Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Лечение побочных эффектов противо­опухолевой терапии

Авторы:

Robert Peter Gale

, MD, PhD, Imperial College London

Последнее изменение содержания июл 2018
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

У больных, получающих лечение по поводу онкологических заболеваний, часто развиваются нежелательные явления. Лечение этих явлений значительно улучшает качество жизни больных (см. также Обзор методов лечения рака [Overview of Cancer Therapy]).

Тошнота и рвота

Больные злокачественными заболеваниями часто испытывают тошноту и рвоту, которые могут быть вызваны как самой опухолью (например, паранеопластический синдром), так и лечением (химиотерапия, лучевая терапия головного мозга или брюшной полости). Однако, при развитии рефрактерных тошноты и рвоты больной должен быть обследован с определением основных лабораторных показателей (электролиты, показатели функции печени, липаза) и визуализирующих методов исследования для исключения кишечной непроходимости и метастазов в головной мозг.

Антагонисты серотониновых рецепторов являются наиболее эффективными, но также и наиболее дорогими препаратами. Гранисетрон и ондансетрон практически нетоксичны, за исключением развития головной боли и ортостатической гипотензии. Препараты назначаются внутривенно за 30 минут до химиотерапии, ондансетрон в дозе 0,15 мг/кг, гранисетрон в дозе 10 мкг/кг. Ондансетрон может повторно вводиться через 4 и 8 часов после первого введения. При применении высокоэметогенных препаратов, таких как производные платины, эффективность противорвотных препаратов может быть повышена дополнительным назначением дексаметазона (8 мг внутривенно за 30 минут до химиотерапии, затем по 4 мг внутривенно каждые 8 часов).

Антагонист субстанции P и нейролейкина 1, апрепитант, может снижать тошноту и рвоту, вызванную высокоэметогенными препаратами. Он назначается в дозе 125 мг перорально за 1 час до введения химиотерапии на 1 день, далее – 80 мг перорально за 1 час до введения химиотерапии на 2 и 3 дни.

К другим традиционным антиэметикам, которые могут применяться у больных со слабовыраженной или умеренной тошнотой и рвотой, относятся фенотиазины (например, прохлорперазин (в РФ не зарегистрирован), 10 мг внутривенно каждые 8 часов, прометазин 12,5–25 мг перорально или внутривенно каждые 8 часов) и метоклопрамид (10 мг перорально или внутривенно за 30 минут до химиотерапии и далее каждые 6–8 часов).

Дронабинол (Δ-9-тетрагидроканнабинол [ТНС]) (в РФ не зарегистрирован) является альтернативным способом борьбы с тошнотой и рвотой, вызванными химиотерапией. ТНС является основным психоактивным компонентом марихуаны. Механизм его антиэметического действия неизвестен, однако каннабиоиды связываются с опиоидными рецепторами в переднем мозге и, таким образом, могут опосредованно ингибировать активность рвотного центра. Дронабинол (в РФ не зарегистрирован) вводится в дозе 5 мг/м2 перорально за 1–3 часа до химиотерапии и затем – через каждые 2–4 часа после начала химиотерапии (не более 4–6 введений в день). Однако, у препарата вариабельная биодоступность при назначении внутрь, он не эффективен при применении платиносодержащих режимов химиотерапии и обладает значительным количеством нежелательных явлений (сонливость, ортостатическая гипотензия, сухость во рту, изменения настроения, нарушение зрения и чувства времени). Курение марихуаны может быть более эффективным. Марихуана может быть разрешена с этой целью в некоторых странах, хотя федеральный закон все еще запрещает ее использование. Она редко применяется, так как не всегда доступна, а также потому, что многие больные не переносят сам процесс курения.

Бензодиазепины, такие как лоразепам (1–2 мг перорально или внутривенно за 10–20 минут до химиотерапии, далее – каждые 4–6 часов при необходимости) иногда бывают эффективны при рефрактерной тошноте и рвоте, а также для их профилактики.

Цитопении

Анемия, лейкопения и тромбоцитопения могут развиваться в ходе проведения химиотерапии или лучевой терапии. Препараты крови следует облучать для предотвращения развития реакции «трансплантат против хозяина», вызванной трансфузией.

Анемия

Клинические симптомы и снижение переносимости лучевой терапии могут развиваться при уровне гематокрита < 24% или уровне гемоглобина < 8 г/дл; скорее у больных с заболеваниями коронарных или периферических сосудов.

У пациентов с низким уровнем эритропоэтина рекомбинантную терапию эритропоэтином можно начать, когда Hb < 10 г/дл, в зависимости от симптомов. В большинстве случаев, подкожная инъекция от 150 до 300 единиц/кг 3 раза в неделю (подходящая доза для взрослых составляет 10000 единиц) является эффективной и снижает потребность в переливаниях крови. Комбинации эритропоэтина пролонгированного действия требуют менее частого приема (дарбэпоэтин альфа от 2,25 до 4,5 мкг/кг подкожно каждые 1–2 недели). Следует стремиться к назначению эритропоэтина строго по показаниям, так как его применение повышает риск развития тромбозов.

Для купирования острых симптомов со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем иногда требуется переливание консервированной эритроцитарной массы, однако при отсутствии симптомов у пациентов оно должно использоваться только при наличии тяжелой сердечно-легочной патологии.

Тромбоцитопения

Снижение уровня тромбоцитов < 10 000/мкл, особенно с проявлениями кровоточивости, требует трансфузии тромбоконцентрата.

Удаление лейкоцитов из трансфузируемых компонентов крови предотвращает аллоиммунизацию к тромбоцитам и должно применяться при подготовке компонентов крови для больных, которым могут понадобиться трансфузии тромбоцитов на фоне длительно проводимой химиотерапии или трансплантация гемопоэтических клеток. Удаление лейкоцитов также снижает вероятность заражения больного цитомегаловирусом.

Нейтропения

Под нейтропенией обычно понимают число нейтрофилов < 500/мкл, при котором возникает риск развития угрожающих жизни инфекционных осложнений.

Больные с отсутствием фебрильной лихорадки при нейтропении требуют пристального наблюдения и должны быть проинструктированы в отношении избегания контактов с больными людьми или посещения мест скопления большого числа людей (например, торговых центров, аэропортов и др.). Хотя большинство пациентов не нуждаются в антибиотикотерапии, больным с выраженной иммуносупрессией иногда для профилактики инфицирования Pneumocystis jirovecii назначается триметоприм/сульфаметоксазол (одна таблетка-форте/день). У больных после трансплантации или получивших высокодозную химиотерапию при наличии позитивных сывороточных тестов на вирус простого герпеса необходимо назначение профилактической противовирусной терапии (ацикловир 800 мг перорально 2 раза в день или 400 мг внутривенно каждые 12 часов).

Лихорадка> 38 °С у больных с нейтропенией является критической ситуацией. Обследование должно включать немедленную рентгенографию органов грудной клетки, микробиологическое исследование крови, мокроты, мочи, стула и любых подозрительных кожных поражений. Обследование также включает осмотр мест возможного абсцедирования ( например, кожа, уши, пазухи, перианальная область), исследование кожи и слизистых оболочек на наличие герпетического поражения, сетчатой оболочки глаз на наличие ифицированных эмболов и мест стояния катетеров. Следует избегать ректального обследования и использования ректального термометра.

Больные с фебрильной нейтропенией должны получать антибиотики широкого спектра действия, исходя из наиболее вероятного возбудителя инфекции. Чаще всего назначаются цефепим или цефтазидим 2 г внутривенно каждые 8 часов, сразу после взятия материала на микробиологическое исследование. При наличии диффузных легочных инфильтратов следует выполнить анализ мокроты на наличие на P. jirovecii. Положительный результат требует начала соответствующей терапии. Если лихорадка проходит в течение 72 часов после начала эмпирической антибиотикотерапии, лечение должно быть продолжено до подъема абсолютного числа нейтрофилов > 500/мкл. Если лихорадка сохраняется, необходимо добавление противогрибковых средств. Проводится повторное обследование на наличие инфекции, часто включая КТ грудной клетки и брюшной полости.

Больным, у которых нейтропения обусловлена химиотерапией, особенно после высокодозной химиотерапии, чтобы сократить продолжительность нейтропении могут быть назначены гранулоцитарные колониестимулирующие факторы (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы (ГМ-КСФ). Г-КСФ в дозе 5 мкг/кг подкожно 1 раз/день, до 14 дней, и их пролонгированные формы (например, пегфилграстим 6 мг подкожно 1 раз за цикл химиотерапии) могут применяться для ускорения восстановления лейкоцитов. Эти препараты не должны вводиться в первые 24 ч после химиотерапии, а при применении пегфилграстима химиотерапия не должна возобновляться ранее чем через 14 дней после его применения. Эти препараты незамедлительно назначаются при развитии фебрильной нейтропении, сепсиса или у афебрильных больных из группы высокого риска при уровне нейтрофилов < 500/мкл.

Во многих центрах отдельные больные низкого риска с лихорадкой и нейтропенией амбулаторно получают гранулоцитарный стимулирующий фактор роста (Г-СФР). Такие больные не должны иметь гипотензии, нарушения ментального статуса, респираторного дистресс-синдрома, неконтролируемого болевого синдрома или тяжелых сопутствующих заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания или гиперкальциемия. В таких случаях необходимы ежедневный контроль врача, визиты медицинской сестры и введение антибиотиков в домашних условиях. В некоторых ситуациях есть возможность применения пероральных антибиотиков, таких как ципрофлоксацин 750 мг перорально 2 раза в день плюс амоксициллин с клавулановой кислотой 875 мг перорально 2 раза в день или 500 мг перорально 3 раза в день. Если отсутствуют принятые в лечебном учреждении программы по ведению и лечению фебрильной нейтропении в амбулаторных условиях, то необходима госпитализация.

Желудочно-кишечные осложнения

У онкологических больных часто возникают осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Поражения полости рта

Поражения слизистой оболочки полости рта, такие как язвы, инфекции и воспаления, встречаются часто.

Для лечения орального кандидоза применяется оральная суспензия нистатина 5–10 мл 4 раза/день, клотримазол 10 мг 4 раза/день или флуконазол 100 мг перорально 1 раз/день.

Мукозит, вызванный лучевой терапией, может вызывать боль, мешать необходимому приему пероральных препаратов, приводить к нарушению питания и потере веса. Полоскание рта анальгетиками и местными анестетиками (2% раствор вязкого лидокаина 5–10 мл каждые 2 часа или другие коммерчески доступные микстуры) до еды, мягкая диета без употребления цитрусовых и соков и без резких перепадов температуры блюд могут позволить больному принимать пищу и поддерживать вес. При неэффективности этих мер и сохранении функции тонкой кишки может помочь зондовое питание. При остром мукозите и диарее или нарушении функции тонкой кишки необходимо назначение парентерального питания.

Диарея

Диарея, обусловленная лучевой терапией на область таза или химиотерапией, может быть купирована антидиарейными препаратами (например, суспензия каолина/пектина (в РФ не зарегистрирована) 60–120 мл обычной формы или 30–60 мл концентрированной перорально при первых проявлениях диареи и далее после каждого жидкого стула при необходимости; лоперамид 2–4 мг перорально после каждого жидкого стула, или дифеноксилат/атропин (в РФ не зарегистрирован) 1–2 таблетки перорально каждые 6 часов). Больным, перенесшим операцию на брюшной полости или получавшим в последние 3 месяца антибиотики широкого спектра, необходимо обследование стула на Clostridium difficile.

Запор

Запор может быть следствием применения опиоидных анальгетиков. При предполагаемом неоднократном использовании опиоидных анальгетиков следует начинать терапию стимулирующими слабительными (например, сенна от 2 до 6 таблеток перорально перед сном или бисакодил 10 мг перорально перед сном). При стойком запоре могут применяться различные препараты (например, бисакодил 5–10 мг перорально каждые 12–24 ч, магниевое молоко 15–30 мл перорально на ночь, лактулоза 15–30 мл каждые 12–24 ч, цитрат магния 250–500 мл перорально однократно). У больных с нейтропенией и тромбоцитопенией необходимо избегать применения клизм и суппозиториев.

Анорексия

Снижение аппетита встречается у онкологических больных в ответ на противоопухолевое лечение или как следствие паранеопластического синдрома. Наиболее эффективны кортикостероиды (например, дексаметазон 4 мг перорально 1 раз/день, преднизолон 5–10 мг перорально 1 раз/день) и мегестрола ацетат (в РФ не зарегистрирован) 400–800 мг 1 раз/день. Однако, повышение аппетита и набор веса не улучшают показатели выживаемости и качество жизни больных.

Боль

Болевой синдром необходимо предотвращать и активно купировать. Одновременное применение лекарственных средств различных групп может обеспечить лучший контроль над болью с меньшим количеством нежелательных явлений, чем при применении препаратов одного класса. Необходимо избегать применения аспирина и НПВП у больных с тромбоцитопенией.

Прием опиоидов – это основное лечение, которое назначается круглосуточно, как правило, в действенных дозах, иногда назначаются дополнительные дозы при более сильных болях. Если пероральный прием препаратов невозможен, фентанил назначается трансдермально. На фоне назначения опиоидов часто требуются противорвотные препараты и профилактическая диета для улучшения работы кишечника.

Для лечения нейропатической боли применяется габапентин в высокой дозе (до 1200 мг перорально 3 раза/сут), однако применение можно начинать с малых доз (например, 300 мг 3 раза/сут) с последующим повышением в течение нескольких недель. Кроме того, с этой целью могут назначаться трициклические антидепрессанты (например, нортриптилин (в РФ не зарегистрирован) 25–75 мг перорально на ночь).

К немедикаментозным вариантам лечения болевого синдрома относятся локальная лучевая терапия, проводниковая блокада, хирургические вмешательства.

Депрессия

Депрессия у онкологических больных часто проходит незамеченной. Она может развиваться в ответ на заболевание (его симптомы и угрожающие последствия) как нежелательное явление при лечении или в связи с комбинацией этих факторов. У пациентов, принимающих интерферон, может развиться депрессия. Усиление депрессии может вызвать алопеция, вследствие лучевой или химиотерапии. Открытое обсуждение страхов пациента часто может уменьшить выраженность беспокойства. Часто депрессия хорошо поддается лечению.

Синдромы лизиса опухоли и высвобождения цитокинов

Синдром распада опухоли

Синдром распада опухоли может иметь возникнуть в ответ на выброс в кровоток внутриклеточных компонентов вследствие распада опухолевых клеток после химиотерапии. Чаще всего он развивается при острых лейкозах и неходжкинских лимфомах, но может также наблюдаться при других гемобластозах и, реже, при солидных опухолях. Развитие этого синдрома может быть заподозрено у больных с большой опухолевой массой, у которых после начала химиотерапии развивается острое повреждение почек. Могут возникнуть судороги и нарушения сердечного ритма. Жизнеугрожающий синдром распада опухоли с высвобождением цитокинов могут вызывать через несколько дней или недель после введения Т-клеточные вакцины, применяемые для лечения В-клеточных лейкемий.

Диагноз подтверждается при наличии следующих симптомов:

  • Почечная недостаточность

  • Гипокальциемия (< 7 мг/дл)

  • Гиперурикемия (> 8 мг/дл)

  • Гиперфосфатемия (> 6,5 мг/дл)

  • Гиперкалиемия > 6 мЭкв/л

Необходимо назначение аллопуринола (200–400 мг/м2 1 раз/день, максимально 600 мг/день) и проведение внутривенных инфузий физиологического раствора хлорида натрия для достижения диуреза > 2 л/сут с тщательным лабораторным и кардиологическим мониторингом. Больным с быстрорастущими опухолями показано назначение аллопуринола не менее, чем за 2 дня до начала химиотерапии и на всем ее протяжении; у больных с большим объемом опухоли его прием может быть продолжен в течение 10–14 дней после лечения. Все эти больные должны получать внутривенную гидратацию для достижения диуреза не менее 100 мл/час до начала лечения. Хотя некоторые врачи предпочитают внутривенное введение раствора бикарбоната натрия для ощелачивания мочи и повышения растворимости мочевой кислоты, ощелачивание может способствовать отложению фосфата кальция у больных с гиперфосфатемией, поэтому необходимо избегать повышения уровня pH мочи выше 7.

Также для предотвращения синдрома распада опухоли может применяться расбуриказа (в РФ не зарегистрирована) – фермент, окисляющий мочевую кислоту до более растворимого аллантоина. Препарат применяется в дозе 0,15–0,2 мг/кг внутривенно в течение 30 минут 1 раз/день в течение 5–7 дней, первое введение проводится за 4–24 ч до химиотерапии. Побочные эффекты препарата включают анафилаксию, гемолиз, гемоглобинурию и метгемоглобинемию.

Синдром высвобождения цитокинов

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) ассоциирован с синдромом лизиса опухоли, но имеет отличительные признаки. Он является частым осложнением клеточной терапии, такой как терапия с помощью CAR-T клеток и некоторых моноклональных антител.

Симптомы включают жар, усталость, потерю аппетита, мышечные и суставные боли, тошноту, рвоту, диарею, сыпь, учащенное дыхание, головную боль, спутанность сознания и галлюцинации.

Клинические проявления включают тахикардию, тахипноэ, низкое кровяное давление, тремор, потерю координации, судороги и делирий.

Лабораторные анализы и клинический мониторинг показывают гипоксию, увеличение пульсовой амплитуды, повышенный сердечный выброс (на ранних стадиях), потенциальное снижение сердечного выброса (на поздних стадиях), высокий уровень азота в крови, повышенный уровень D-димера, повышенные уровни трансаминаз, дефицит фибриногена и гипербилирубинемию. Синдром высвобождения цитокинов возникает, когда большое количество лейкоцитов, включая B-клетки, Т-клетки, естественные киллеры, макрофаги, дендроциты, а также моноциты активируются и выделяют воспалительные цитокины.

Синдром высвобождения цитокинов классифицируется в зависимости от степени тяжести симптоматики. В целом, лечение легкой формы синдрома высвобождения цитокинов является поддерживающим, устраняя такие симптомы, как лихорадка, мышечные боли или утомляемость. Умеренный синдром высвобождения цитокинов требует кислородной терапии и введения жидкостей, а также назначения одного или нескольких антигипотензивных препаратов для повышения кровяного давления. Для лечения синдрома высвобождения цитокинов средней и тяжелой степени могут потребоваться иммунодепрессанты, такие как кортикостероиды. Препарат тоцилизумаб (моноклональные антитела к рецепторам ИЛ6) также используется при лечении тяжелой формы синдрома высвобождения цитокинов.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ