя физические упражнения с весовой нагрузкой и минимизируя потребление кофеина, алкоголя и табака).

  • Лечение включает применение антирезорбтивных препаратов (например, бисфосфонатов, селективных модуляторов рецепторов эстрогена, ингибиторов лиганда активатора рецепторов ядерного фактора каппа-B [RANKL], лекарственных средств, используемых для заместительной гормональной терапии) или анаболических агентов, таких как терипаратид, абалопаратид или ромосозумаб.

Дополнительная информация об остеопорозе

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите
Проверьте свои знания
Обзор и оценка заболеваний кистей рук
Какой из следующих дефектов кисти руки вызван разрывом центрального скользящего крепления сухожилия разгибателя к основанию средней фаланги пальца?
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ