Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также участвует в выведении препаратов при условии, что они впоследствии не реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте. В общем случае роль кишечника, слюны, пота, грудного молока и легких в экскреции невелика, за исключением выведения летучих средств для наркоза. Выведение с грудным молоком, не оказывая влияния на мать, может причинить вред ребенку, находящемуся на грудном вскармливании (см. таблицу Некоторые препараты, противопоказанные кормящим матерям).
Печеночный метаболизм зачастую делает лекарственные средства более полярными и, следовательно, более водорастворимыми. Полученные в результате этого метаболиты легче экскретируются из организма.
(См. также Обзор фармакокинетики (Overview of Pharmacokinetics)).
Почечная экскреция
Почечная фильтрация является основным путем экскреции большинства лекарственных средств. Около 20% плазмы крови, попадающей в гломерулярный аппарат, фильтруется его эндотелием; вода и большинство электролитов пассивно или активно реабсорбируются из почечных канальцев обратно в кровоток. Полярные соединения, к которым относится большинство метаболитов лекарственных средств, не могут диффундировать обратно в кровоток и выводятся из организма, если отсутствует специфический транспортный механизм их реабсорбции (например, как в случае с глюкозой, аскорбиновой кислотой и витаминами группы В). С возрастом почечная экскреция препарата снижается (см. таблицу Влияние возраста на метаболизм и элиминацию некоторых лекарств); к 80-ти годам клиренс обычно уменьшается наполовину от того значения, которое наблюдалось в возрасте 30-ти лет. Почечная экскреция препарата может также изменяться в зависимости от различных заболеваний. У тяжелобольных пациентов повреждение почек может временно уменьшить почечную экскрецию препарата; напротив, усиленный почечный клиренс (например, у тяжелобольных пациентов, которые могут быть моложе и с сохранной функцией почек) может усиливать почечную экскрецию препаратов, что приводит к субтерапевтической концентрации в плазме определенных препаратов, особенно антимикробных, как у детей, так и у взрослых (информацию по обзору см. в [1]).
Механизмы трансмембранного транспорта определяют пути перемещения лекарственных препаратов в почках. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови, остаются в кровотоке; только несвязанная фракция препарата содержится в клубочковом фильтрате. Неионизированные формы препаратов и их метаболитов, как правило, быстрее реабсорбируются из просвета канальцев.
Водородный показатель (рН) мочи, варьирующий в диапазоне от 4,5 до 8,0, может также оказывать влияние на реабсорбцию и экскрецию медикамента, поскольку рН мочи определяется состоянием ионизации слабой кислоты или основания. (см. Пассивная диффузия). Закисление мочи увеличивает реабсорбцию и снижает экскрецию слабых кислот и снижает реабсорбцию слабых оснований. Защелачивание мочи имеет противоположный эффект. При передозировке некоторыми препаратами, эти принципы используются для усиления выведения слабых оснований или кислот; например, моча подщелачивается для усиления выведения ацетилсалициловой кислоты. Степень воздействия изменений в рН мочи на скорость элиминации препарата зависит от соотношения почечного пути элиминации к общей элиминации, полярности неионизированной формы и степени ионизации молекулы.
Активная секреция в проксимальных канальцах имеет большое значение в выведении многих лекарственных средств. Этот процесс является энергозависимый и может блокироваться метаболическими ингибиторами. При высокой концентрации препарата секреторный транспорт может достичь верхнего предела (транспортный максимум); каждое вещество имеет характерный транспортный максимум.
Транспорт анионов и катионов реализуется независимыми механизмами. Обычно анионная секреторная система выводит метаболиты, конъюгированные с глицином, сульфатом или глюкуроновой кислотой. Анионы конкурируют друг с другом за секрецию. Эта конкуренция может использоваться в терапевтических целях; например, пробенецид ингибирует канальцевую секрецию бензилпенициллина, приводя к созданию высокой плазменной концентрации последнего в течение более продолжительного периода времени. В катионной транспортной системе катионы или органические основания (например, прамипексол, дофетилид) секретируются почечными канальцами; этот процесс может быть ингибирован циметидином, триметопримом, прохлорперазином, мегестролом или кетоконазолом.
Справочные материалы по экскреции
1. Bilbao-Meseguer I, Rodríguez-Gascón A, Barrasa H, et al: Augmented renal clearance in critically ill patients: A systematic review. Clin Pharmacokinet 57(9):1107-1121, 2018. doi:10.1007/s40262-018-0636-7
Экскреция с желчью
Некоторые лекарственные средства и их метаболиты активно выводятся с желчью. Так как перенос препаратов через эпителий желчных путей происходит против градиента концентрации, требуется наличие механизмов активного транспорта. При высокой концентрации лекарственного препарата в плазме крови секреторный транспорт может приближаться к верхнему пределу (транспортному максимуму). Вещества со схожими физико-химическими свойствами могут конкурировать за экскрецию.
Лекарственные препараты с молярной массой > 300 г/моль и одновременно имеющие полярные и липофильные группы, скорее всего, будут выводиться с желчью; меньшие молекулы обычно выводятся этим путем только в незначительных количествах. Конъюгация с глюкуроновой кислотой облегчает экскрецию с желчью.
При энтерогепатической циркуляции лекарственное вещество, секретируемое с желчью, реабсорбируется из кишечника обратно в кровоток. Экскреция с желчью удаляет вещества из организма только в той степени, в которой энтерогепатическое циркулирование является неполным—когда некоторое количество секретируемого лекарственного вещества не реабсорбируется из кишечника.
