honeypot link

Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Иммунотерапия рака

Авторы:

Dmitry Gabrilovich

, MD, PhD, Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania

Последнее изменение содержания апр 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:

Ряд иммунологических методов воздействия, как пассивных, так и активных, может быть использован для борьбы с опухолевыми клетками. (См. также Иммунотерапевтические средства [Immunotherapeutics]).

Пассивная иммунотерапия

При пассивной клеточной иммунотерапии специфические эффекторные клетки непосредственно вводят больному без дополнительной стимуляции их выработки в организме пациента.

Лимфокин-активированные киллеры (LAK) образуются из эндогенных Т-клеток, выделенных из крови больного и культивированных в системе клеточной культуры с добавлением лимфокина интерлейкина-2 (IL-2). Пролиферированные LAK-клетки затем возвращают в кровоток пациента. Исследования на животных показали, что LAK-клетки являются более эффективными против опухолевых клеток, чем оригинальные эндогенные Т-клетки, вероятно, вследствие их большего количества. Клинические исследования по изучению LAK-клеток у человека продолжаются.

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (ОИЛ) обладают еще большей противораковой активностью, чем LAK-клетки. Эти клетки выращивают в культуре подобно LAK-клеткам. Однако, предшественников Т-клеток выделяют из резецированной опухолевой ткани. Этот процесс теоретически обеспечивает получение Т-клеточной линии, обладающей большей специфичностью, чем клетки, полученные из кровяного русла. В последних клинических исследованиях получены весьма обнадеживающие результаты.

Генетически модифицированные Т-клетки могут экспрессировать:

  • Т-клеточные рецепторы (ТКР), которые распознают опухоль-ассоциированные антигены (ОАА) с высокой специфичностью к опухолевым клеткам: данная методика находится на стадии изучения и может иметь существенное клиническое значение. Результаты начальных испытаний обнадеживают.

  • Химерные антигенные рецепторы (ХАР), которые распознают специфические протеины на поверхности опухолевых клеток. ХАР T-клеток в настоящее время используются для пациентов с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой, высокодефференциированной В-клеточной лимфомой, рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом.

В отличие от Т-клеток с ТКР, Т-клетки с ХАР различают только относительно крупные белки на поверхности опухолевых клеток. Таким образом, ХАР-Т-клетки и ТКР-Т-клетки открывают дополнительные возможности в лечении рака.

Одновременное применение интерферона увеличивает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС) и ОАА на опухолевых клетках, тем самым повышая степень уничтожения опухолевых клеток введенными эффекторными клетками.

Пассивная гуморальная иммунотерапия

Введение экзогенных антител лежит в основе пассивной гуморальной терапии. Антилимфоцитарная сыворотка используется в лечении хронического лимфолейкоза и при Т- и В-клеточных лимфомах, приводя к временному снижению числа лимфоцитов и размеров лимфоузлов.

Моноклональные противоопухолевые антитела могут быть присоединены к токсинам (например, рицину, дифтерийному) или радиоизотопам, и антитела доставляют эти токсины непосредственно к опухолевым клеткам. Другая методика состоит в применении биспецифических антител или такой компоновкой антител, когда одно антитело реагирует с опухолевой клеткой, а второе – с цитотоксической эффекторной клеткой. Это приводит к близкому соприкосновению эффекторных клеток и опухолевых клеток, что повышает противоопухолевую активность. Результаты доклинических испытаний были обнадеживающими, и некоторые из этих молекул проходят клинические испытания.

Активная специфическая иммунотерапия

Индукция клеточного иммунного ответа (с вовлечением цитотоксических Т-клеток) в организме пациента, у которого отсутствует эффективный ответ, обычно предполагает усиление презентации опухолевых антигенов на поверхности эффекторных клеток. Клеточный иммунитет может развиться на специфические, хорошо известные антигены. Для стимуляции иммунного ответа организма можно использовать несколько методик; они могут включать введение пептидов, ДНК или опухолевых клеток (из организма пациента или другого пациента). Пептиды и ДНК часто вводят с помощью антиген-презентирующих клеток (дендритные клетки). Эти дендритные клетки также можно генетически модифицировать для секреции дополнительных агентов, стимулирующих иммунный ответ (например, гранулоцитарно-макрофагальные колоние-стимулирующие факторы [ГМ-КСФ]).

Вакцины на основе пептидов содержат пептиды из определенных ОАА. ОАА, возрастающее количество которых было идентифицировано учеными как мишени Т-клеток у больных раком, в данный момент проходят тестирование в клинических испытаниях. Последние данные указывают на то, что ответ на терапию наиболее мощный в случае, если ОАА презентируются дендритными клетками. Эти клетки получают из организма пациента, загружают их необходимым ОАА, а затем вводят в организм пациента внутрикожно; они стимулируют эндогенные Т-клетки и инициируют их ответ на ОАА. Пептиды также можно доставить при одновременном введении с иммуногенным адъювантом.

ДНК-вакцины содержат рекомбинантную ДНК, которая кодирует специфический (определенный) антигенный белок. ДНК инкорпорируют в вирусные частицы и вводят непосредственно в организм пациента путем чрескожной электропорации, или вводят в дендритные клетки, полученные из организма пациента, которые затем вводят ему же обратно. ДНК экспрессирует необходимый антиген-мишень, который запускает или усиливает иммунный ответ у пациента. Клинические испытания ДНК-вакцин показали многообещающие результаты.

Аутохтонные опухолевые клетки (клетки, взятые из организма пациента) вводятся обратно пациенту после использования техники ex vivo (напр., облучения, обработки нейраминидазой, конъюгации с гаптеном, гибридизации с другими линиями клеток) для уменьшения их злокачественного потенциала и повышения антигенной активности. Иногда генетическая модуляция опухолевых клеток с целью продукции иммуностимулирующих молекул (включая цитокины, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор [ГМ-КСФ] или интерлейкин-2 [IL-2], костимуляторные молекулы, такие как В7-1 и аллогенные молекулы МНС класса I) применяется для привлечения эффекторных молекул и усиления системного противоопухолевого ответа. Недавние клинические исследования с ГМ-КСФ, модифицированными опухолевыми клетками, продемонстрировали многообещающие предварительные результаты.

Аллогенные опухолевые клетки (клетки, выделенные от других пациентов) применяются у больных с острым лимфоцитарным лейкозом и острым миелоидным лейкозом. Ремиссия индуцируется интенсивной химиотерапией и лучевой терапией. Затем, облученные аллогенные опухолевые клетки, которые были подвергнуты генетической или химической модификации с целью повышения их иммуногенного потенциала, вводятся больному. Иногда, альтернативно пациенту можно ввести вакцину бациллы Calmette-Guerin (БЦЖ) или другие адъюванты (терапевтический подход, называемый неспецифической иммунотерапией) для повышения иммунного противоопухолевого ответа. Применение данной методики приводит к удлинению продолжительности ремиссии или повышению частоты достижения повторной ремиссии, о чем сообщалось в сериях клинических исследований, однако не во всех.

Новый подход к лечению рака путем сочетания иммунотерапии и традиционной химиотерапии продемонстрировал некоторые успехи (в сравнении с историческим контролем) в нерандомизированных клинических исследованиях фазы I и II при различных видах рака, типах вакцин и химиотерапии. Комбинация ингибитора контрольных точек пембролизумаба с химиотерапевтическими средствами используется в качестве терапии первой линии для лечения метастатического сквамозного немелкоклеточного рака легких. Комбинация ингибитора контрольных точек атезолизумаба с химиотерапевтическими средствами может быть использована для лечения пациенток с трижды негативным раком молочной железы.

Иммунотерапия и целевые ингибиторы иммунных ответов

Блокаторы иммунных контрольных точек являются антителами, которые направлены на молекулы, участвующие в естественном ингибировании иммунного ответа. Эти целевые молекулы включают следующие:

  • Цитотоксический Т-лимфоцитарный белок-4 (CTLA4)

  • Белок запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1) и лиганд запрограммированной смерти клеток 1 (PD-L1) и 2 (PD-L2)

  • Другие

Цитотоксический Т-лимфоцитарный белок-4 (CTLA-4) может подавлять активацию T-клеток CD4+ и CD8+, которая запускается посредством антиген-презентирующих клеток (АПК). Механизм может заключаться в большей специфичности рецептора CTL4 к CD80 и CD86 (костимуляторные молекулы) на поверхности АПК, чем костимулирующего рецептора CD28. Повышение экспрессии CTLA-4 происходит с помощью активации Т-клеточного рецептора и цитокинов, таких как интерферон-гамма и интерлейкин-12. Ипилимумаб, ингибитор CTLA-4, продлевает выживаемость при метастатической меланоме и может использоваться в качестве альтернативы интерферону при адъювантной терапии меланомы с высоким уровнем риска. Тремелимумаб, другой ингибитор CTLA-4, находится на стадии изучения для использования при мезотелиоме и других опухолях.

Ингибиторы PD-1 и лигандов PD-1 и PD-2 могут противодействовать определенным иммунным ингибирующим эффектам, вызванным взаимодействием PD-1 и PD-L1 или PD-L2. PD-1 экспрессируется на Т-, В-, NK-клетках и некоторых других (например, моноцитах, дендритных клетках). Он связывается с PD-L1 (экспрессируется на многих опухолевых, гемопоэтических и некоторых других клетках) и PD-L2 (экспрессируется в основном на гемопоэтических клетках). Это связывание ингибирует апоптоз опухолевых клеток и способствует истощению Т-клеток и превращению цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-хелперов в регуляторные Т-лимфоциты. PD-1 и PD-L1/2 активируются цитокинами, такими как интерлейкин-12 и интерферон-гамма и препятствуют активации Т-клеток и распознаванию опухолевых клеток. Ниволумаб и пембролизумаб являются ингибиторами IgG4 PD-1; они увеличивают активацию Т-клеток и инфильтрацию опухолей, а также продлевают выживаемость при метастатической меланоме, немелкоклеточном раке легкого, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке почки, раке мочевого пузыря, а также лимфоме Ходжкина. Клинические испытания использования этих препаратов для лечения других видов рака продолжаются.

Другие исследуемые таргетные препараты-ингибиторы, как правило, находятся на более ранних стадиях клинической разработки. К ним относятся, например, B- и Т-лимфоцитарный аттенюатор (BTLA, который снижает продукцию цитокинов и пролиферацию CD4-клеток), ген активации лимфоцитов-3 (LAG-3, который увеличивает регуляторную активность Т-клеток), Т-клеточный иммуноглобулин и домен 3 муцина (TIM-3, который уничтожает Th1-хелперы) и V-доменный Ig-супрессор активации Т-клеток (VISTA, ингибирование которого увеличивает активность Т-клеток в опухолях).

Неспецифическая иммунотерапия

Интерфероны (ИФН-альфа, ИФН-бета, ИФН-гамма) являются гликопротеинами, обладающими противоопухолевой и противовирусной активностью. В зависимости от дозы интерфероны могут как повышать, так и понижать клеточный и гуморальный иммунитет. Интерфероны также ингибируют деление клеток и определенные процессы синтеза в различных клетках, включая гемопоэтические стволовые клетки. Клинические исследования показали, что интерфероны обладают противо­опухолевой активностью при различных видах рака, включая волосатоклеточный лейкоз, хроническую миелогенную лейкемию, миелопролиферативную неоплазму, СПИД-ассоциированную саркому Капоши, неходжкинскую лимфому, множественную миелому и карциному яичников. Однако применение интерферонов ассоциировано со значительными побочными эффектами, такими как повышение температуры, недомогание, лейкопения, алопеция, миалгии, сердечные аритмии и гипотиреоз.

Определенные бактериальные адъюванты (бацилла Кальмета-Герена [БЦЖ] и ее производные, суспензия убитых Corynebacterium parvum) обладают противоопухолевой активностью. Они применяются изолированно или в сочетании с опухолевыми антигенами для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, обычно в комбинации с интенсивной химиотерапией или лучевой терапией. Например, прямая инъекция БЦЖ в опухолевую ткань приводит к регрессии меланомы и увеличению интервалов времени без признаков заболевания при поверхностном раке мочевого пузыря, а также может способствовать увеличению периода медикаментозной ремиссии при остром миелогенном лейкозе, карциноме яичников и неходжкинской лимфоме.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Последнее

НАВЕРХ