Выбор препарата и способ его применения
Выбор препарата может представлять сложность, потому что все препараты имеют значительные побочные эффекты, частые лекарственные взаимодействия и ни одно лекарственное средство не является универсально эффективным. Выбор должен быть основан на том, что ранее являлось эффективным и хорошо переносимым у данного пациента. Если пациент ранее не лечился (или нет возможности это выяснить), то выбор основывается на анамнезе больного (в отношении побочных эффектов определенных нормотимиков) и степени тяжести симптоматики.
При тяжелых маниакальных психозах, когда состояние угрожает безопасности и здоровью пациента, ургентная поведенческая терапия, как правило, требует седации антипсихотическими средствами второго поколения, иногда в комбинации с бензодиазепинами, такими как лоразепам или клонозепам в дозах 2–4 мг в/м или перорально 3 раза/день.
При менее тяжелых острых эпизодах пациентам без противопоказаний (например, со стороны почек) препараты лития рассматривают в качестве терапии первого выбора как мании, так и депрессивных эпизодов. Так как заболевание начинается постепенно (от 4 до 10 дней), то больным с выраженной симптоматикой можно назначать противосудорожные средства или антипсихотические средства 2 поколения.
Пациентам с депрессией и судорожным синдромом можно назначать ламотриджин.
Для лечения биполярной депрессии наилучшие результаты на данный момент дает монотерапия кветиапином или луразидоном, или же сочетания флуоксетина и оланзапина.
После достижения ремиссии всем больным с биполярным расстройством I типа показано превентивное лечение нормотимиками (биполярное расстройство I типа определяется по наличию как минимум одного полноценного маниакального эпизода и обычных депрессивных эпизодов) Если эпизод рецидивирует во время поддерживающего лечения, то врач должен выяснить, насколько пациент соблюдал назначенный режим. Необходимо проанализировать причины несоблюдения режима терапии, чтобы определить, насколько изменение типа нормотимика или дозировки сделает лечение более приемлемым.
Литий
Для более, чем двух третей пациентов с неосложненной формой биполярного расстройства эффективен литий, который смягчает колебания настроения, но не влияет на нормальное настроение.
На фоне приема лития или других нормотимиков вероятно развитие прорывов, особенно у пациентов со смешанными состояниями, быстрой сменой эпизодов при биполярном расстройстве (обычно определяемой как более 4 эпизодов в год), сопутствующей тревогой, злоупотреблением психоактивными веществами или неврологическим расстройством.
Стартовая доза лития карбоната составляет 300 мг перорально 2 раза в день или 3 раза/день, с последующим подбором дозировки, в зависимости от его содержания в плазме крови в равновесном состоянии и переносимости, в диапазоне 0,8–1,2 мг-экв/л. Уровни должны быть стабильными через 5 дней при постоянной дозировке и через 12 ч после последнего приема препарата. Установленные концентрации препарата во время этапа поддерживающего лечения достаточно низкие, около 0,6–0,7 мг-экв/л. Более высокие концентрации на этапе поддерживающего лечения более эффективны при маниакальных расстройствах (а не при депрессии), но и частота побочных действий шире. Подростки, у которых гломерулярная функция отличная, нуждаются в более высоких дозах; пожилым людям дозу необходимо снижать.
Литий может вызвать седативный эффект и когнитивные нарушения как прямо, так и опосредованно (вызывая гипотиреоз), часто – обострение акне и псориаза. Наиболее частые острые, легкие побочные эффекты: тремор, фасцикуляция, тошнота, диарея, полиурия, полидипсия и увеличением веса тела (что частично объясняется употреблением в пищу высококалорийных напитков). Эти эффекты, как правило, носят транзиторный характер и часто купируются при снижении дозы, разделении суточной дозы на несколько приемов (например, 3 раза/день) или при переходе на препарат с замедленным высвобождением действующего вещества. После подбора дозы препарат полностью дается после ужина. Такой способ приема препарата повышает приверженность больного режиму лечения. Препараты из группы бета-блокаторов (атенолол 25–50 мг перорально 1 раз/день) могут быть эффективны при сильном треморе, однако некоторые β-блокаторы (пропранолол) могут усугублять течение депрессии.
Острая интоксикация литием проявляется следующими симптомами: тремор, усиление сухожильных рефлексов, персистирующая головная боль, рвота, спутанность сознания вплоть до ступора, судороги и аритмии. Токсическое воздействие чаще возникает в следующих случаях:
Тиазидные диуретики, ингибиторы АПФ, НПВС (кроме аспирина) могут способствовать развитию гиперлитиемией. Концентрацию лития в крови необходимо определять каждые 6 месяцев и после каждого изменения дозы препарата.
Долговременные нежелательные эффекты при приеме препаратов лития включают:
-
Гипотиреоз, особенно при наличии гипотериоза в семейном анамнезе
-
Нарушения работы почек, которые включают повреждение дистальных канальцев, появляются после ≥ 15 лет лечения литием
По этой причине, уровень ТТГ следует определять в начале курса приема лития и после этого каждый год (при отягощенной наследственности по дисфункции щитовидной железы) или через год (для всех остальных категорий больных). Также необходимо измерять уровни при возникновении симптомов, указывающих на дисфункцию щитовидной железы (включая рецидив мании), поскольку гипотиреоз может снизить эффект нормотимиков. Уровень остаточного азота мочевины и креатинина следует определять на исходном этапе лечения, далее 2–3 раза в течение первых 6 мес. и в последующем 1–2 раза в год. Кумулятивная доза является фактором риска повреждения почек, поэтому для эффективной профилактики следует использовать минимальную эффективную дозу (1, 2).
Справочные материалы по препаратам лития
-
1. Presne C, Fakhouri F, Noël LH, et al: Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic factors. Kidney Int 64 (2):585–592, 2003.
-
2. Pawar AS, Kattah AG: Нефропатия, индуцированная солями лития N Engl J Med 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438.
Противосудорожные препараты
Противосудорожные препараты, которые действуют как нормотимики, в частности вальпроат и карбамазепин, часто используются для лечения острой мании и смешанных состояний (мании и депрессии). Ламотриджин эффективен для стабилизации настроения и лечения депрессии. Точный механизм действия противосудорожных препаратов при биполярном расстройстве до конца не изучен, но может включать механизмы гамма-аминомасляной кислоты и в конечном счете систему сигнализации G-белка. К их основным преимуществам по сравнению с литием относятся более широкий терапевтический запас и отсутствие нефротоксичности.
Ударная доза вальпроата составляет 20-30 мг/кг, с последующим назначением дозы 250-500 мг перорально 3 раза в день (можно назначать форму с замедленным высвобождением); целевая концентрация в крови составляет 50-125 мкг/мл. Этот подход не приводит к большему числу побочных эффектов, чем постепенное титрование дозы. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, седация, головокружение, увеличение веса тела; к редким серьезным осложнениям относятся гепатотоксичность и панкреатит.
Стартовая доза карбамазепина составляет 200 мг 2 раза/день перорально с постепенным повышением дозы на 200 мг/деньки до достижения концентрации в крови 4–12 μг/мл (максимум, 800 мг 2 раза/день). Побочные эффекты: тошнота, головокружение, седация и неустойчивое настроение. К очень серьезным последствиям относятся апластическая анемия и агранулоцитоз.
В начале терапии ламотриджин назначают в дозе 25 мг перорально 1 раз/день в течение 2 недель, затем 50 мг 1 раз/день в течение 2 недель, затем 100 мг/день в течение 1 недели, с последующим повышением на 50 мг каждую неделю, по мере необходимости повышая дозу до 200 мг 1 раз/день. Дозу снижают больным, принимающим вальпроат, и повышают больным, принимающим карбамазепин. Ламотриджин может вызвать сыпь и, редко, опасный для жизни синдром Стивенса-Джонсона, в частности, если дозировка повышается быстрее, чем рекомендуется. Больным следует объяснить, что во время приема ламотриджина необходимо сообщать врачу о каком-либо новом появлении сыпи, крапивницы, повышении температуры, отеке гланд, появлении язв во рту и на глазах, отечности губ или языка.
Нейролептики
Острый маниакальный психоз часто купируется антипсихотическими препаратами 2-го поколения, такими как
Кроме того, есть данные, которые говорят о том, что эти препараты могут усиливать эффективность нормотимиков после острой фазы.
Хотя все эти препараты обладают экстрапирамидальным побочным действием и вызывают акатизию, риск развития этого осложнения снижается при назначении препаратов с более выраженными седативными свойствами, таких как кветиапин и оланзапин. К отсроченным побочным действиям относятся увеличение веса тела и развитие метаболического синдрома (включая увеличение массы жировой ткани, резистентность к инсулину, дислипидемию). Риск этих осложнений уменьшается при назначении нейролептиков второго поколения – зипрасидона и арипипразола.
В случаях с гиперактивными психотическими больными с нарушением процесса приема воды и пищи имеет смысл назначать антипсихотические препараты внутримышечно на фоне поддерживающей терапии, кроме препаратов лития или противосудорожных препаратов.
Антидепрессанты
Для лечения тяжелых форм депрессии назначают также некоторые специфические антидепрессанты (например, СИОЗС), но их эффективность является спорной; они не рекомендуются в качестве единственного средства лечения депрессивных эпизодов.
Антидепрессанты
Меры предосторожности во время беременности
Применение лития во время беременности связано с повышением риска развития сердечно-сосудистой патологии плода (в частности аномалия Эбштейна – врожденный порок трехстворчатого клапана сердца). Тем не мене,е абсолютный риск развития этой аномалии крайне низкий. Применение препаратов лития во время беременности повышает относительный риск любой врожденной патологии в 2 раза, что почти равнозначно риску врожденной патологии на фоне карбамазепина или ламотриджина и значительно ниже риска на фоне приема вальпроата.
При применении вальпроатов риск возникновения дефектов нервной трубки и других врожденных пороков развития в 2-7 раз выше, чем при приеме других противосудорожных препаратов. Вальпроат повышает риск развития дефектов нервной трубки, врожденных пороков сердца, мочеполовых аномалий, аномалий опорно-двигательного аппарата, расщелины губы или неба. Кроме того, результаты исследования когнитивных функций (например, показателей IQ) у детей женщин, принимавших вальпроат во время беременности хуже, чем у тех, чьи матери принимали другие противосудорожные; появление риска зависит от дозы. Вальпроат также увеличивает риск возникновения расстройства дефицита внимания или гиперактивности, расстройств аутистического спектра (1).
Исследование применения нейролептиков первого поколения и трициклических антидепрессантов на ранних сроках беременности не выявило ничего примечательного на этот счет. Это же справедливо и в отношении СИОЗС (кроме пароксетина). Данные о рисках антипсихотиков 2-го поколения для плода пока немногочисленны, хотя эти препараты в настоящее время стали более широко применяться на всех стадиях биполярного расстройства.
Применение лекарственных средств (в частности, лития и СИОЗС) до родов может оказывать эффект переноса на новорожденных.
Лечение осложняется тем, что при незапланированной беременности тератогенное действие препарата уже началось к тому времени, когда врачу стало известно о проблеме. В этом случае необходимо назначить консультацию перинатального психиатра. Во всех случаях важно обсуждать риски и эффективность проводимого лечения с каждым больным.
Справочные материалы по мерам предосторожности во время беременности
-
1. Tomson T, Battino D, Perucca E: Valproic acid after five decades of use in epilepsy: Time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol 15 (2): 210–218, 2016. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2.
