Справочник Msd

Подтвердите, что вы находитесь за пределами Российской Федерации

honeypot link

COVID-19: терапевтические и профилактические препараты

Главная страница ресурсов о COVID-19 
Автор Мэттью Е. Левисон, врач, адъюнкт-профессор медицины медицинского факультета Дрексельского университета

 

25 февраля 2021 г.

Вирусная нагрузка SARS-CoV-2 в выделениях из дыхательных путей быстро возрастает в течение нескольких дней до и после появления симптомов. Поскольку репликация вируса SARS-CoV-2 особенно активна на этой ранней стадии инфицирования, считается, что контроль репликации вируса с помощью терапии на основе антител к SARS-CoV-2 и противовирусных препаратов может оказать наибольшее влияние до того, как организму-хозяину удастся создать эффективный иммунный ответ, в то время как иммуномодуляторы могут иметь большую эффективность на более позднем этапе заболевания, когда может преобладать гипервоспалительное состояние.

Обзор лекарственных средств

Оценку в отношении их применимости для лечения и профилактики проходят несколько препаратов, но в настоящее время одобрены для применения или имеют убедительные доказательства эффективности разочаровывающе мало препаратов.

Ремдесивир — единственный противовирусный препарат, одобренный в настоящее время FDA для лечения COVID-19 (1). Однако ремдесивир требует ежедневного внутривенного введения, что ограничивает его использование стационарными учреждениями, и было установлено, что он приносит пользу только пациентам, у которых уже имеется достаточно тяжелое заболевание, требующее применения дополнительного кислорода.

Препараты на основе антител к SARS-CoV-2 продемонстрировали свои преимущества у амбулаторных пациентов на ранней стадии инфекции в исследованиях моноклонального антитела (мАт) бамланивимаба (также известного под наименованиями LY-CoV555 и LY3819253, компания «Эли Лилли») или комбинации 2-х мАт казиривимаба с имдевимабом (также известного под названием REGN-COV2, компания «Регенерон»). Было продемонстрировано, что оба этих мАт, которые доступны для амбулаторных пациентов с COVID-19 в результате получения экстренных разрешений на применение (EUA), снижают вирусную нагрузку в выделениях из дыхательных путей, уменьшают симптомы у амбулаторных пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания и уменьшают количество госпитализаций и визитов в отделения неотложной помощи (2, 3).

Было обнаружено, что кортикостероиды, в частности, дексаметазон, применяемые на позднем этапе лечения COVID-19, когда преобладает чрезмерная иммунная/воспалительная реакция на инфекцию, улучшают выживаемость у госпитализированных пациентов, которым требуется дополнительный кислород, при этом наибольший эффект наблюдался у пациентов, которым требовалась искусственная вентиляция легких.

Моноклональные антитела

Моноклональные антитела (мАт) — это синтезированные в лабораторных условиях белковые антитела, которые предназначены для связывания с конкретным антигенным участком. Гуманизированные мАт — это антитела, полученные от видов, не относящихся к человеку, белковые последовательности которых были модифицированы для повышения их сходства с антителами, вырабатываемыми естественным путем у человека, что снижает вероятность их разрушения иммунной системой человеческого организма. Моноклональные антитела успешно используются для лечения вирусных инфекций, вызванных вирусом Эбола и респираторно-синцитиальным вирусом.

Моноклональные антитела к вирусу SARS-CoV-2 связываются с конкретным участком области связывания рецептора АПФ2 (ОСР) шиповидного белка на поверхности вируса SARS-CoV-2, конкурируя таким образом с рецептором АПФ2 на поверхности клеток-хозяев и предотвращая проникновение вируса в клетку-хозяина.

Из-за длительного периода полувыведения большинства мАт (около 3 недель) считается, что достаточно однократной инфузии. Моноклональные антитела могут использоваться как для профилактики у людей, которые контактировали с человеком, инфицированным COVID-19, так и для лечения инфекции у людей на ранней стадии COVID-19, до того, как у них возникнет эффективный иммунный ответ. Например, моноклональные антитела можно использовать для защиты пожилых людей и пациентов с сопутствующими заболеваниями, у которых может не возникнуть надежного защитного ответа после вакцинации. Введение моноклональных антител жителям домов престарелых во время вспышки эпидемии может ограничить распространение инфекции.

Группа по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 Национального института здоровья (NIH) считает, что имеется недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать применять или воздерживаться от применения бамланивимаба или казиривимаба в сочетании с имдевимабом для лечения амбулаторных пациентов с COVID-19 слабой или умеренной степени тяжести. В настоящее время отсутствуют сравнительные данные, позволяющие определить, существуют ли различия в клинической эффективности или безопасности между бамланивимабом и казиривимабом в сочетании с имдевимабом (4, 5). EUA ограничивает использование этих мАт для амбулаторных пациентов с COVID-19. Пациенты, госпитализированные в связи с COVID-19, не должны получать бамланивимаб или казиривимаб в сочетании с имдевимабом вне рамок клинического исследования.

Реконвалесцентная плазма

В плазме людей, выздоровевших после заболевания COVID-19 (реконвалесцентная плазма), содержатся антитела, которые, предположительно, могут нейтрализовать вирус SARS-CoV-2.

В открытом рандомизированном клиническом исследовании (6) в 7 медицинских центрах в г. Ухань, в Китае, реконвалесцентная плазма с титром антител к шиповидному рецептору вируса SARS-CoV-2, превышающим или равным 1:640, сравнивали со стандартным лечением у 103 госпитализированных пациентов с тяжелым или угрожающим жизни течением COVID-19. Исследование было прекращено досрочно из-за взятия под контроль вспышки COVID-19 в г. Ухань; не было выявлено значимых различий между группами относительно первичной конечной точки - времени до клинического улучшения в течение 28 дней. Однако реконвалесцентная плазма вводилась пациентам примерно через 1 месяц после начала заболевания.

В другом небольшом исследовании сообщалось о пользе применения реконвалесцентной плазмы с разведением нейтрализующего титра больше 1:320 у 39 госпитализированных пациентов, которым не требовалась интубация, в сравнении с ретроспективно подобранными контрольными пациентами (7). В результате FDA разрешило использовать реконвалесцентную плазму у пациентов с тяжелой или непосредственно угрожающей жизни инфекцией COVID-19 в случае, если лечащий врач пациента запрашивает экстренное применение нового экспериментального лекарственного средства (НЭЛС) для конкретного пациента (8). Более 70 000 пациентов в Соединенных Штатах получили плазму от пациентов, переболевших COVID-19, в рамках «Программы расширенного доступа» (EAP) клиники Мейо по протоколу немаскированного (открытого) лечения, который не включал контрольную группу, не получавшую лечение. Протокол был разработан, в основном, для предоставления доступа к плазме от пациентов, переболевших COVID-19, для взрослых пациентов с тяжелым или опасным для жизни (критическим) течением заболевания (9). Программа EAP клиники Mейо была прекращена 28 августа 2020 г., когда FDA выдало экстренное разрешение на применение реконвалесцентной плазмы.

В ретроспективном когортном исследовании (опубликованном в январе 2021 г.) в подгруппах госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19, перенесших переливание крови в рамках программы EAP клиники Мейо, для которых были доступны данные об уровнях антител при переливании реконвалесцентной плазмы и данные о 30-дневной смертности, было обнаружено, что переливание реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител более эффективно, чем переливание плазмы с низкими титрами, только у пациентов, которые не получали искусственную вентиляцию легких до переливания, особенно когда оно проводилось в течение 72 часов после постановки диагноза COVID-19: Среди 3082 пациентов летальный исход в течение 30 дней после переливания реконвалесцентной плазмы был зарегистрирован у 115 из 515 пациентов (22,3 %) в группе с высоким титром, у 549 из 2006 пациентов (27,4 %) в группе со средним титром и у 166 из 561 пациента (29,6 %) в группе с низким титром (10). Однако в последнем обновлении Группы по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 NIH от 9 октября 2020 г. обнаруженные данные были сочтены недостаточными для того, чтобы рекомендовать или воздержаться от применения плазмы от пациентов, переболевших COVID-19, для лечения COVID-19 (11).

На основании результатов клинических исследований, проведенных в клинике Мейо, а также в других небольших исследованиях, FDA обновило экстренное разрешение на применение (EUA) 4 февраля 2021 г.: следует использовать только реконвалесцентную плазму с высоким титром и только для госпитализированных пациентов на ранних стадиях заболевания, а также для пациентов с нарушенным гуморальным иммунитетом, у которых не может сформироваться адекватный ответ эндогенных антител. Реконвалесцентная плазма с низким титром больше не разрешена к применению

Противовирусные препараты

 

Ремдесивир: ремдесивир представляет собой нуклеозидный аналог аденозина, который вводится внутривенно в качестве пролекарства, в отношении которого клетка-хозяин является более проницаемой (12). Внутри клетки-хозяина пролекарство преобразуется в активный метаболит, который препятствует действию РНК-зависимой РНК-полимеразы (фермент катализирующий репликацию РНК из шаблона РНК), останавливая тем самым репликацию вируса. Ремдесивир, который, как было показано, ингибирует SARS-CoV-2 in vitro и на животных моделях, был первым препаратом, получившим 1 мая 2020 года экстренное разрешение от FDA на использование при заболевании COVID-19. Результаты нескольких клинических испытаний по оценке эффективности ремдесивира при COVID-19 были опубликованы в рецензируемых медицинских журналах.

 

Данные первого из этих клинических испытаний были опубликованы в журнале Lancet 16 мая 2020 года (13). Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание с участием взрослых пациентов, госпитализированных в г. Ухань, в Китае, с тяжелой пневмонией вследствие COVID-19 и гипоксией при дыхании воздухом в помещении, было прекращено до достижения заданного размера выборки, поскольку вспышка COVID-19 в Китае был взята под контроль. Не наблюдалось статистически значимых преимуществ лечения ремдесивиром (200 мг внутривенно в 1-й день с последующим введением 100 мг в дни 2-10 в виде однократных ежедневных инфузий у 150 пациентов) в сравнении со стандартным лечением у 76 пациентов. Однако первичная конечная точка - время до клинического улучшения - была численно короче в группе ремдесивира, чем в контрольной группе, особенно у пациентов, получавших лечение в течение 10 дней с момента появления симптомов. Продолжительность инвазивной ИВЛ хотя и незначительно различалась между группами, также была численно меньше у получавших ремдесивир, чем в контрольной группе. Исследователи предположили, что для того чтобы лучше понять потенциальную эффективность ремдесивира, будущие исследования должны включать более раннее лечение, схемы применения более высоких доз ремдесивира и применение ремдесивира в сочетании с другими противовирусными препаратами или антителами, нейтрализующими SARS-CoV-2, у пациентов с тяжелой формой COVID-19.

 

Следующее исследование, проведенное в нескольких международных центрах, также было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым клиническим испытанием ремдесивира (нагрузочная доза 200 мг внутривенно в день 1, затем 100 мг ежедневно в течение дополнительных 9 дней); информация об исследовании была опубликована в «Журнале медицины Новой Англии» (New England Journal of Medicine) 22 мая 2020 г. (14). В этом исследовании с участием взрослых пациентов, госпитализированных с COVID-19 и поражением нижних дыхательных путей, 538 пациентов, получавших ремдесивир, выздоровели на 4 дня быстрее (11 дней), чем 521 пациент, получавший плацебо (15 дней; P < 0,001). Выздоровление определялось либо по выписке из больницы, либо по госпитализации только в целях контроля инфекции. Более короткое время до выздоровления привело к тому, что совет по мониторингу данных и безопасности рекомендовал раннее раскрытие данных членам исследовательской группы из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний из-за потенциальных клинических преимуществ препарата. Более короткое время до выздоровления было наиболее очевидным у пациентов с умеренной тяжестью заболевания (получавших низкопотоковую оксигенацию). Не наблюдалось преимущества у пациентов с более тяжелым заболеванием, т. е. у пациентов, которым требовалась высокопотоковая оксигенотерапия или неинвазивная вентиляция легких, искусственная вентиляция легких или ЭКМО на момент включения в исследование, однако исследование не обладало достаточной мощностью для выявления различий в подгруппах. Медианное время до восстановления у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород, было схожим между группами применения ремдесивира (5 дней) и плацебо (6 дней). Кроме того, разница в смертности через 14 дней была статистически незначимой: умерло 7,1 % пациентов, получавших ремдесивир, и 11,9 % пациентов, получавших плацебо. Однако последующий анализ, основанный на дополнительных данных, выявил значимое снижение на 62 % (смертность 7,6 % на 14-й день среди пациентов, получавших ремдесивир, по сравнению с 12,5 % в контрольной группе; P < 0,001) (15).

В другом исследовании сравнивали результаты лечения ремдесивиром в течение 5 дней (200 пациентов) и 10 дней (197 пациентов) у госпитализированных пациентов с COVID-19, у которых была рентгенологически подтвержденная пневмония и гипоксия при дыхании воздухом в помещении, но которые не нуждались в ИВЛ или ЭКМО (16). Однако в группе 10-дневного лечения тяжесть заболевания на исходном уровне была выше, чем в группе 5-дневного лечения; в группе 10-дневного лечения больше пациентов находились на ИВЛ до начала лечения, чем в группе 5-дневного лечения. После поправки на исходный клинический статус клиническое улучшение наступило к 14-му дню у 64 % пациентов в группе 5-дневного лечения и у 54 % в группе 10-дневного лечения.

Группа по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 NIH утверждает, что недостаточно данных относительно применения ремдесивира у госпитализированных пациентов, которым не требуется дополнительный кислород, чтобы свидетельствовать за или против этого вида терапии, но указывает, что применение ремдесивира может быть целесообразным, если эти пациенты подвержены высокому риску прогрессирования заболевания (1). Группа NIH рекомендует использовать ремдесивир только у госпитализированных пациентов с COVID-19, нуждающихся в минимальном дополнительном кислороде (например, через носовую канюлю). Если этим пациентам требуется повышенное количество кислорода, а также пациентам, которым требуется кислород через устройства высокопотоковой оксигенотерапии или неинвазивной вентиляции легких, рекомендуется применять ремдесивир в сочетании с дексаметазоном (1). У госпитализированных пациентов, которым требуется инвазивная искусственная вентиляция легких или ЭКМО, рекомендуется применение только дексаметазона, но для пациентов, недавно прошедших интубацию, может быть рассмотрена комбинация ремдесивира и дексаметазона (1).

Рекомендуемая продолжительность лечения ремдесивиром пациентов, которым не требуется инвазивная искусственная вентиляция легких и/или ЭКМО, составляет 5 дней; если у пациента не наблюдается клинического улучшения, лечение может быть продлено до 10 дней (1, 17). Рекомендуемая общая продолжительность лечения пациентов, которым требуется инвазивная искусственная вентиляция легких и/или ЭКМО, составляет 10 дней (1).

В рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом испытании, проводимом в настоящее время в США, оценивается небулизированная, ингаляционная форма ремдесивира у взрослых лиц в возрасте от 18 до 45 лет для лечения COVID-19 в амбулаторных условиях, когда инфекция находится на ранней стадии, тем самым предотвращая прогрессирование до более тяжелой стадии, требующей госпитализации. Ингаляционная лекарственная форма ремдесивира также позволяет доставить лекарство непосредственно к первичным очагам инфекции SARS-CoV-2 в верхних и нижних дыхательных путях (18). Однако следует отметить, что в предыдущем клиническом испытании внутривенное введение ремдесивира не сокращало время до выздоровления у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород. У этих пациентов время до выздоровления было одинаковым в группах ремдесивира (5 дней) и плацебо (6 дней). Таким образом, неясно, будет ли действовать небулизированный ремдесивир на очень ранних стадиях инфекции.

Другие противовирусные препараты: фавипиравир - это нуклеозидный аналог гуанозина, который избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу. Это пролекарство, которое метаболизируется в клетках-хозяевах до активного трифосфата, ингибирующего репликацию вируса. Препарат выпускается в лекарственных формах для приема внутрь и внутривенного введения и утвержден для лечения гриппа в Японии. Он выпущен на рынок для лечения COVID-19 в Китае, Индии, России и проходит клинические испытания в США. Если контролируемые клинические испытания продемонстрируют клиническую эффективность, то наличие перорального противовирусного препарата, такого как фавипиравир, может позволить провести амбулаторное лечение на ранней стадии, когда инфекция не настолько серьезна, чтобы потребовать госпитализации.

 

Было продемонстрировано, что ивермектин — препарат, который используется для лечения некоторых паразитарных инфекций (включая онхоцеркоз, гельминтоз и чесотку), обладает противовирусной активностью широкого спектра в условиях in vitro, подавляя репликацию вирусов SARS-CoV-2, денге, Зика, ВИЧ и желтой лихорадки в клеточных культурах. Однако исследования фармакокинетики и фармакодинамики показывают, что для достижения концентраций в плазме крови, необходимых для противовирусной активности против SARS-CoV-2, потребуется введение доз до 100 раз выше, чем те, которые одобрены для применения у человека. Ивермектин не был одобрен для лечения какой-либо вирусной инфекции, включая инфекцию SARS-CoV-2. Поскольку рандомизированные клинические исследования и ретроспективные когортные исследования применения ивермектина у пациентов с COVID-19, данные о которых были опубликованы, имеют значительные методологические ограничения, Группа по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 NIH не рекомендует использовать ивермектин для лечения COVID-19 вне рамок клинических исследований (19). В апреле 2020 г. FDA выпустило предупреждение о том, что ивермектин, предназначенный для применения у животных, не следует использовать для лечения COVID-19 у людей (20).

Было продемонстрировано, что комбинация лопинавира и ритонавира, одобренная для лечения ВИЧ/СПИД, ингибирует репликацию вируса SARS-CoV-2 в условиях in vitro, однако концентрации препаратов в плазме, достигаемые при использовании типичных доз лопинавира/ритонавира, намного ниже уровней, которые могут потребоваться для ингибирования репликации вируса SARS-CoV-2 (21), и эта комбинация в клинических исследованиях оказалась неэффективной (22). Аналогичным образом, дарунавир/кобицистат — другая комбинация, одобренная для лечения ВИЧ/СПИД, оказалась неэффективной для лечения COVID-19 (23). В начале июля Всемирная организация здравоохранения приостановила исследования лопинавира/ритонавира с участием пациентов, госпитализированных в связи с COVID-19. Руководства NIH по лечению COVID-19 не рекомендуют использовать лопинавир/ритонавир или другие ингибиторы протеазы ВИЧ для лечения COVID-19, за исключением применения в клинических испытаниях (24).

Хлорохин  и его менее токсичная версия, гидроксихлорохин (ГХХ), могут препятствовать репликации SARS-CoV-2 в клетках in vitro, однако ГХХ не смог предотвратить инфекцию у обезьян; кроме того, ГХХ в виде монотерапии или в сочетании с азитромицином оказался неэффективным у зараженных обезьян (25). В рандомизированном клиническом испытании ГХХ также был неэффективным при лечении ранней стадии COVID-19 у амбулаторных пациентов (26) и при лечении COVID-19 у госпитализированных пациентов (27); также было обнаружено, что он вреден для этих пациентов (28).

Всемирная организация здравоохранения (29) и NIH (30) остановили испытания ГХХ как средства лечения COVID-19. Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отозвало экстренные разрешения как на хлорохин, так и на ГХХ, предупредив, что препараты могут вызывать серьезные побочные эффекты в отношении сердца и других органов при использовании с целью лечения COVID-19 (31). Группа по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 NIH не рекомендует использование хлорохина или ГХХ с азитромицином или без него для лечения COVID-19 как у негоспитализированных, так и у госпитализированных пациентов, за исключением применения в клинических испытаниях. Также Группа не рекомендует использовать хлорохин в высоких дозах (600 мг два раза в сутки в течение 10 дней) для лечения COVID-19 (32).

Рекомбинантный ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2)человеческий растворимый рекомбинантный белок АПФ-2, созданный в лаборатории, способен связываться с вирусом SARS-CoV-2 до того, как он сможет прикрепиться к белку АПФ2, связанному с клеткой-хозяином, что снижает количество вируса, доступного для инфицирования уязвимых клеток-хозяев. Человеческий растворимый рекомбинантный АПФ-2 уже был протестирован в клинических испытаниях 1 и 2 фазы при остром респираторном дистресс-синдроме (33, 34) и может ингибировать инфекцию, вызываемую вирусом SARS-CoV-2 в человеческих клетках, а также в кровеносных сосудах и «органоидах» почек in vitro (35). Хотя человеческий рекомбинантный растворимый АПФ2 еще не исследовался на животных моделях, сообщалось, что первый пациент с тяжелой формой COVID-19 прошел «успешное» лечение рекомбинантным растворимым человеческим АПФ2 (36).

 

Иммуномодуляторы.

 

Кортикостероиды: доктора Лэйн и Фаучи отмечают в редакционной статье «Журнала медицины Новой Англии» (New England Journal of Medicine), что иммуносупрессивные препараты, такие как дексаметазон или другие иммуномодуляторы, могут быть более эффективными на позднем этапе инфекции SARS-CoV-2, когда вирусная нагрузка уже снизилась и основным фактором развития заболевания являются иммунный и воспалительный ответы (37).

В середине июня 2020 года сообщалось о положительном эффекте 6-дневного курса лечения метилпреднизолоном у 56 взрослых людей с гипоксической пневмонией, вызванной COVID-19, и с биохимическими признаками гипервоспаления (38). Месяц спустя в «Журнале медицины Новой Англии» (New England Journal of Medicine) была опубликована информация о гораздо более масштабном исследовании, проведенном совместной группой по рандомизированной оценке терапии COVID-19 (RECOVERY) в Оксфордском университете. В этом исследовании британские пациенты, госпитализированные с COVID-19, были рандомизированы для получения дексаметазона перорально или внутривенно в дозе 6 мг/сутки в течение периода до 10 дней (2104 пациента) или стандартного лечения (4321 пациент) (39). Благоприятный эффект дексаметазона наблюдался в группе, получавшей инвазивную механическую вентиляцию легких (смертность 29,3 % в сравнении с 41,4 %), и в группе, получавшей кислород без инвазивной механической вентиляции (23,3 % в сравнении с 26,2 %), но не в группе, не получавшей респираторной поддержки на момент рандомизации (17,8 % в сравнении с 14,0 %). Применение дексаметазона в качестве монотерапии в течение 10 дней или до выписки из больницы у госпитализированных пациентов, которым требуется искусственная вентиляция легких или ЭКМО, одобрено Группой по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 NIH (1). Дексаметазон в сочетании с ремдесивиром рекомендуется для госпитализированных пациентов, получающих минимальный дополнительный кислород, которым требуется повышенное количество дополнительного кислорода с доставкой через нос, устройство высокопотоковой оксигенотерапии, или неинвазивная вентиляция легких, и может рассматриваться для пациентов, которые недавно перенесли интубацию (1).

Если дексаметазон недоступен, можно использовать альтернативные глюкокортикоиды, такие как преднизон, метилпреднизолон или гидрокортизон. Группа не рекомендует применять дексаметазон у негоспитализированных пациентов с COVID-19 или госпитализированных, но не нуждающихся в дополнительном кислороде.

Интерфероны

Интерфероны представляют собой семейство цитокинов с противовирусными свойствами. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было обнаружено, что ингаляционный интерферон beta-1a полезен госпитализированным пациентам с COVID-19, не находящимся на ИВЛ (40), а открытое рандомизированное клиническое исследование не выявило преимуществ подкожного введения интерферона beta-1a пациентам с тяжелой формой COVID-19 (41). Группа по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 NIH не рекомендует использовать интерфероны для лечения пациентов с тяжелой или критической COVID-19, за исключением применения в клинических исследованиях (42).

Ингибиторы цитокинов: цитокины - это белки, вырабатываемые определенными клетками, которые сигнализируют о скоординированном иммунологическом ответе при наличии инфекции, воспаления и травм. Инфекция SARS-CoV-2 может вызвать гипервоспалительный ответ (например, превышение нормальных уровней D-димера в > 10 раз, С-реактивного белка (СРБ) в > 10 раз и/или ферритина ≥ 1000 нг/мл) с высоким уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке (например, интерферона-гамма [IFN-γ], фактора некроза опухоли альфа [ФНО-α], интерлейкина-1 бета [IL-1β] и интерлейкина-6 [IL-6]). Все эти показатели связаны с тяжестью заболевания и смертью. Несколько препаратов, которые воздействуют на цитокины, включая силтуксимаб, тоцилизумаб, сарилумаб, анакинра, ингибиторы Янус-киназы (JAK) (например, барицитиниб) и ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ), были предложены для лечения COVID-19.

Силтуксимаб - это рекомбинантное человеческое-мышиное химерное моноклональное антитело, которое связывается с IL-6, блокируя связывание IL-6 с рецепторами IL-6. Тоцилизумаб и сарилумаб представляют собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, мишенью которых является рецептор интерлейкина-6 (IL-6R) и которые блокируют проявление провоспалительных свойств IL-6. Анакинра - рекомбинантная и незначительно модифицированная версия антагониста рецептора человеческого интерлейкина 1 (IL-1Ra). Анакинра блокирует биологическую активность IL-1 путем конкурентного ингибирования связывания IL-1 с рецептором интерлейкина-1 I типа. Барицитиниб - ингибитор Янус-киназы (JAK) - блокирует внутриклеточный сигнальный путь провоспалительных цитокинов. Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) блокируют передачу сигналов цитокинов через рецепторы поверхностных B-клеток, необходимые для перемещения B-клеток, хемотаксиса и адгезии.

Тоцилизумаб: в пресс-релизе от 11 февраля 2021 г. сообщалось о предварительных результатах рандомизированного исследования по оценке терапии COVID-19 (RECOVERY), в котором более 4000 пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19 (потребность в кислороде и признаки воспаления), были рандомизированы для получения либо тоцилизумаба, либо стандартного лечения (82 % пациентов в обеих группах также получали системный кортикостероид, например, дексаметазон (43)). В исследовании RECOVERY было установлено, что тоцилизумаб имел незначительное, но статистически значимое превосходство в отношении смертности при сочетании с кортикостероидами; 29 % пациентов, получавших тоцилизумаб, умерли в течение 28 дней, в сравнении с 33 % пациентов, получавших стандартное лечение (P = 0,007). Тоцилизумаб снижал вероятность ухудшения состояния до потребности в инвазивной искусственной вентиляции легких с 38 % до 33 % (P = 00005) и сокращал время до выписки из больницы. Эти преимущества наблюдались во всех подгруппах пациентов, включая пациентов с потребностью в получении кислорода через лицевую маску, и пациентов, которым требовалась искусственная вентиляция легких. Однако тоцилизумаб не сокращал время инвазивной искусственной вентиляции легких. Имеются ограниченные опубликованные данные, описывающие эффективность силтуксимаба, сарилумаба и анакинры у пациентов с COVID-19. В заявлении от 27 августа 2020 г. Группа NIH рекомендовала до публикации результатов исследования с толицизумабом RECOVERY не использовать моноклональные антитела к рецепторам IL-6 (например, сарилумаб, тоцилизумаб) или моноклональные антитела к IL-6 (силтуксимаб) для лечения COVID-19, за исключением применения в клинических исследованиях (44). Группа NIH также считает, что имеется недостаточно данных для того, чтобы дать рекомендации за или против использования ингибиторов интерлейкина-1 (IL)-1, таких как анакинра, для лечения COVID-19 (45).

Группа по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 NIH не рекомендует использовать ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ), такие как акалабрутиниб, ибрутиниб и занубрутиниб, а также ингибиторы Янус-киназы (JAK), такие как руксолитиниб и тофацитиниб, для лечения COVID-19, за исключением применения в клинических исследованиях (46).

Барицитиниб: в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором госпитализированные пациенты с COVID-19 и признаками пневмонии получали либо барицитиниб, ингибитор JAK, либо плацебо (обе группы получали также ремдесивир), комбинация барицитиниба и ремдесивира была связана с более коротким временем до нормализации состояния, а также более быстрым улучшением клинического состояния, по сравнению с группой плацебо, особенно среди пациентов, получающих высокопотоковую оксигенотерапию или неинвазивную вентиляцию легких (47). Барицитиниб получил экстренное разрешение на применение (EUA) в комбинации с ремдесивиром у госпитализированных взрослых пациентов и детей в возрасте ≥2 лет с COVID-19, которым требуется дополнительный кислород, инвазивная искусственная вентиляция легких или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО); это показание аналогично показанию к применению кортикостероидов с ремдесивиром или без. Группа по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 NIH считает, что имеется недостаточно данных для рекомендации за или против применения барицитиниба в сочетании с ремдесивиром в случаях, когда вместо этого можно применять кортикостероиды. В редких случаях, когда кортикостероиды не могут быть использованы для замены этой терапии, Группа NIH рекомендует использовать барицитиниб в комбинации с ремдесивиром для лечения COVID-19 у госпитализированных неинтубированных пациентов, которым требуется дополнительный кислород (48). Группа не рекомендует использовать барицитиниб в отсутствие ремдесивира, за исключением применения в клинических испытаниях. Имеется недостаточно данных для того, чтобы Группа дала рекомендации за или против применения барицитиниба в сочетании с кортикостероидами для лечения COVID-19. Поскольку оба препарата являются сильными иммуносупрессантами, существует вероятность аддитивного риска инфекции.

Антитромботическая терапия у пациентов с COVID-19

Состояние гиперкоагуляции может осложнять течение COVID-19. Венозные осложнения включают тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию (ЛЭ). Артериальные осложнения включают тромбоз, который может вызвать ишемические инсульты, ишемию конечностей или инфаркт миокарда. Микрососудистый тромбоз в легких нарушает кислородный обмен. Пожилой возраст, мужской пол, ожирение, рак, венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в анамнезе или сопутствующие заболевания у пациентов с тяжелой формой COVID-19 связаны с более высоким риском развития ТГВ и ЛЭ, чем при заболевании слабой степени или без симптомов.

Поскольку повышенная частота кровотечений является известным осложнением полнодозовой антикоагулянтной терапии, в масштабном международном клиническом испытании с участием взрослых пациентов с COVID-19 сравнивали использование полных доз антикоагулянта с более низким режимом дозирования, например, для профилактики тромбов у госпитализированных пациентов. Одна группа включала пациентов, которые не были госпитализированы в ОИТ, а другая включала тяжелобольных пациентов, которым требовалось лечение в ОИТ на момент включения в исследование. Уровень лечения в ОИТ определялся как необходимость использования высокопотоковой назальной оксигенотерапии, инвазивной или неинвазивной искусственной вентиляции легких, вазопрессорной терапии или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).

21 декабря 2020 г. часть клинического исследования, в которой участвовали пациенты с тяжелой формой COVID-19, требующей уровня лечения в ОИТ на момент включения в исследование, была приостановлена, поскольку промежуточный анализ показал, что более высокие терапевтические дозы антикоагулянтов не снижали потребность в поддержке органов и не снижали смертность по сравнению с более низкими профилактическими дозами антикоагулянтов (49). Пациенты, которым не требовалось лечение в ОИТ на момент включения в исследование, продолжали участвовать в исследовании.

22 января 2021 г., на основании промежуточных результатов масштабного международного клинического испытания с участием более чем 1 000 пациентов с заболеванием умеренной тяжести, у пациентов, не госпитализированных в ОИТ, полные дозы гепарина, помимо их безопасности, были более эффективными, чем дозы, обычно применяемые для профилактики тромбов у госпитализированных пациентов, в отношении снижения потребности в поддержке жизненно важных органов, что определялось как количество дней госпитализации, в течение которых не требовалась высокопотоковая назальная оксигенотерапия, инвазивная или неинвазивная искусственная вентиляция легких, вазопрессорная терапия или поддержка ЭКМО, и в отношении внутрибольничной смертности (50). Также наблюдалась тенденция к возможному снижению смертности, которая требует дальнейшего изучения.

Согласно последним данным Группы по созданию рекомендаций по лечению COVID-19 NIH в отношении антитромботической терапии у пациентов с COVID-19, в настоящее время имеется недостаточно данных, чтобы рекомендовать или воздержаться от применения тромболитиков или доз антикоагулянтов, превышающих профилактическую дозу, для профилактики ВТЭ у госпитализированных пациентов с COVID-19 вне рамок клинического исследования. Однако рекомендации Группы NIH датированы 17 декабря 2020 г., до получения промежуточных результатов клинических исследований по оптимальной дозировке антикоагулянтов для уменьшения тромботических осложнений у пациентов с COVID-19, не госпитализированных в ОИТ и госпитализированных в ОИТ (см. выше), и их рекомендации могут не отражать эти результаты (51).

Группа NIH также рекомендует следующее:

  • При использовании антикоагулянтов или антитромбоцитарной терапии у госпитализированных пациентов с COVID-19 в тяжелом состоянии низкомолекулярный гепарин или нефракционированный гепарин предпочтительнее пероральных антикоагулянтов из-за более коротких периодов полувыведения, возможности внутривенного или подкожного введения и меньшего количества межлекарственных взаимодействий.
  • Негоспитализированным пациентам с COVID-19 не следует начинать введение антикоагулянтов и антитромбоцитарной терапии для профилактики венозной тромбоэмболии или артериального тромбоза, за исключением случаев, когда у пациента есть другие показания к терапии или он участвует в клиническом испытании.
  • Пациенты с COVID-19, у которых развилось тромбоэмболическое явление или у которых имеется серьезное подозрение на тромбоэмболическое заболевание, должны получать терапевтические дозы антикоагулянтной терапии в соответствии со стандартом лечения пациентов без COVID-19.
  • Пациенты с COVID-19, которым требуется ЭКМО или непрерывная заместительная почечная терапия (НЗПТ), либо у которых наблюдается тромбоз катетеров или экстракорпоральных фильтров, должны проходить лечение в соответствии со стандартными протоколами медицинского учреждения для пациентов без COVID-19.

 

 

Литература

 

1. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Доступно по адресу  https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapeutic-management/ По состоянию на 29 января 2021 г.

2. US Food and Drug Administration: Fact Sheet for Health Care Providers Emergency Use Authorization of casirivimab and imdevimab. Доступно по адресу https://www.fda.gov/media/143892/download

3. Chen P, Nirula A, Heller B, et al: SARS-CoV-2 neutralizing antibody LY-CoV555 in outpatients with COVID-19. New Engl J Med 384(3):229-237, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2029849 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33113295/

4. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Доступно по адресу https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-casirivimab-plus-imdevimab-eua/. По состоянию на 29 января 2021 г.

5. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Доступно по адресу https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-bamlanivimab-eua/ По состоянию на 29 января 2021 г.

 

6. Li L, Zhang W, Hu Y: Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening Covid-19. JAMA 3 июня 2020 г. По состоянию на 27 июля 2020 г. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7270883/

 

7. Liu STH, Lin H-M, Baine I, et al: Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: A matched control study. medRxiv, предварительная публикация, 22 мая 2020 г. По состоянию на 29 июля 2020 г. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.20.20102236v1

 

8. Recommendations for investigational COVID-19 convalescent plasma. 1 мая 2020 г. Доступно по адресу https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/recommendations-investigational-covid-19-convalescent-plasma#Pathways%20for. По состоянию на 28 июля 2020 г. 

 

9. Covid-19 Expanded Access Program. Доступно по адресу https://www.uscovidplasma.org. По состоянию на 30 июля 2020 г. 

 

10. Joyner MJ, Carter RE, Senefeld, JW, et al. Convalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19. N Engl J Med 13 января 2021 г. doi: 10.1056/NEJMoa2031893 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2031893

 

11. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Доступно по адресу адресу://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/blood-derived-products/convalescent-plasma/ По состоянию на 29 января 2021 г.

 

12. Eastman RT, Roth JS, Brimacombe KR, et al: Remdesivir: a review of its discovery and development leading to emergency use authorization for treatment of COVID-19. ACS Cent Sci 6(6):1009, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7202249/

 

13. Wang Y, Zhang D, Du G, et al: Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomized, double-blind, placebo-controlled mutlicentre trial. Lancet 395:1569–1578, 2020.

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-6736(20)31022-9.pdf

 

14. Beigel JR, Tomashek KM, Dodd LE, et al: Remdesivir for the treatment of Covid-19---Preliminary report. N Engl J Med 22 мая 2020 г. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764

 

15. Gilead presents additional data on investigational antiviral remdesivir for the treatment of Covid-19. News release. Gilead Sciences, 10 июля 2020 г. Доступно по адресу https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/7/gilead-presents-additional-data-on-investigational-antiviral-remdesivir-for-the-treatment-of-covid-19. По состоянию на 29 июля 2020 г. 

 

16. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al: Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe covid-19. N Engl J Med 27 мая 2020 г. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2015301 

 

17. Veklury [package insert] Gilead Sciences, Inc, 2020. https://www.vekluryhcp.com/?gclid=CjwKCAiAu8SABhAxEiwAsodSZG91PDQt61aoVCtUgyBtGduqIQmYqq4SEoh5HDlJ49Mp5qvI-GXHJhoC874QAvD_BwE&gclsrc=aw.ds

 

18. Clinical Trials Arena: Gilead begins testing of inhaled version of remdesivir for Covid-19. Clinical Trials Arena, 9 июля 2020 г. Доступно по адресу https://www.clinicaltrialsarena.com/news/gilead-inhaled-remdesivir-phasei/. По состоянию на 29 июля 2020 г. 

 

19. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Доступно по адресу https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/ivermectin/

 

20. FDA Letter to Stakeholders: Do not use ivermectin intended for animals as treatment for COVID-19 in humans. 10 апреля 2020 г. https://www.fda.gov/animal-veterinary/product-safety-information/fda-letter-stakeholders-do-not-use-ivermectin-intended-animals-treatment-covid-19-humans

 

21. Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, Karolyi M, Zoufaly A. Pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in patients hospitalized with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Ann Intern Med 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32422065

 

22. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir-ritonavir in adults hospitalized with severe COVID-19. N Engl J Med 2020;382(19):1787-1799. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32187464

 

23. Chen J, Xia L, Liu L, et al. Antiviral activity and safety of darunavir/cobicistat for the treatment of COVID-19. Open Forum Infect Dis 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32671131

 

24. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Доступно по адресу https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/lopinavir-ritonavir-and-other-hiv-protease-inhibitors/

 

25. Maisonnasse P, Guedj J, Contreras V, et al: Hydroxychloroquine use against SARS-CoV-2 infection in non-human primates. Nature 22 июля 2020 г. https://www.nature.com/articles/s41586-020-2558-4

 

26. Skipper CP, Pastick KA, Engen NW, et al: Hydroxychloroquine in nonhospitalized adults with early Covid-19. Ann Intern Med 16 июля 2020 г. https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-4207

 

27. Horby P, Landray M: No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with covid-19. Statement from the Chief investigators of the Randomised Evaluation of COVid-19 thERaPY (RECOVERY) Trial on Hydroxychloroquine. 5 июня 2020 г. Доступно по адресу https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-chief-investigators-of-the-randomised-evaluation-of-covid-19-therapy-recovery-trial-on-hydroxychloroquine-5-june-2020-no-clinical-benefit-from-use-of-hydroxychloroquine-in-hospitalised-patients-with-covid-19 По состоянию на 30 июля 2020 г. 

 

28. Magagnoli J, Narendran S, Pereria F, et al: Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. Med (New York, NY) 5 июня 2020 г. Предварительная электронная публикация https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7274588/

 

29. WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for Covid-19. News release, 4 июля 2020 г. Доступно по адресу https://www.who.int/news-room/detail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19. По состоянию на 29 июля 2020 г. 

 

30. NIH halts clinical trial of hydroxychloroquine. News release. 20 июня 2020 г. Доступно по адресу https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-halts-clinical-trial-hydroxychloroquine. По состоянию на 29 июля 2020 г. 

 

31. FDA: Hinton DM to Disbrow GL. Letter revoking EUA for chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate. 15 июня 2020 г. Доступно по адресу https://www.fda.gov/media/138945/download. По состоянию на 29 июля 2020 г. 

 

32. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Доступно по адресу https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviral-therapy/chloroquine-or-hydroxychloroquine-with-or-without-azithromycin/

 

33. Haschke M, Schuster M, Poglitsch M, et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in healthy human subjects. Clin Pharmacokinet 52:783-792, 2013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23681967/

 

34. Khan A, Benthin C, Zeno B, et al: A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care 21:234, 2017. https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-017-1823-x

 

35. Monteil V, Kwon H, Prado P, et al: Inhibition of SARS-CoV-2 infection in engineered human tissues using clinical-grade soluble human ACE2. Cell 181(4):905-913.e7,2020. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.004 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32333836/

 

36. Zoufaly A, Poglitsch M, Aberle JH, et al: Human recombinant soluble ACE2 in severe COVID-19. Lancet: Respiratory Medicine 11(8): P1154-P1158, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33131609/

 

37. Lane HC, Fauci AS: Research in the context of a pandemic. N Engl J Med 17 июля 2020 г. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2024638?query=recirc_curatedRelated_article

 

38. Corral L, Bahamonde A, Arnaiz de las Revillas F, et al: GLUCOCOVID: A controlled trial of methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia. Допечатная онлайн публикация medRxiv от 18 июня 2020 г. doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.17.20133579https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.17.20133579v1

 

39. The RECOVERY Collaborative Group: Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19---Preliminary report. N Engl J Med 17 июля 2020 г. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2021436

 

40. Synairgen announces positive results from trial of SNG001 in hospitalised COVID-19 patients [пресс-релиз]. 20 июля 2020 г. Доступно по адресу: https://www.synairgen.com/wp-content/uploads/2020/07/200720-Synairgen-announces-positive-results-from-trial-of-SNG001-in-hospitalised-COVID-19-patients.pdf. По состоянию на 24 августа 2020 г.

 

41. Davoudi-Monfared E, Rahmani H, Khalili H, et al. A randomized clinical trial of the efficacy and safety of interferon beta-1a in treatment of severe COVID-19. Antimicrob Agents Chemother 2020;64(9):e01061-20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32661006

 

42. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Последнее обновление: 27 августа 2020 г. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/interferons/

 

43. Tocilizumab reduces deaths in patients hospitalised with Covid-19. Recovery: Randomised evaluation of COVID-19 Therapy. 11 февраля 2021 г. Доступно по адресу https://www.recoverytrial.net/news/tocilizumab-reduces-deaths-in-patients-hospitalised-with-covid-19.  По состоянию на 14 февраля 2021 г. 

 

44. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Последнее обновление: 27 августа 2020 г. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/interleukin-6-inhibitors/

 

45. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Последнее обновление: 17 июля 2020 г. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/interleukin-1-inhibitors/

 

46. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Последнее обновление: 17 июля 2020 г. https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/kinase-inhibitors/

 

47. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med 11 декабря 2020 г. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2031994

 

48. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Доступно по адресу https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/statement-on-baricitinib-eua/

 

49. NIH ACTIV trial of blood thinners pauses enrollment of critically ill COVID-19 patients. News release NIH. 22 декабря 2020 г. Доступно по адресу https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-activ-trial-blood-thinners-pauses-enrollment-critically-ill-covid-19-patients. По состоянию на 24 февраля 2021 г. 

 

50. Full-dose blood thinners decreased need for life support and improved outcome in hospitalized COVID-19 patients. News release. NIH. 21 января 2021 г. Доступно по адресу https://www.nih.gov/news-events/news-releases/full-dose-blood-thinners-decreased-need-life-support-improved-outcome-hospitalized-covid-19-patients. По состоянию на 24 февраля 2021 г. 

 

51. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. Antithrombotic Therapy. National Institutes of Health. 11 февраля 2021 г. Доступно по адресу https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/adjunctive-therapy/antithrombotic-therapy/

 

Главная страница ресурсов о COVID-19