Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation
Загрузка

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Авторы:

Ashkan Emadi

, MD, PhD, University of Maryland;


Jennie York Law

, MD, University of Maryland

Последнее изменение содержания дек 2018
ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Ресурсы по теме

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) характеризуется прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых злокачественных В-лимфоцитов. Первичные места заболевания включают периферическую кровь, костный мозг, селезенку и лимфоузлы. Симптоматика заболевания может отсутствовать или проявляться лимфаденопатией, спленомегалией, гепатомегалией, утомляемостью, лихорадкой, ночными приливами, непреднамеренной потерей веса и чувством быстрого насыщения. Диагноз ставится на основании результатов проточной цитометрии и иммунофенотипирования периферической крови. Лечение откладывается до появления симптомов и, как правило, включает проведение химиотерапии и иммунотерапии. Тем не менее методы лечения прогрессируют, и схемы терапии первой линии могут включать в себя целевые агенты, такие как ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Btk) и регуляторы апоптоза Bcl-2, с химиотерапией или без нее.

(См. также Обзор лейкемии (Overview of Leukemia).)

Хронический лимфолейкоз является наиболее распространенным типом лейкоза на территориях Америки. По оценкам Американской ассоциации рака (American Cancer Society) в Соединенных Штатах в 2018 году будет зарегистрировано около 20 940 новых случаев ХЛЛ и около 4510 смертельных случаев; большинство случаев и почти все смертельные случаи будут наблюдаться у взрослых. Средний возраст пациентов с ХЛЛ составляет 70 лет. ХЛЛ крайне редко встречается у детей. Средний показатель пожизненного риска развития ХЛЛ для обоих полов составляет около 0,57% (1 случай из 175 американцев).

Хотя причина ХЛЛ неизвестна, в некоторых случаях отмечается семейный анамнез. ХЛЛ редко встречается в Японии и Китае и, судя по данным, частота заболеваемости не увеличивается у этнических японцев, живущих в Соединенных Штатах Америки, что также подтверждает важность генетических факторов. Наиболее распространен ХЛЛ у евреев из Восточной Европы.

Патофизиология

Во время хронического лимфолейкоза CD5-положительные B-клетки подвергаются злокачественной трансформации. В-клетки непрерывно активируются путем приобретения мутаций, что приводит к моноклональному В-клеточному лимфоцитозу (MBL). Дальнейшее накопление генетических аномалий и последующая онкогенная трансформация моноклональных В-клеток приводит к развитию ХЛЛ. Лимфоциты сначала накапливаются в костном мозге, а затем распространяются в лимфатические узлы и другие лимфоидные ткани, в конечном итоге вызывая спленомегалию, гепатомегалию, а также системные проявления, такие как утомляемость, лихорадка, ночная потливость, чувство быстрого насыщения и необъяснимое снижение массы тела.

По мере прогрессирования ХЛЛ аномальный гемопоэз приводит к анемии, нейтропении, тромбоцитопении и снижению выработки иммуноглобулина. Гипогаммаглобулинемия может развиться у двух третей пациентов, повышая риск развития инфекционных осложнений. Пациенты имеют повышенную восприимчивость к аутоиммунным гемолитическим анемиям (с прямой положительной антиглобулиновой реакцией) и аутоиммунной тромбоцитопении.

ХЛЛ может прогрессировать в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, а также может трансформироваться в высоко дифференцированную неходжкинскую лимфому. Приблизительно от 2 до 10% случаев ХЛЛ развиваются в диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (называемую трансформацией Рихтера).

Клинические проявления

На ранних стадиях часто протекает бессимптомно с незаметным появлением неспецифических симптомов (например, усталости, слабости, анорексии, потери веса, лихорадки и/или ночной потливости), которые могут побуждать к проведению диагностики. У более половины пациентов наблюдается лимфаденопатия. Она может быть локализованной (чаще всего поражены шейные и надключичные узлы) или генерализованной. Спленомегалия и гепатомегалия встречаются реже, чем лимфаденопатия. Поражение кожи (лейкоз кожи) встречается редко.

Диагностика

  • Общий анализ и мазок периферической крови

  • Флуоцитометрия периферической крови

  • Иммунофенотипирование

Хронический лимфолейкоз впервые можно заподозрить при абсолютном лимфоцитозе в периферической крови > 5000/мкл. С помощью цитометрии периферического кровотока можно подтвердить клональность циркулирующих В-клеток. Циркулирующие лимфоциты должны экспрессировать CD5, CD19, CD20, CD23 и легкие цепи каппа или лямбда. Пациентам с абсолютным количеством лимфоцитов < 5000/мкл, но с признаками клональности, диагностируют моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. В течение года приблизительно от 1 до 2% случаев моноклонального В-клеточного лимфоцитоза прогрессируют до ХЛЛ (1). Необходимости в проведении аспирации костного мозга и взятии биопсии для диагностики ХЛЛ нет. Однако, если они были выполнены, в костном мозге часто обнаруживается содержание лимфоцитов в количестве > 30%.

При обследовании могут отмечаться гипогаммаглобулинемия (< 15% случаев), повышение содержания лактат дегидрогеназы (ЛДГ), мочевой кислоты, печеночных ферментов и, редко, гиперкальциемия. Цитогенетические и молекулярные исследования мазка периферической крови, проведенные во время диагностики, помогают в определении прогноза.

Для классификации используются системы стадирования Rai или Binet. Ни одна из этих систем не позволяет эффективно прогнозировать прогрессирование ранней стадии заболевания. На ранних стадиях не рекомендуется применять рутинные методы визуализации. (см. таблицу Клиническое стадирование ХЛЛ [Clinical Staging of CLL]).

Таблица
icon

Клиническое стадирование хронического лимфолейкоза*

Классификация и стадия

Описание

Рай

Стадия 0

Абсолютный лимфоцитоз > 10000/мкл в крови и 30% лимфоцитов в костном мозге

Стадия I

Стадия 0 плюс увеличение лимфатических узлов

Стадия II

Стадия 0 плюс гепатомегалия или спленомегалия

Стадия III

Стадия 0 плюс анемия с уровнем гемоглобина < 11 г/дл

Стадия IV

Стадия 0 плюс тромбоцитопения с количеством тромбоцитов < 100 000/мкл

Binet

Стадия A

Абсолютный лимфоцитоз > 10000/мкл в крови и 30% лимфоцитов в костном мозге

Нb 10 г/дл

Тромбоциты 100000/мкл

2 вовлеченных областей*

Стадия B

То же, что и при стадии А, но с вовлечением 3-5 областей

Стадия C

То же, что и при стадии А или В, но Hb < 10 г/дл или тромбоциты < 100 000/мкл

*Отдельными областями считаются: шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы; печень и селезенка.

Справочные материалы по диагностике

Прогноз

Течение хронического лимфобластного лейкоза сильно варьируется. Выживаемость колеблется в диапазоне от 2 до 20 лет, в среднем около 10 лет. Выживаемость без лечения больных 0–II стадий по классификации Rai составляет 5–20 лет.

Другие прогностические особенности ХЛЛ включают:

  • Время удвоения количества лимфоцитов

  • Специфические генетические аномалии

Время удвоения количества лимфоцитов представляет собой количество месяцев, за период которых абсолютное количество лимфоцитов удваивается. В случае пациентов до лечения со временем удвоения количества лимфоцитов < 12 месяцев клиническое течение болезни проходит в более тяжелой форме.

Специфические цитогенетические аномалии высокого риска, включая del(17p) и del(11q). К числу других неблагоприятных прогностических признаков относятся немутированный ген вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина, присутствие CD38 по результатам проточной цитометрии, а также экспрессия белка ZAP-70.

Лечение

  • Химиоиммунотерапия, таргетная терапия и иногда лучевая терапия

  • Поддерживающая терапия

Хронический лимфоцитарный лейкоз считается неизлечимым при нынешнем стандарте лечения, которое направлено лишь на улучшение симптомов. Таким образом, лечение не проводят до тех пор, пока у пациента не будет следующего:

  • Симптомы, которые можно отнести к ХЛЛ

  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением количества лимфоцитов на 50% и более на протяжении двух месяцев

  • Время удвоения количества лимфоцитов менее 6 мес.

Терапию пациентам с ХЛЛ необходимо начать при:

  • Наличии общесоматических симптомов (горячка, ночная потливость, сильная утомляемость, потеря массы тела)

  • Значительной гепатомегалии, спленомегалии или лимфаденопатии

  • Рецидивирующие инфекции

  • Клинические проявления анемии и/или тромбоцитопении

Варианты лечения включают:

  • Химиоиммунотерапию

  • Таргетную терапию

  • Лучевую терапию

Поддерживающая помощь включает:

  • Переливание эритроцитарной массы при анемии

  • Переливание тромбоцитарной массы при кровотечении, вызванном тромбоцитопенией

  • Противомикробные средства при бактериальных, грибковых или вирусных инфекционных процессах

Так как нейтропения и гипогаммаглобулинемия снижают защиту организма от бактерий, необходимо применение бактерицидных антибиотиков. Инфузии гаммаглобулинов следует назначать пациентам для лечения гипогаммаглобулинемии и рефрактерных инфекций, или с целью профилактики при развитии 2 тяжелых инфекций в течение 6 месяцев.

Начальная терапия

Химиоиммунотерапия направлена на

  • Купирование симптомов

  • Достижение длительной ремиссии

  • Продление выживаемости

Не существует стандартного режима химиоиммунотерапии. Выбор начальной терапии зависит от характеристик пациента, специфических особенностей заболевания, таких как наличие делеции (17p), и общих целей терапии.

Аналоги пурина (например, флударабин), а также алкилирующие агенты (бендамустин, хлорамбуцил, циклофосфамид) использовали в комбинации с моноклональным антителом против CD20 – ритуксимабом. Пациентам, которые ранее не принимали лечение и толерантны к химиотерапии, часто предлагается комбинация флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба. В качестве альтернативы пожилым пациентам, не получавшим лечения, часто предлагают бендамустин и ритуксимаб, потому что эта схема лечения легче переносится (1).

ХЛЛ с делецией (17p) часто не поддается химио-иммунотерапии, но было указано, что ибрутиниб улучшает исход. Ибрутиниб представляет собой новый пероральный ингибитор тирозинкиназы Брутона (Btk), фермента, необходимого для активации нескольких путей, которые повышают выживаемость клеток при ХЛЛ. Исследования, сравнивающие монотерапию ибрутинибом с химиоиммунотерапией + ибрутиниб, продолжаются.

Пожилым пациентам с сопутствующими заболеваниями к хлорамбуцилу добавляют моноклональное антитело к CD20 – обинутузумаб Мишенями для обинутузумаба являются те же белки на поверхности лейкозных клеток при ХЛЛ, что и для ритуксимаба. Недавно было продемонстрировано, что обинутузумаб с хлорамбуцилом эффективнее ритуксимаба с хлорамбуцилом в отношении увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания и достижения полного ответа (2).

Рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ

Рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ следует подтвердить гистологически до возобновления лечения. В частности, должна быть исключена трансформация в крупноклеточную лимфому (трансформация Рихтера). Бессимптомные пациенты с рецидивирующим ХЛЛ тщательно контролируются на предмет наличия симптомов, требующих лечения. Факторы, влияющие на выбор метода лечения при рецидиве, включают:

  • Назначенную начальную терапию

  • Начальную продолжительность ответа на лечение

Ибрутиниб (ингибитор BTK) может повысить частоту ответа и выживаемость без прогрессирования при рецидивирующей или рефрактерной ХЛЛ. Прием препарата ибрутиниба следует продолжать до момента прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. Другие эффективные средства таргетной терапии при рецидивах ХЛЛ включали иделалисиб (пероральный ингибитор фосфоинозитид-3'-киназы [PI3K] дельта) и венетоклакс (пероральный ингибитор Bcl-2). Венетоклакс может использоваться для пациентов с del(17p), которые прошли как минимум один курс терапии.

Монотерапия моноклональными анти-CD20 антителами (ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб) может временно облегчить симптомы.

Следует рассмотреть проведение трансплантации аллогенных стволовых клеток пациентам, которые находятся в хорошей форме.

Лучевая терапия

У больных, не отвечающих на химиотерапию, может применяться паллиативная лучевая терапия областей пораженных лимфоузлов или печени и селезенки. Тотальное облучение тела малыми дозами в отдельных случаях может привести к временному облегчению симптомов.

Справочные материалы по лечению

  • 1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.

  • 2. Goede V, Fischer K, Busch R, et al: Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. New Engl J Med 370:1101–1111, 2014.

Основные положения

  • Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) представляет собой медленно растущую лимфопролиферативную злокачественную опухоль с вовлечением зрелых лимфоцитов, которая преимущественно поражает людей пожилого возраста.

  • ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкемии на западе.

  • Естественный ход развития заболевания очень варьирует.

  • Лечение, обычно, не приводит к полному выздоровлению и его начинают после развития симптомов.

  • Химиоиммунотерапия облегчает симптомы и увеличивает продолжительность жизни больных.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Видео

Посмотреть все
Обзор АДФ-рецепторов (Overview of ADP Receptor)
Видео
Обзор АДФ-рецепторов (Overview of ADP Receptor)
АДФ-рецепторы представляют собой интегральные белки, встроенные в мембрану тромбоцитов. Связывание АДФ вызывает конформационное изменение рецептора...

Последнее

НАВЕРХ