Преждевременное половое созревание – это начало полового созревания раньше возрастной нормы. Диагностируется на основании сравнения со стандартами населения, рентгеновского исследования левой руки и запястья, чтобы оценить скелетное созревание и проверить ускоренный рост костей, и измерения уровней гонадотропинов, а также гонадных и надпочечниковых стероидов в сыворотке крови. Лечение зависит от этиологии заболевания.
У девочек первым этапом пубертата, как правило, является развитие груди (телархе), далее следует появление волос на лобке (пубархе) и подмышечных волос, а затем и первой менструации (менархе), что обычно наступает через 2-3 года после телархе.
Пубертатный период - период развития женских половых признаков
Показатели отражают нормальный диапазон значений. |
У мальчиков первым этапом пубертата является, как правило, рост яичек, сопровождаемый ростом полового члена и появлением лобковых и подмышечных волос.
Пубертат - когда развиваются мужские вторичные половые признаки
Показатели отражают нормальный диапазон значений. Отсутствуют информация о средних показателях изменения внешности. |
У обоих полов появление лобковых и подмышечных волос называют половым созреванием. Адренархе может начинаться до гонадархе примерно у 10% детей (преждевременно созревание). Хотя гонадархе и адренархе могут иметь те же самые признаки, они регулируются независимо друг от друга.
Традиционно половое созревание определяется как преждевременное, если оно наступает до 8 лет у девочек или 9 лет у мальчиков. Однако в настоящее время это определение зависит от достоверности популяционных стандартов по наступлению половой зрелости (т.е., когда происходит наступление пубертатного периода); поскольку в США такое наступление происходит раньше, особенно у девочек, эти традиционные стандарты в настоящее время переоцениваются. Развитие молочных желез все чаще происходит в более молодом возрасте. Эта тенденция отражает эпидемию ожирения, с более высоким индексом массы тела (> 85-го процентиля), ассоциированного с более ранним наступлением телархе.
Почти 8–10% белых девочек, 20–30% негритянских девочек и до 20% латиноамериканских девочек достигают половой зрелости в возрасте 8 лет. Нижний предел нормального полового созревания может быть 7 лет для белых девочек и 6 для черных. Средний возраст для раннего развития груди около 9,5 – 10 лет для белых девочек и 8,5 – 9 для темнокожих девочек (от 8 до 13 лет). Средний возраст роста волос на лобке составляет 9,5 лет у чернокожих девочек и 10,5 лет у белых девочек. Тем не менее, возраст менархе не снизился, так резко, со средним снижением всего на 3 месяца, в течение последних 30 лет (средний возраст 11,5 лет у темнокожих девочек и 12,5 лет у белых девочек). Эти данные указывают на то, что главные принципы для оценки расстройств, которые вызывают преждевременное половое созревание, могут быть интерпретированы более мягко, если дети здоровы и по прогнозам достигают в полной мере потенциала взрослого.
Классификация преждевременного полового созревания
Преждевременное половое созревание можно разделить на 2 типа:
Гонадотропин-высвобождающий гормон (ГнВГ) -зависимый (центральное преждевременное половое созревание)
ГнВГ-независимый (эффекты периферических половых гормонов)
ГнВГ-зависимое преждевременное половое созревание в целом встречается чаще, как правило, от 5 до 10 раз чаще у девочек. При ГнВГ-зависимом преждевременном половом созревании, активируется гипоталамо-гипофизарная система, что приводит к увеличению и созреванию гонад, развитию вторичных половых признаков, и оогенезу или сперматогенезу.
ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание намного менее распространено. Вторичные половые признаки развиваются в результате высокого уровня циркулирующих эстрогенов или андрогенов без активации гипоталамо-гипофизарной системы.
Преждевременное половое созревание может также быть классифицировано при развитии гонадархе или адренархе. У девочек гонадархе включает развитие груди, изменение телосложения, рост матки и начало менструаций. У мальчиков гонадархе включает увеличение яичек, полового члена, первое появление волос на лобке, лице и под мышками, появление запаха взрослого тела, появление на коже лица жирности или акне. Половое созревание девочек и мальчиков предполагает развитие волос на теле, появление запаха тела и акне.
Неполное или нерегулярное половое развитие распространено наиболее часто в виде изолированного преждевременного появления телархе или адренархе. У девочек с преждевременным появлением телархе, развитие груди обычно возникает в течение первых 2 лет жизни, но это изменение не сопровождается повышением уровня половых гормонов, менархе, опережением костного возраста на рентгене, эффектами андрогенов или ускорением роста. Изолированное преждевременное адренархе также не связано с ускоренным половым развитием.
У детей с преждевременным адренархе могут быть признаки надпочечниковой продукции андрогенов (например, лобковые волосы, акне, запах пота), которые медленно прогрессируют, без ускорения линейного роста. Преждевременное адренархе может быть ассоциировано с дальнейшим развитием синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков.
Этиология преждевременного полового созревания
ГнВГ-зависимое преждевременное половое созревание
У большинства пострадавших девочек, конкретные причины не могут быть идентифицированы. При отсутствии конкретных симптомов или признаков заболевания центральной нервной системы, вероятность внутричерепной патологии зависит от более раннего начала пубертата (< 4 лет у девочек) и пола ребенка (чаще встречается среди мальчиков).
В целом, у пострадавших мальчиков с большей вероятностью (до 60%), идентифицируется основной очаг. Такие поражения включают внутричерепные опухоли, особенно в области гипоталамуса или эпифиза, в том числе гамартомы, глиомы, герминомы и аденомы. Нейрофиброматоз и несколько других редких заболеваний также были связаны с преждевременным половым созреванием. Центральное преждевременное половое созревание может также возникать из-за ятрогенных причин (например, операции, облучения или химиотерапия рака). Семейный анамнез ГнВГ-зависимого преждевременного полового созревания является еще одним фактором риска. На сегодняшний день мутации были обнаружены в нескольких генах, но исследования до сих пор находятся на начальном этапе.
ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание
Этиология ГнВГ-независимого преждевременного полового созревания зависит от того, эффекты каких половых гормонов преобладают (эстрогенов или андрогенов), а физические изменения часто заметно противоречат нормальному половому созреванию. Эстрогенное действие чаще всего обусловлено фолликулярными кистами яичников; другие причины включают гранулезотекаклеточные опухоли и синдром МакКуна – Олбрайта (триада – фолликулярная киста, полиоссальная фиброзная остеодисплазия и пятна цвета кофе с молоком). Дефекты ферментов надпочечников, в частности, врожденная гиперплазия надпочечников, являются наиболее распространенной патологической формой избытка андрогенов у детей, независимо от пола. Другие причины ГнВГ-независимого преждевременного полового созревания у мальчиков включают: семейное мужское гонадотропин-независимое раннее развитие (за счет активирующей мутации гена рецептора лютеинизирующего гормона [ЛГ]), тестостерон-производящие опухоли яичек, редко – выработка эктопического бета-хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ) в результате определенных опухолей (из-за активации рецепторов ЛГ в яичках) и, иногда, синдром Мак-Куна–Олбрайта.
Симптомы и признаки преждевременного полового созревания
Физические изменения, как правило, характерные для нормального полового созревания ребенка этого пола, за исключением возраста начала. У девочек развивается грудь и появляются волосы на лобке, подмышечные волосы или оба признака. У девушек может начаться менструация. У мальчиков появляются волосы на лице, лобке и в подмышках, растет половой член с увеличением яичек или без этого, в зависимости от этиологии. Запах пота, акне и изменения в поведении могут развиваться у лиц обоих полов.
Пубертатный скачок роста наблюдается у лиц обоих полов (в начале-середине полового созревания у девочек, и в середине-конце полового созревания у мальчиков), но преждевременное закрытие эпифизов приводит к низкорослости в зрелом возрасте. Увеличение яичников или яичек происходит при преждевременном половом созревании, но отсутствует при преждевременном адренархе.
Диагностика преждевременного полового созревания
Рентген для определения костного возраста
Измерения сывороточного гормона
Возможно УЗИ таза и МРТ мозга
Диагностика преждевременного полового созревания является клинической. Рентгеновские снимки левой руки и запястья делают для определения ускоренного скелетного созревания в результате влияния половых гормонов. В случае когда анамнез и осмотр не наводят на мысль об патологии, дальнейшая оценка не требуется для детей с пубертатными вехами, которые находятся в пределах 1 года стандартов населения. Девочки и мальчики с изолированным преждевременным адренархе, а также девочки с преждевременным телархе не требуют дополнительной оценки до тех пор, пока рентген не подтвердит ускоренное созревание скелета.
Когда необходимо дополнительное обследование, анализы крови следует подбирать в соответствии с имеющимися особенностями. Для пациентов с преимущественно андрогенными проявлениями наиболее эффективные первоначальные тесты включают измерение общего тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата, 17-гидроксипрогестерона и лютеинизирующего гормона (ЛГ); все исследования необходимо проводить с помощью тестов высокой чувствительности, предназначенных для педиатрических пациентов, и преимущественно в утренние часы. Измерение утреннего уровня ЛГ является лучшим стартовым биохимическим тестом для диагностики центрального преждевременного полового созревания, при этом значения > 0,20 мМЕ/л (> 0,2 единицы/л) считаются половым созреванием. Для пациентов, которые имеют только эстрогеновые проявления, к наиболее эффективным скринингам у девочек относятся сверхчувствительные тесты на уровни ЛГ и эстрадиола, а у мальчиков – ЛГ, бета-хорионического гонадотропина человека и эстрадиола. Уровни фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) имеют более ограниченную пользу для дифференциации детей с ГнВГ-зависимым преждевременным половым созреванием от непрогрессирующих вариантов.
УЗИ органов малого таза и надпочечников может быть полезно, если уровень любого из стероидных гормонов повышен, а МРТ головного мозга можно проводить для исключения внутричерепной аномалии у молодых пациентов или у мальчиков с центральным преждевременным половым созреванием.
Если первичное обследование в условиях клинически прогрессирующего полового созревания не дает убедительных результатов, можно рассмотреть стимуляционный тест с ГнРГ для подтверждения гонадотропин-зависимого преждевременного полового созревания. Ранее использовался тест 1-часовой стимуляции агонистом ГнВГ гонадорелином, но поскольку этот препарат больше недоступен, теперь используются другие агонисты ГнВГ, такие как лейпрорелин. Назначается лейпролида ацетат 10–20 мкг/кг подкожно, уровни ЛГ, ФСГ, тестостерона (только у мальчиков) и эстрадиола (только у девочек) измеряют через 0, 1 и 2 часа. Через 24 часа после введения лейпролида, эстрадиол или тестостерон можно измерить, чтобы повысить чувствительность теста. При гонадотропин-зависимом преждевременном половом созревании выработка гонадотропина стимулирует половое созревание, при этом уровень стимулированного в ответ на лейпролид ЛГ > 5,00 мМЕ/л (> 5 единиц/л). При ГнВГ-независимом преждевременном половом созревании, получают препубертатный ответ гонадотропина на леупролид.
Генетическое тестирование может рассматриваться при семейных случаях ГнВГ-зависимого преждевременного полового созревания, но этот вопрос остается спорным.
Лечение преждевременного полового созревания
Терапия агонистами ГнВГ (ГнВГ-зависимое преждевременное половое созревание)
Терапия антагонистами андрогенов или эстрогенов (ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание)
Редко - иссечение опухоли
Если признаки полового развития соответствуют стандартам населения в пределах 1 года, достаточными являются подтверждение и регулярные повторные обследования. При преждевременном половом созревании или телархе лечение не требуется, но регулярные повторные осмотры являются оправданным, чтобы проверить дальнейшее развитие преждевременного полового созревания.
При ГнВГ-зависимом преждевременном половом созревании секреция гипофизарных ЛГ и ФСГ может быть подавлена агонистами ГнВГ. Решение о лечении агонистами ГнРГ зависит от возраста пациента, скорости прогрессирования полового созревания, скорости роста и скорости созревания скелета на рентгенограмме костного возраста. Агонисты ГнРГ могут использоваться для сохранения роста во взрослом возрасте, при этом больше пользы получают дети младшего возраста (девочек < 7 лет и мальчиков < 9 лет) с более быстрым развитием пубертатных изменений, а также для потенциального снятия психосоциального стресса (данные в поддержку потенциального влияния этого вмешательства более ограничены). Решение о прекращении лечения должно приниматься индивидуально и происходить примерно в том возрасте, когда наступает период полового созревания у сверстников.
Схемы лечения включают лейпролида ацетат 7,5–15 мг внутримышечно каждые 4 недели, 11,25 мг или 30 мг внутримышечно каждые 12 недель или 45 мг подкожно каждые 6 месяцев; трипторелин 22,5 мг внутримышечно каждые 6 месяцев; или имплантаты гистрелина (меняются ежегодно). Ответ на лечение следует контролировать каждые 3–6 месяцев и соответствующим образом изменять дозы препаратов, обычно до достижения возраста 11 лет у девочек и 12 лет у мальчиков (1).
У девочек с синдромом МакКуна-Олбрайта, для уменьшения уровней эстрадиола с переменным успехом были использованы ингибиторы ароматазы, такие как летрозол и анастрозол.
Если ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание у мальчиков связано с семейным мужским ГнВГ-независимым прежде-временным половым развитием или синдромом МакКуна–Олбрайта, антагонисты андрогенов (например, спиронолактон) сглаживают последствия избытка андрогенов. Противогрибковый лекарственный препарат кетоконазол снижает тестостерон у мальчиков с семейным мужским гонадотропин-независимым преждевременным развитием.
Если ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание происходит из-за гормон-продуцирующих опухолей (например, гранулезо-тека-клеточная опухоль у девочек, опухоли яичек у мальчиков), опухоль должна быть удалена. Тем не менее, девушки нуждаются в последующем расширенном наблюдении для контроля рецидива в контралатеральном яичнике (2, 3).
Справочные материалы по лечению
1. Krishna KB, Fuqua JS, Rogol AD, et al: Use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children: Update by an international consortium. Horm Res Paediatr 91(6):357–372, 2019. doi: 10.1159/000501336
2. Aguirre RS, Eugster EA: Central precocious puberty: From genetics to treatment. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 32(4):343–354, 2018. doi: 10.1016/j.beem.2018.05.008
3. Latronico AC, Brito VN, Carel J-C: Causes, diagnosis, and treatment of central precocious puberty. Lancet Diabetes Endocrinol 4(3):265–274, 2016. doi: 10.1016/S2213-8587(15)00380-0
Основные положения
Преждевременное половое созревание – это начало полового созревания, наступающее раньше возрастной нормы, основанной на популяционных стандартах.
Чаще всего, вторичные половые признаки развиваются преждевременно из-за активации гипоталамо-гипофизарной системы (ГнВГ-зависимое преждевременное половое созревание); часто причина является идиопатической, но у некоторых детей выявляют опухоли центральной нервной системы.
Реже причиной является высокий уровень циркулирующих эстрогенов или андрогенов (ГнВГ-независимое преждевременное половое созревание), вызванный врожденной гиперплазией коры надпочечников или различными видами опухолей гонад.
Диагноз ставится на основании рентгенографии костного возраста и измерения уровней ЛГ, ФСГ, тестостерона (у мальчиков) и эстрадиола (у девочек).
Лечение ГнВГ-зависимого преждевременного полового созревания проводят с помощью агонистов ГнВГ лейпрорелина или гистрелина (в РФ не зарегистрирован).
Лечение ГнВГ-независимого преждевременного полового созревания зависит от причины, и может включать применение антагонистов андрогенов или эстрогенов и удаление опухоли.
