Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation
Загрузка

Противогрибковые препараты

Авторы:

Sanjay G. Revankar

, MD, Wayne State University School of Medicine

Последнее изменение содержания июл 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Препараты для системного противогрибкового лечения включают следующие ( Некоторые препараты для лечения системных грибковых инфекций):

  • Амфотерицин В (и его липидные лекарственные формы)

  • Различные производные азола

  • Эхинокандины

  • Флуцитозин

Амфотерицин B – эффективный, но относительно токсичный препарат, долго был основой противогрибковой терапии при инвазивном и тяжелом микозе. Однако более новые мощные и менее токсичные триазолы и эхинокандины теперь часто рекомендуются как препараты первого ряда против многих инвазивных грибковых инфекций. Эти препараты заметно изменили подход к противогрибковой терапии, иногда даже позволяя пероральное лечение хронического микоза.

Таблица
icon

Некоторые препараты для лечения системных грибковых инфекций

Лекарственный препарат

Применение

Дозировка

Некоторые побочные эффекты

Амфотерицин В

Большинство грибковых инфекций

(Не для лечения рода Pseudallescheria)

Стандартная (дезоксихолат) лекарственная форма: 0,5-1,0 мг/кг внутривенно 1 раз в день

Стандартная лекарственная форма: острые инфузионные реакции, невропатия, гастроинтестинальные расстройства, почечная недостаточность, анемия, тромбофлебит, потеря слуха, сыпь, гипокалиемия, гипомагниемия

Различные липидные лекарственные формы: 3-5 мг/кг внутривенно 1 раз в день

Липидные лекарственные формы: инфузионные реакции*, почечная недостаточность*

Анидулафунгин

Кандидоз, включая кандидемию

200 мг внутривенно в день 1, затем 100 мг внутривенно 1 раз/день

При кандидозе пищевода – половина дозы

Гепатит, диарея, гипокалиемия, инфузионные реакции

Каспофунгин

Кандидоз, включая кандидемию

70 мг внутривенно в день 1, затем 50 мг внутривенно 1 раз/день

Флебит, головная боль, желудочно-кишечные расстройства, сыпь

Флуконазол

Мукозальный или системный кандидоз

Кокцидиоидный менингит

100-800 мг перорально или внутривенно 1 раз/день (можно применять нагрузочную дозу)

Дети: 3-12 мг/кг перорально или внутривенно 1 раз/день

Гастроинтестинальные расстройства, сыпь, гепатит, удлинение интервала QT

Флуцитозин

Кандидоз (системный)

12,5-37,5 мг/кг перорально 4 раза в день

Панцитопения из-за миелотоксичности, невропатия, тошнота, рвота, поражение почек и печени, колит

Изавуконазол†

372 мг перорально или внутривенно каждые 8 часов (6 доз) на начальном этапе, затем поддерживающая доза 372 мг перорально или внутривенно 1 раз/день

Тошнота, рвота, гепатит, сокращение интервала QT без признаков риска сердечно-сосудистых осложнений, инфузионные реакции

Итраконазол

Дерматомикоз

100 мг перорально один раз в день до 200 мг перорально 2 раза в день (дают пероральный раствор натощак и капсулу после еды)

Гепатит, гастроинтестинальные расстройства, сыпь, головная боль, головокружение, гипокалиемия, гипертензия, отек, удлинение интервала QT, сердечная недостаточность

SUBA-итраконазол

от 130 мг перорально один раз в день до 130 мг 2 раза в день

Гепатит, гастроинтестинальные расстройства, сыпь, головная боль, головокружение, гипокалиемия, гипертензия, отек, удлинение интервала QT, сердечная недостаточность

Микафунгин

Кандидоз, включая кандидемию

100 мг внутривенно 1 раз/день (доза 150 мг при кандидиозе пищевода)

Флебит, гепатит, сыпь, головная боль, тошнота, острый интраваскулярный гемолиз

Позаконазол

Профилактика при инвазивном аспергиллезе и кандидозе

200 мг перорально 3 раза в день

Гепатит, расстройство желудочно-кишечного тракта, сыпь, удлинение интервала QT

Оральный кандидоз

100 мг перорально 2 раза в день в 1 день, затем 100 мг 1 раз в день в течение 13 дней

Оральный кандидоз, невосприимчивый к итраконазолу

400 мг перорально 2 раза в день

Вориконазол

Инвазивный аспергиллез

Фузариоз

Сцедоспориоз

2 нагрузочные дозы по 6 мг/кг внутривенно с интервалом в 12 ч, затем 200 мг перорально каждые 12 часов

или

3-6 мг/кг в/в каждые 12 часов

Расстройство ЖКТ, временные нарушения зрения, периферический отёк, сыпь, гепатит, удлинение интервала QT

* Указанный побочный эффект при использовании липидных лекарственных форм встречается реже, чем при использовании стандартных.

† Изавуконазол назначается в виде пролекарства изавуконазония сульфата; 372 мг этого препарата эквивалентны 200 мг изавуконазола.

Амфотерицин В

Амфотерицин B был основой противогрибковой терапии при инвазивном и тяжелом микозе, но другие противогрибковые препараты (например, флуконазол, вориконазол, позаконазол, эхинокандины) теперь считают препаратами первого ряда при многих из этих инфекций. Несмотря на незначительное проникновение в спинномозговую жидкость, амфотерицин В все еще эффективен против некоторых микозов, таких как криптококковый менингит.

При хроническом микозе амфотерицин B дезоксихолат обычно назначают, начиная с 0,3 мг/кг внутривенно 1 раз в день, увеличивают по переносимости до желаемой дозы (0,4–1,0 мг/кг; в общем не > 50 мг/день); в первый день многие пациенты переносят необходимую дозу.

При остром, опасном для жизни микозе, применение амфотерицина B дезоксихолата может начинаться с 0,6–1,0 мг/кг внутривенно 1 раз/день.

Составы

Существуют 2 лекарственные формы амфотерицина:

  • Дезоксихолат (стандартная форма)

  • На основе липидов

Стандартная форма амфотерицина B дезоксихолата должна всегда применяться в 5%-ном растворе декстрозы, потому что соли могут преципитировать препарат. Его обычно дают в течение 2–3 часов, хотя более быстрые вливания через 20–60 минут можно использовать у отдельных пациентов. Однако более быстрые вливания обычно имеют нежелательные явления. Многие пациенты ощущают озноб, лихорадку, тошноту, рвоту, анорексию, головную боль и иногда гипотонию во время и в течение нескольких часов после вливания. Амфотерицин B может также вызвать химический тромбофлебит при введении через периферические вены; предпочтительнее использовать центральный венозный катетер. Предварительное лечение ацетаминофеном или нестероидными противовоспалительными препаратами часто используется; если эти препараты неэффективны, гидрокортизон 25–50 мг или дифенгидрамин 25 мг добавляют к вливанию или дают как отдельный внутривенный болюс. Часто на фоне гидрокортизона доза может быть постепенно уменьшена и сведена на нет во время расширенной терапии. Тяжелые ознобы и мышечная ригидность могут быть уменьшены или предотвращены мепердином 50–75 мг внутривенно.

Некоторые липидные препараты уменьшают токсичность амфотерицина B (особенно нефропатию и связанные с вливанием симптомы). Доступны два препарата:

  • Амфотерицин B липидный комплекс

  • Липосомный амфотерицин B

Липидные формы предпочтительнее по сравнению с обычным амфотерицином B, потому что они вызывают меньше связанных с инфузиями симптомов и менее нефротоксичны.

Побочные эффекты

Основные побочные воздействия амфотерицина Б следующие

  • Нефропатия (наиболее распространенное)

  • Гипокалиемия

  • Гипомагниемия

  • Супрессия костного мозга

Нарушения почек – главный токсический риск терапии амфотерицином B. Креатинин сыворотки и концентрация азота мочевины в крови (АМК) должны проверяться перед лечением и регулярно во время лечения: несколько раз/неделю на первых 2–3 недели, затем 1–4 раза/месяц по клиническим показаниям. Амфотерицин B уникален среди нефротоксичных антибактериальных препаратов, потому что он не выводится через почки и не накапливается по мере ухудшения почечной недостаточности. Тем не менее, дозировки должны быть понижены или вместо этого использоваться липидные лекарственные формы, в том случае, если креатинин сыворотки повышается до > 2–2,5 мг/дл (> 177–221 мкмоль/л) или остаточный азот повышается до > 50 мг/дл (> 18 ммоль/л). Острая нефропатия может быть уменьшена активной внутривенной гидратацией физраствором перед вливанием амфотерицина B; по крайней мере 1 л нормального физраствора нужно дать перед вливанием амфотерицина. Легкие – умеренной тяжести отклонения почечной функции, вызванные амфотерицином B, обычно постепенно проходят после того, как терапия закончена. Непоправимые нарушения наблюдаются прежде всего при пролонгации терапии; после > 4-граммовой суммарной дозы приблизительно у 75% пациентов наблюдается постоянная почечная недостаточность.

Амфотерицин B также часто подавляет функцию костного мозга, что проявляется прежде всего анемией. Гепатопатия или другие неблагоприятные воздействия на печень нехарактерны.

Антимикотики группы азолов

Азолы блокируют синтез эргостерола, важного компонента грибковой клеточной мембраны. Их можно давать перорально для лечения хронического микоза. Первый такой пероральный препарат, кетоконазол, был вытеснен более эффективными и менее токсичными производными триазола, такими как флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол.

Лекарственные взаимодействия характерны для всех азолов, но менее вероятны для флуконазола. Вышеуказанные взаимодействия препаратов не отображают полный список; клиницисты должны навести справки в справочниках относительно специфических лекарственных взаимодействий, прежде чем использовать противогрибковые препараты группы азалов.

Здравый смысл и предостережения

  • Межлекарственные взаимодействия являются распространенными для антимикотиков группы азола; следует пересмотреть все препараты, предназначенные для одновременного приема, перед их назначением.

Флуконазол

Этот растворимый в воде препарат всасывается почти полностью после перорального приема. Флуконазол выводится практически неизмененным с мочой и имеет период полураспада > 24 часов, что позволяет назначать одноразовые ежедневные дозы. У него высокая проницаемость в спинномозговую жидкость ( 70% от сывороточного уровня) и он особенно эффективен при лечении криптококкового менингита и кокцидиоидного менингита. Он также является одним из препаратов первого ряда для лечения кандидемии у пациентов без нейтропении.

Дозы колеблются от 200–400 мг перорально 1 раз в день до 800 мг 1 раз в день у тяжелобольных пациентов и пациентов, зараженных Candida glabrata или другими возбудителями рода Candida (не C. albicans или C. krusei); назначались даже ежедневные дозы 1 000 мг с приемлемой токсичностью.

Побочные действия, которые возникают при приеме флуконазола чаще всего, – это дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта и сыпь. Более серьезные токсические проявления нехарактерны, однако могут возникать следующие: некроз печени, синдром Стивенса–Джонсона, анафилаксия, облысение, а при приеме в течение длительного периода в первом триместре беременности – врожденные аномалии плода.

Взаимодействия лекарств менее характерны для флуконазола, чем для других азолов. Флуконазол иногда способствует повышению в сыворотке уровня блокаторов кальциевых каналов, циклоспорина, рифабутина, фенитоина, такролимуса, оральных антикоагулянтов типа варфарина, препаратов сульфонилмочевины (например, тольбутамид) и зидовудина. Рифампин может понизить уровень флуконазола в крови.

Изавуконазол

Изавуконазол представляет собой триазол широкого спектра действия для лечения аспергиллеза, а также мукоромикоза. Он доступен как в форме для внутривенного введения, так и в форме капсул для перорального приема. Мониторинг уровня препарата не требуется.

К побочным эффектам изавуконазола относятся желудочно-кишечные расстройства и гепатит, укорочение интервала QT.

Лекарственные взаимодействия имеются со многими препаратами

Итраконазол

Итраконазол стал стандартным для лечения лимфокожного споротрихоза, а также легких и умеренно-тяжелых форм гистоплазмоза, бластомикоза и паракокцидиоидомикоза. Он также эффективен при легкой форме инвазивного аспергиллеза, при некоторых случаях кокцидиоидомикоза и определенных типах хромобластомикоза. Несмотря на незначительное проникновение в цереброспинальную жидкость, итраконазол может применяться для лечения некоторых типов грибкового менингита, но это не препарат выбора. Из-за его высокой жирорастворимости и связывания белками, уровень препарата в крови может быть низким, но уровни в ткани – обычно высокие. Уровень препарата незначителен в моче и ЦСЖ. Использование итраконазола уменьшается по мере внедрения позаконазола и вориконазола.

Побочные эффекты от приема итраконазола, возникающие при дозах до 400 мг/день, касаются преимущественно ЖКТ, но некоторые мужчины отмечали эректильную дисфункцию, а более высокие дозы могут вызвать гипокалиемию, гипертонию и отеки. Другие отрицательные воздействия, о которых сообщают – это аллергическая сыпь, гепатит и галлюцинации. A США Было издано особое предупреждение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (Food and Drug Administration) по поводу сердечной недостаточности, в частности, для общей суточной дозы 400 мг.

Лекарственные взаимодействия и взаимодействия с пищей могут быть существенными. Когда используется капсульная форма, кислые напитки (например, кола, кислые фруктовые соки) или еда (особенно продукты с высоким содержанием жиров) улучшают всасывание итраконазола в желудочно-кишечном тракте. Однако абсорбция может быть снижена, если итраконазол принимают параллельно с назначенными или безрецептурными препаратами, которые понижают желудочную кислотность. Несколько препаратов, включая рифампин, рифабутин, диданозин, фенитоин и карбамазепин, могут уменьшить уровень итраконазола в сыворотке. Итраконазол также подавляет метаболическую деградацию других препаратов, поднимая уровни в крови с потенциально серьезными последствиями. Тяжелые, часто даже смертельные сердечные аритмии могут проявляться, если итраконазол используется с цисапридом (недоступен в США) или некоторыми антигистаминами (например, терфенадин, астемизол, возможно, лоратадин). Острый некроз скелетных мышц связывают с вызванными итраконазолом повышениями уровней в крови циклоспорина или статинов. Уровни в крови некоторых препаратов (например, дигоксина, такролимуса, пероральных антикоагулянтов, сульфанилурейных препаратов) могут увеличиться, если эти лекарства используются совместно с итраконазолом.

Новая рецептура итраконазола (SUBA-интраконазол, для SUper Bio Available) улучшила его биодоступность вне зависимости от уровня кислотности желудка. SUBA-итраконазол принимается вместе с пищей и одобрен для лечения гистоплазмоза, бластомикоза и аспергиллеза. Его дозировка отличается от других форм итраконазола ( Некоторые препараты для лечения системных грибковых инфекций).

Позаконазол

Позаконазол из группы триазолов доступен в форме пероральной суспензии, таблеток и внутривенной форме. Препарат является очень активным против дрожжевых и плесневых грибов и эффективно лечит различные оппортунистические инфекции, вызванные плесневыми грибами, такими как например, вид Cladophialophora. Он эффективен против многих видов, вызывающих мукоромикоз. Позаконазол также можно использовать в качестве профилактики грибковых инфекций у пациентов с нейтропенией и различными онкологическими заболеваниями и у реципиентов костного мозга.

Побочные эффекты позаконазола, как и других триазолов, включают удлинение интервала QT и гепатит.

Межлекарственные взаимодействия возникают со многими препаратами, в том числе рифабутином, рифампицином, статинами, различными иммунодепрессантами и барбитуратами.

Вориконазол

Этот триазол широкого спектра действия доступен в форме таблеток и для внутривенного введения. Он считается препаратом выбора при инфекциях, вызванных Aspergillus (аспергиллез), у иммунокомпетентных и у пациентов с ослабленным иммунитетом. Вориконазол может также применяться при инфекциях, обусловленных Scedosporium apiospermum и Fusarium. В дополнение к этому препарат эффективен при кандидозном эзофагите и инвазивном кандидозе, хотя он не считается препаратом первой линии лечения; он имеет более широкий спектр воздействия против видов Candida по сравнению с флуконазолом.

Побочные действия, которые нужно отслеживать, включают гепатотоксичность, нарушения зрения (часто), галлюцинации и дерматологические реакции. Вориконазол может привести к удлинению интервала QT.

Межлекарственные взаимодействия многочисленны, особенно с определенными иммуносупрессорами, используемыми после трансплантации органа.

Эхинокандины

Эхинокандины – растворимые в воде липопептиды, которые подавляют синтез глюкана. Они доступны только в лекарственной форме для внутривенного введения. Их механизм воздействия уникален среди противогрибковых препаратов; эхинокандины направлены на клеточную стенку гриба, что дает им преимущество, потому что у них нет перекрестной резистентности с другими препаратами. Концентрация препарата в моче и спинномозговой жидкости не является существенной.

Эхинокандины, доступные в США, это – анидулафунгин, каспофунгин и микафунгин. Существует мало доказательств для того, чтобы предположить, какой из них лучше, но анидулафунгин взаимодействует с меньшим количеством препаратов, по сравнению с другими двумя.

Эти препараты являются мощными фунгицидами против большинства клинически значимых видов Candida (см. лечение инвазивного кандидоза), но считаются фунгистатическими против Aspergillus.

Побочные эффекты эхинокандина включают в себя гепатит и сыпь.

Флуцитозин

Флуцитозин, аналог нуклеиновой кислоты, растворяется в воде и хорошо абсорбируется после перорального приема. Существующая ранее или появляющаяся резистентность распространена, таким образом, препарат почти всегда используется с другим противогрибковым средством, обычно амфотерицином В. Флуцитозин в комбинации с амфотерицином B используется, прежде всего, для лечения криптококкоза, но также эффективен при диссеминированном кандидозе(в том числе эндокардите) и других инфекциях, вызываемых дрожжевыми грибами, а также при тяжелом инвазивном аспергиллезе. Флуцитозин в комбинации с противогрибковыми азолами может использоваться для лечения криптококкового менингита и некоторых других микозов.

Обычная доза (12,5–37,5 мг/кг перорально 4 раза в день) приводит к высоким уровням препарата в сыворотке, моче и ЦСЖ.

Главныепобочные эффекты флуцитозина – подавление активности костного мозга (тромбоцитопения и лейкопения), гепатотоксичность и энтероколит; степень подавления активности костного мозга пропорциональна уровням сыворотки.

Поскольку флуцитозин выводится прежде всего почками, повышение уровня в крови отмечается, если нефротоксичность развивается во время параллельного использования с амфотерицином B, особенно когда амфотерицин B применяется в дозах >0,4 мг/кг/день. Должны быть проверены уровни флуцитозина в сыворотке, а дозировка подобрана так, чтобы держать их между 40 и 90 мкг/мл. Полный анализ крови и анализы функции печени и почек должны проводиться дважды в неделю. Если информация по уровням в крови недоступна, терапия начинается с 25 мг/кг 4 раза в день, и дозировка уменьшается, если ухудшается почечная функция.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия

Также интересно

Видео

Посмотреть все
Общие сведения COVID-19
Видео
Общие сведения COVID-19
3D модель
Посмотреть все
SARS-CoV-2
3D модель
SARS-CoV-2

Последнее

НАВЕРХ