Справочник Msd

Подтвердите, что вы находитесь за пределами Российской Федерации

honeypot link

COVID-19: Патофизиология

Главная страница ресурсов о COVID-19 
Автор Мэттью Е. Левисон, врач, адъюнкт-профессор медицины медицинского факультета Дрексельского университета

15/02/2021

 

Рецептор клетки-хозяина SARS-CoV-2

 

Поверхность вируса SARS-CoV-2 покрыта большим количеством шиповидных белков, которые необходимы для проникновения вируса в клетку-хозяина. Каждый шиповидный белок состоит из двух субъединиц, S1 и S2. На кончике пика субъединицы S1 имеется рецептор-связывающий домен (РСД), который связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2), рецептором клетки-хозяина, в то время как субъединица S2 расположенная на ножке пика, опосредует слияние вируса с клеточной мембраной клетки-хозяина, необходимое для проникновения вируса (1). Чтобы слияние с мембраной произошло, субъединицы S1 и S2 должны быть расщеплены трансмембранной протеазой серина 2 (TMPRSS2—1).

АПФ2, впервые идентифицированный в 2000 г., является ферментом, прикрепленным к поверхности клеток-хозяев, и является точкой входа для вируса SARS-CoV-2. АПФ2 широко распределен по всему организму, экспрессируется на эпителиальных клетках носа, альвеолярных эпителиальных клетках легких и энтероцитах тонкого кишечника. АПФ2 также экспрессируется в эндотелии сосудистого русла в органах всего тела и в клетках гладких мышц артерий во многих исследованных органах. В почках АПФ2 экспрессируется в апикальной щеточной кайме проксимальных канальцев, а также в клубочковых подоцитах, но не в эндотелиальных клетках (2). Широкое распределение рецепторов АПФ2 по всему организму, вероятно, объясняет полиорганные эффекты при заболевании COVID-19.

 

АПФ2 регулирует ренин-ангиотензиновую систему, катализируя гидролиз октапептида ангиотензина II (AngII, вазоконстриктор) до гептапептида ангиотензина 1–7 (Ang1-7, вазодилататор). Ang 1-7 также противодействует стимуляции выработки AngII провоспалительных цитокинов, таких как IL-6. Было продемонстрировано, что АПФ2 оказывает защитное действие в легких, сердечно-сосудистой системе и других органах, и он был оценен в клинических исследованиях для лечения острого респираторного дистресс-синдрома. Последующее истощение АПФ2 после инфицирования клеток-хозяев делает беспрепятственными провоспалительную стимуляцию AngII и последующее повреждение легких и других органов (3).

 

Воздействие вируса на эндотелий приводит к повреждению эндотелиальных клеток, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов и нарушение микроциркуляции в легких, сердце и печени. Одним из последствий считается состояние гиперкоагуляции, которое приводит к микрососудистому тромбозу. При возникновении в легких микрососудистый тромбоз может нарушить кислородный обмен; при возникновении в венах он может привести к тромбозу глубоких вен и эмболии легочной артерии, а при возникновении в артериях - к ишемическому инсульту, ишемии конечностей и инфаркту миокарда (4). У пациентов с COVID-19 может возникнуть чрезмерное кровотечение, но оно встречается гораздо реже, чем проблемы свертывания крови.

 

Генетические варианты в участке связывания с шиповидным белком SARS-CoV-2 и вариация уровня экспрессии и профиля экспрессии АПФ2 в различных тканях могут служить генетической основой для различий в восприимчивости клетки-хозяина к вирусу, симптомах и исходе инфекции SARS-CoV-2 (5, 6). Кроме того, было обнаружено, что экспрессия АПФ2 варьируется в зависимости от возраста; в исследовании с участием пациентов с астмой было обнаружено, что экспрессия АПФ2 носовым эпителием носа у детей младшего возраста (от 4 до 9 лет) была меньше, чем у детей старшего возраста и людей в возрасте от 10 до 60 лет, а экспрессия АПФ2 после поправки на пол и астму была выше в каждой последующей возрастной группе, т. е. у детей старшего возраста (от 10 до 17 лет), молодых людей (от 18 до 24 лет) и у взрослых людей ≥ 25 лет (7). Более низкая экспрессия АПФ2 у маленьких детей по сравнению со взрослыми может помочь объяснить, почему у маленьких детей COVID-19 менее распространен, клинические проявления менее тяжелые (8), а частота передачи вируса меньше (9).

 

 

Литература

 

1. Huang Y Yang C, Xu X-F, et al: Structural and functional properties of SARS-CoV-2 spike protein: potential antiviral drug development for COVID-19. Acta Pharmacologica Sinica 41: 1141-1149, 2020. doi10.1038/s41401-020-0485-4 https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4

2. Su H, Yang M, Wan C, et al: Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney International 98(1):P219-227, 2020. https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(20)30369-0/fulltext

3. Liu M, Shi P, Sumners C: Direct anti-inflammatory effects of angiotensin-(1-7) on microglia. Journal of Neurochemistry 136:163-171, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4688174/

4. Lowenstein CJ, Solomon SD: Severe COVID-19 is a microvascular disease. Circulation 142: 1609-1611, 2020. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354 https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050354

5. Stawiski E, Diwanji D, Suryamohan K, et al: Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility. [ДОПЕЧАТНАЯ ПУБЛИКАЦИЯ] bioRxiv 10 апреля 2020 г. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.07.024752v1

6. Cao Y, Li L, Feng Z, et al: Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discovery 6, 11, 2020. 24 февраля 2020 г.https://www.nature.com/articles/s41421-020-0147-1

7. Bunyavanich S, Do A, Vicencio A: Nasal gene expression of angiotensin-converting enzyme 2 in children and adults. JAMA 323(23):2427–2429, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8707https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2766524

8. Dong Y, Mo X, Hu Y, et al: Epidemiology of COVID-19 among children in China. Pediatrics 145 (6): e20200702, 2020. https://pediatrics.aappublications.org/content/145/6/e20200702

9. Park YJ, Choe YJ, Park O, et al: Contact tracing during coronavirus disease outbreak, South Korea 2020. Emerging Infectious Diseases октябрь 2020 г. [ранний выпуск] 16 июля 2020 г. По состоянию на 23 июля 2020 г. https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/10/20-1315-t2

 

 

Главная страница ресурсов о COVID-19