Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Наследственный гемохроматоз

(первичный гемохроматоз)

Авторы:

James Peter Adam Hamilton

, MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Последнее изменение содержания янв 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Наследственный гемохроматоз является генетически обусловленным заболеванием, которое характеризуется чрезмерным накоплением железа (Fe), приводящим к повреждению тканей. Болезнь может проявляться в системных симптомах, заболеваниях печени, кардиомиопатии, диабете, эректильной дисфункции и артропатии. Диагноз ставят на основании повышенных сывороточных уровней ферритина, железа и насыщения трансферрина; подтверждают диагноз путем генетического анализа. Лечится, как правило, при помощи флеботомии.

Этиология

Существуют 4 типа наследственного гемохроматоза – типы с 1 по 4, в зависимости от мутировавшего гена.

  • Тип 1: Мутации гена гемохроматоза HFE

  • Тип 2 (ювенильный гемохроматоз): Мутации в генах HJV и HAMP

  • Тип 3: Мутации в гене TFR2

  • Тип 4 (ферропортиновая болезнь): Мутации в гене SLC40A1

Другие, гораздо более редкие, генетически обусловленные расстройства могут вызвать перегрузку железом печени, хотя в клинической картине, как правило, преобладают симптомы и признаки нарушения функций других органов (напр., анемия при гипотрансферринемии или aтрансферринемии, либо неврологические патологии при ацерулоплазминемии).

Хотя эти типы заметно отличаются возрастом проявления, клинические последствия перегрузки железом одинаковы во всех случаях (1).

Наследственный гемохроматоз 1-го типа

Тип 1 является классическим наследственным гемохроматозом, также называемым HFE- связанным гемохроматозом. Более 80% случаев вызвано гомозиготной по гену C282Y или смешанной C282Y/H63D гетерозиготной мутацией. Это заболевание аутосомно-рецессивное, с гомозиготной частотой 1:200 и гетерозиготной частотой 1:8 у людей североевропейского происхождения. Болезнь редко возникает у чернокожих людей и людей азиатского происхождения. 83% больных с клиническими гемохроматозами являются гомозиготными. Однако, по неизвестным причинам фенотипическое (клиническое) заболевание наблюдается гораздо реже, чем это предсказывается частотой генов (т. е. многие гомозиготные люди не заявляют об этом расстройстве).

Наследственный гемохроматоз 2-го типа

Наследственный гемохроматоз 2-го типа (ювенильный гемохроматоз) является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, которое вызывается мутациями гена HJV, управляющего транскрипцией белка гемоювелина, или мутациями гена HAMP, который кодирует непосредственно гепсидин. Он часто проявляется у подростков.

Наследственный гемохроматоз 3-го типа

Мутации рецептора трансферрина-2 (TFR2) –белка, который, по-видимому, контролирует насыщение трансферрина железом – могут вызывать редкую аутосомно-рецессивную форму гемохроматоза.

Наследственный гемохроматоз 4-го типа

Наследственный гемохроматоз 4-го типа (ферропортиновая болезнь) возникает в основном у людей южно-европейского происхождения. Это заболевание является следствием аутосомно-доминантной мутации гена SLC40A1 и влияет на способность ферропортина связывать гепсидин.

Дефицит трансферрина и церулоплазмина

При дефиците трансферрина (при гипотрансферринемии или aтрансферринемии) абсорбированное железо, не связанное с трансферрином, поступает в систему воротной вены и откладывается в печени. Последующий перенос его в место производства эритроцитов снижен вследствие дефицита трансферрина.

При дефиците церулоплазмина (ацерулоплазминемия) недостаток феррооксидазы вызывает нарушение превращения Fe2+ в Fe3+, которое необходимо для связывания железа с трансферрином. Неполноценное связывание железа с трансферрином нарушает транспорт железа из внутриклеточного пула в плазму крови, вызывая аккумуляцию железа в тканях.

Справочные материалы по этиологии

  • 1. Pietrangelo A Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010.

Патофизиология

Нормальный уровень железа в организме человека составляет 2,5 г у женщин и 3,5 г у мужчин. Поскольку проявление симптомов может быть отсрочено, гемохроматоз часто не может быть диагностирован, пока уровень накопившегося железа не станет чрезмерным (например, > 10 - 20 г) с возрастом, хотя это заболевание является врожденным нарушением. У женщин клинические проявления встречаются редко до наступления менопаузы, поскольку потери железа, связанные с менструацией (а иногда беременностью и родами), организм стремится компенсировать накоплением железа.

Механизмом перегрузки организма железом как при HFE-гемохроматозе, так и при гемохроматозе, не связанном с HFE, является увеличение абсорбции железа из желудочно-кишечного тракта, что приводит к хроническому накоплению железа в тканях. Гепсидин, синтезируемый в печени пептид, является критическим механизмом контроля за поглощением железа. Выработка гепсидина обычно усиливается при увеличении запасов железа в организме, и, благодаря тормозящему влиянию на ферропортин (который участвует во всасывании железа), в норме гепсидин предотвращает избыточное поглощение и накопление железа. Гемохроматоз с 1 по 4 тип имеют одну и ту же патогенетическую основу (например, недостаток синтеза или активности гепсидина) и ключевые клинические признаки.

В большинстве случаев повреждение тканей возникает вследствие воздействия свободных гидроксильных радикалов, образующихся, когда отложение железа в тканях катализирует их структуру. Другие механизмы могут повлиять на отдельные органы (например, гиперпигментация кожи может быть результатом увеличения уровня меланина, так же как и накоплением железа). В печени, железо-ассоциированное перекисное окисление липидов индуцирует апоптоз гепатоцитов, который стимулирует активацию клеток Купфера и высвобождение провоспалительных цитокинов. Эти цитокины активируют звездчатые клетки печени для производства коллагена, что приводит к патологическому накоплению фиброза печени.

Клинические проявления

Клинические последствия перегрузки железом остаются неизменными независимо от этиологии и патофизиологии перегрузки.

Исторически, у экспертов сложилось мнение, что симптомы не развиваются, пока не произошло значительное повреждение органа. Тем не менее повреждение органов происходит медленно и его трудно уловить; часто рано возникают и усталость, и неспецифические системные симптомы и признаки. Например, нарушение функции печени может неожиданно проявиться усталостью, абдоминальной болью в правом верхнем квадранте и гепатомегалией. Отклонения лабораторных показателей, указывающих на гепатит и перегрузку железом, обычно опережают симптомы.

При наследственном гемохроматозе 1-го типа (HFE) симптомы связаны с функционированием тех органов, где находятся наибольшие отложения железа (см. таблицу Частые проявления наследственного гемохроматоза [Common Manifestations of Hereditary Hemochromatosis]). У мужчин начальными симптомами могут быть гипогонадизм и эректильная дисфункция, вызванная накоплением железа в гонадах. Нетолерантность к глюкозе или сахарный диабет также относятся к первоначальным признакам заболевания. У некоторых больных возникает гипотиреоз.

Заболевание печени является наиболее распространенным осложнением и может прогрессировать до цирроза, у 20–30% пациентов с циррозом развилась гепатоцеллюлярная карцинома. Заболевание печени является наиболее распространенной причиной смерти.

Кардиомиопатия с сердечной недостаточностью является 2-ой по распространенности причиной. Гиперпигментация (бронзовый диабет) и поздняя кожная порфирия так же распространены, как и симптоматическая артропатия рук.

При гемахроматозе 2-го типа симптомы и признаки включают в себя прогрессирующую гепатомегалию и гипогонадотропный гипогонадизм.

При 3 типе заболевания симптомы и признаки сходны с теми, что проявляются при наследственном (HFE)-гемохроматозе 1-го типа.

Заболевание 4-го типа проявляется в 1-ой декаде жизни повышением уровня ферритина в сыворотке крови при низком или нормальном уровне насыщения трансферрина железом; прогрессирующий рост насыщения трансферрина наблюдается в 2-й и 3-й декадах жизни. Клинические проявления мягче, чем при заболевании 1-го типа, и включают умеренное поражение печени и легкую анемию.

Таблица
icon

Общие проявления наследственных гемохроматозов

Проявление

Распространенность (приблизительная)

Системные проявления (например, слабость, вялость)

75%

Аномальные результаты анализов функции печени

75%

Гиперпигментация кожи

70%

50%

Артропатия

45%

45% (мужчин)

15%

Диагностика

  • Сывороточный уровень ферритина, концентрация ионов железа натощак и насыщение трансферрина

  • Генетические тесты

  • Иногда биопсия печени

Симптомы и признаки могут быть неспецифическими, трудно уловимыми и проявляться постепенно, так что нужно насторожиться. Первичный гемохроматоз следует заподозрить, когда типичные проявления заболеваний, в частности комбинации таких проявлений, остаются необъяснимыми после рутинного обследования. Информация о случаях гемохроматоза, цирроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы в семье является более специфичным признаком. Для всех пациентов с хронической печеночной недостаточностью следует провести оценку на переизбыток железа.

Измерение уровня ферритина в сыворотке является самым простым и самым точным первичным исследованием. Повышенные уровни ферритина (> 200 нг/мл [> 200 мкг/л] у женщин и > 250 нг/мл [> 250 мкг/л] у мужчин), как правило, наблюдаются при наследственном гемохроматозе, но могут также быть следствием других нарушений, таких как воспалительные заболевания печени (например, хронический вирусный гепатит, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени), рак, некоторые системные воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз) или ожирение. Последующие анализы проводятся, если уровень ферритина выходит за границы нормы; исследования включают оценку уровня сывороточного железа натощак (обычно > 300 мг/дл [> 53.7 мкмоль/л]) и железосвязывающей способности (уровень насыщения трансферрина; обычно > 50%). Насыщение трансферрина < 45% имеет отрицательную прогностическую ценность в 97% случаев перегрузки железом.

При заболевании 2-го типа уровень ферритина > 1000 нг/мл (> 1000 мкг/л), а насыщение трансферрина железом составляет > 90%.

При дефиците трансферрина или церулоплазмина, уровни сывороточного трансферрина (т. е. железосвязывающая способность) и церулоплазмина являются очень низкими или не определяются.

Генетический анализ проводится для выявления наследственного гемохроматоза, вызванного мутациями гена HFE. Около 70% пациентов с C282Y гомозиготной мутацией HFE гена, имеют повышенный уровень ферритина, но только у около 10% этих пациентов присутствуют признаки дисфункции органов. У пациентов с гетерозиготными мутациями HFE гена (т. е. C282Y/H63D), перегрузка железом еще реже имеет клинические проявления. В менее распространенных случаях, когда результаты анализов крови на уровни ферритина и железа указывают на перегрузку организма железом, а генетическое тестирование на мутации гена HFE является отрицательным, предполагают наличие гемохроматоза 2-4 типа, особенно у молодых пациентов. Подтверждение таких диагнозов возрастает.

До 80% пациентов с циррозом и гомозиготной мутацией C282Y будут иметь ферритин > 1000 нг/мл, повышенное значение АСТ и АЛТ, и количество тромбоцитов < 200 x 103/мкл (< 200 × 109/л). Поскольку наличие цирроза влияет на прогноз, то при уровне ферритина > 1000 нг/мл обычно делается биопсия печени и измеряется содержание железа в ткани (если это возможно). Биопсию печени также рекомендуется проводить пациентам с серологически подтвержденной перегрузкой железом, но отрицательными результатами генетического исследования. МРТ с бесконтрастной МР эластографией (МРЭ) являются очень точнымы, альтернативными, неинвазивными методами для оценки содержания железа в печени и степени фиброза печени.

Для ближайших родственников людей с наследственным гемохроматозом необходимо проведение скрининг-теста на уровень ферритина в сыворотке крови, а также анализа на мутации C282Y и H63D в гене HFE.

Лечение

  • Флеботомия

Больным с клиническими проявлениями заболевания, повышенным уровнем ферритина в сыворотке (в частности, уровень > 1000 нг/мл) или повышенной насыщенностью трансферрина необходимо лечение. Пациентам, у которых симптомы заболевания отсутствуют, требуются периодические (например, ежегодно) клинические осмотры и измерение уровня сывороточного железа, ферритина, насыщения трансферрина и уровня печеночных ферментов.

Флеботомия является самым простым и наиболее эффективным методом лечения удаления избытка железа. Она задерживает развитие фиброза в цирроз, иногда даже обращает вспять циррозные изменения и продлевает жизнь, но не предотвращает гепатоцеллюлярную карциному. Раз в одну или две недели отбирается около 500 мл крови (около 250 мг железа), пока уровень сывороточного ферритина не станет от 50 до 100 нг/мл. Еженедельная или проводимая два раза в неделю флеботомия может быть необходима в течение многих месяцев (например, если 250 мг железа удаляются в неделю, то для удаления 10 г железа потребуется 40 недель). Для поддержания ферритина на уровне 50–100 нг/дл при нормальном уровне железа можно проводить периодические флеботомии.

Сахарный диабет, кардиомиопатия, эректильная дисфункция и другие вторичные проявления лечатся, как это показано. Пациентов с перегрузкой железа, которая сопровождается прогрессирующим фиброзом или циррозом печени каждые 6 месяцев необходимо обследовать на гепатоцеллюлярную карциному с использованием УЗИ печени.

Больные должны придерживаться сбалансированной диеты, совсем не требуется ограничивать потребление железосодержащих продуктов (например, красного мяса, печени). Алкоголь следует употреблять только в умеренных количествах, так как это может увеличить всасывание железа и, в большинстве случаев, увеличивает риск развития цирроза. Добавки с витамином C должны быть исключены.

При гемохроматозе 4-го типа интенсивные флеботомии переносятся плохо, необходим регулярный мониторинг уровня гемоглобина и насыщения трансферрина железом.

Лечение дефицита трансферрина и церулоплазмина проводят путем экспериментального подбора методов и средств (например, железохелатирующие препараты могут переноситься лучше, чем флеботомия, потому что пациенты обычно страдают анемией).

Основные положения

  • В настоящее время выделяют 4 типа наследственных гемохроматозов, механизмы возникновения которых связаны с мутациями, снижающими способность организма подавлять всасывание железа, когда его запасы в организме становятся избыточными.

  • Последствия перегрузки железом сходны при всех типах гемохроматозов и включают в себя болезнь печени (ведущую к циррозу), пигментацию кожи, сахарный диабет, артропатию, эректильную дисфункцию, а иногда и сердечную недостаточность.

  • Диагностика проводится по результатам измерения уровня ферритина в сыворотке крови; при увеличенных показателях диагноз подтверждают выявлением повышенных уровней железа и насыщения трансферрина и генетическим тестированием.

  • После того, как диагноз поставлен, делают биопсию печени для выявления цирроза и определения прогноза; проводят генетический анализ и скрининг-тестирование ближайших родственников.

  • В лечении используют флеботомию и ограничение употребления алкоголя.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ